Энтерофурил® (Enterofuryl®)
Нифуроксазид - 100 мг
фармакодинамика. Нифуроксазид является противомикробным препаратом, производным нитрофурана. Антимикробные и противопаразитарные свойства нифуроксазида обусловлены наличием аминогруппы. Локальная активность и отсутствие проникновения в органы и ткани организма обусловливает уникальность нифуроксазида по сравнению с другими производными нитрофурана, поскольку, кроме антидиарейного действия, системные эффекты отсутствуют. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, E.coly, Salmonellae, Shigellae.
Фармакокинетика. Нифуроксазид после перорального приема практически не всасывается в ЖКТ и не попадает в органы и ткани, более 99% принятого препарата остается в кишечнике. Биотрансформация нифуроксазида происходит в кишечнике. Нифуроксазид и его метаболиты выводятся с калом. Скорость выведения препарата зависит от количества принятого лекарственного средства и моторики ЖКТ.
В терапевтических дозах нифуроксазид практически не подавляет нормальную микрофлору кишечника, не вызывает появления устойчивых микробных форм, а также развития перекрестной устойчивости бактерий к другим антибактериальным препаратам. Лечебный эффект достигается с первых часов лечения.
острая диарея инфекционной этиологии.
Капсулы принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые: по 200 мг (2 капсулы по 100 мг или по 1 капсуле 200 мг) 4 раза в сутки. Суточная доза нифуроксазида — 800 мг.
Дети в возрасте от 6 лет: по 200 мг (2 капсулы по 100 мг по 1 капсуле 200 мг) 3–4 раза в сутки. Суточная доза нифуроксазида — 600–800 мг.
Продолжительность лечения — не более 7 сут.
Суспензию принимают внутрь, независимо от приема пищи. Перед употреблением суспензию следует взбалтывать.
Дети в возрасте от 2 лет: по 5 мл суспензии 3 раза в сутки.
Взрослые: по 5 мл суспензии 4 раза в сутки.
Продолжительность лечения — не более 7 сут.
повышенная чувствительность к нифуроксазиду, другим производным 5-нитрофурана или другим компонентам препарата. Суспензия — дети в возрасте до 2 лет. Капсулы — дети в возрасте до 6 лет.
Энтерофурил, как и любое лекарственное средство, может вызвать побочные реакции. Возможно возникновение временной боли в животе, тошноты, усиление диареи. Эти симптомы не требуют прекращения лечения. Возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, отек Квинке, анафилактический шок. Возникновение аллергической реакции требует отмены препарата.
лечение нифуроксазидом не исключает диетического режима и регидратации. В случае необходимости применяют сопутствующую регидратационную терапию в зависимости от возраста и состояния пациента и степени тяжести диареи. Если диарея не прекращается через 3 сут применения препарата, следует пересмотреть режим дозирования и принять решение о регидратации.
Регидратация должна быть основным элементом в лечении острой диареи у детей. Детям необходимо обеспечить частый (каждые ¼ ч) прием жидкости.
Профилактику или лечение дегидратации следует проводить пероральными или в/в р-рами. Если назначена регидратация, рекомендуется применять р-ры, предназначенные для этой цели, в соответствии с инструкциями по разведению и применению. Предусмотренный объем пероральных регидратационных р-ров зависит от потери массы тела. В случае сильной диареи, интенсивной рвоты и отказа от еды требуется в/в регидратация.
Если нет необходимости в такой регидратации, следует обеспечить компенсацию потери жидкости употреблением большого количества напитков, содержащих соль и сахар (из расчета средней суточной потребности в 2 л воды).
Необходимо учитывать рекомендации по диете при диарее: избегать употребления свежих овощей и фруктов, острой пищи, замороженных продуктов и напитков. Следует отдать предпочтение рису. Решение об употреблении молочных продуктов принимают в зависимости от конкретного случая.
Если диарея сопровождается клиническими проявлениями, указывающими на прогрессирование заболевания (ухудшение общего состояния, лихорадка, симптомы интоксикации), Энтерофурил следует назначать сочетанно с антибактериальными препаратами, применяемыми для лечения кишечных инфекций, поскольку препарат не всасывается в кишечнике и не поступает в системный кровоток. Препарат не назначают в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией.
Энтерофурил содержит сахарозу, что следует учитывать при назначении препарата больным сахарным диабетом. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с наследственными нарушениями толерантности к сахарозе, фруктозе.
Препарат в форме суспензии содержит метилпарагидроксибензоат (Е218), который может вызвать аллергическую реакцию.
Во время лечения употребление алкоголя строго запрещено в связи с риском развития дисульфирамоподобной реакции, которая проявляется обострением диареи, рвотой, болью в животе, ощущением жара на лице и в верхней части туловища, гиперемией, шумом в ушах, затруднением дыхания, тахикардией.
Применение в период беременности или кормления грудью. Нет достаточных данных о возможном тератогенном и фетотоксическом действии при применении нифуроксазида в период беременности. Поэтому в качестве меры предосторожности применение нифуроксазида в период беременности не рекомендуется.
Препарат можно применять в период кормления грудью при условии краткосрочного лечения.
Дети. Энтерофурил в форме капсул применяют у детей в возрасте старше 6 лет. Энтерофурил в форме суспензии не назначают детям в возрасте до 2 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не влияет.
нифуроксазид не рекомендуется применять одновременно с сорбентами или препаратами, содержащими спирт, препаратами, которые могут вызвать антабусные реакции, и с препаратами, угнетающими ЦНС.
не описана. При превышении терапевтической дозы необходимо промыть желудок и назначить симптоматическое лечение.
капсулы — не требует специальных условий хранения. Суспензия — при температуре не выше 30 °С. Не замораживать.
Инфекции желудочно-кишечного тракта представляют собой серьезную проблему во всем мире. В структуре острой диареи (длительностью меньше 1 нед) инфекционные поражения ЖКТ отмечают в 65–80% случаев (Begovic B., 2016). Сегодня лечение диареи преимущественно ассоциировано с симптоматической терапией, которая включает регидратацию в соответствии со степенью обезвоживания, в том числе сложными солевыми растворами, диету и применение пробиотиков. Однако включение в схему антибактериальных препаратов с соответствующим спектром действия позволяет значительно сократить длительность заболевания (с 5–7 до 1–2 дней).
Оптимальным выбором в лечении острой диареи инфекционной этиологии являются антибактериальные препараты с минимальной абсорбцией, поскольку они действуют только в просвете кишечника и не оказывают системного действия. Это обеспечивает их большую эффективность и одновременно безопасность. Кроме того, такое локальное действие исключает губительное влияние антибактериальных препаратов на микрофлору за пределами ЖКТ.
Одним из таких препаратов является Энтерофурил, который согласно АТС-классификации относится к группе противомикробных лекарственных средств, применяемых для лечения кишечных инфекций.
Механизм действия Энтерофурила и его клиническое применение
Терапевтические эффекты Энтерофурила обеспечиваются его действующим веществом — нифуроксазидом. Антимикробные и антипаразитарные свойства этого препарата, так же как и прочих нитрофуранов, связаны с азотной группой (NO2) в структуре его молекулы. Препарат угнетает дыхательные цепи и цикл трикарбоновых кислот микроорганизмов, блокируя активность дегидрогеназ. Кроме того, он способен разрушать клеточную мембрану возбудителя и снижать продукцию экзотоксинов. Эффективен против таких микроорганизмов, как Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, E.coli, Salmonellae spp., Shigellae spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp. (Begovic B., 2016). Нифуроксазид практически не всасывается в ЖКТ — более 99% препарата остается в просвете кишечника. В стенке кишечника же происходит его биотрансформация. В итоге с калом выделяется около 20% неизмененного вещества, остальное — его метаболиты. В стандартных терапевтических дозах у нифуроксазида преобладает бактериостатическое действие, а если дозу повысить — бактерицидное (Vanhoof R., 1981). Такой широкий спектр действия и отсутствие системного эффекта делают возможным эмпирическое назначение Энтерофурила до уточнения возбудителя диареи. Примечательно, что нифуроксазид также оказывает определенный положительный эффект при диарее вирусного генеза, поскольку препятствует присоединению бактериальной суперинфекции, активирует иммунный ответ и способствует регенерации слизистой оболочки ЖКТ. Также очень важно, что нифуроксазид даже при длительном применении не нарушает баланс нормальной кишечной микрофлоры (Buisson Y., 1989).
Прежде всего нифуроксазид применяется для лечения бактериальной дизентерии и пищевой токсикоинфекции (Bulbulović-Telalbasić S., 1991) у взрослых (Bourée P., 1989) и детей (Lapeyre-Mestre M., 2004). Одной из основных причин его назначения является диарея путешественников — своеобразная кишечная инфекция, которая наблюдается у европейцев после поездок в Африку или Азию (Meuris B., 1995). Также можно применять нифуроксазид для профилактики этого заболевания, если человеку предстоит поездка в регион, где наблюдаются вспышки холеры или других кишечных инфекций (Scarpignato C., 1995).
Кроме того, умеренная активность нифуроксазида против Giardia lamblia позволяет лечить не только бактериальное, но и паразитарное поражение кишечника (Cedillo-Rivera R., 1992).
Рекомендуется применять нифуроксазид для лечения диареи, связанной с угнетением нормальной кишечной микрофлоры на фоне предшествующей системной антибиотикотерапии.
Энтерофурил также назначается в качестве компонента эрадикационной терапии при хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов ЖКТ (Щербаков П.Л. и соавт., 2011).
Существует опыт эффективного лечения хронической диареи, вызванной Isospora belli, у пациентов со СПИДом (Meyohas M.C., 1990).
Перспективным считается применение нифуроксазида и его производных в лечении заболеваний, вызванных MRSA (Fernandes M.B., 2012), а также в лечении болезни Шагаса — специфического южноамериканского инфекционного заболевания, вызываемого Trypanosoma cruzi (Palace-Berl F., 2015). Ожидание терапевтического эффекта основывается на свойстве препарата ингибировать липоамиддегидрогеназу, трипанотионредуктазу и глутатион редуктазу — ключевые ферменты биохимических процессов этого внутриклеточного паразита (Blumenstiel K., 1999).
Кроме того, отмечается определенная роль нифуроксазида в профилактике колоректального рака при лечении многократных кишечных инфекций (Duffour J., 2002).
Хотя нифуроксазид применяется для лечения инфекционной диареи с 1966 г., у него есть и другие сферы применения (Bailly C., 2019). Например перспективным направлением является применение его в онкологии в качестве средства для таргетной терапии (Misra S.K., 2017). Исследованиями доказана противораковая активность нифуроксазида. Это относится в первую очередь к раку толстой кишки. В 2008 г. было выявлено, что препарат эффективно ингибирует метастазирование опухоли в легкие и брюшную полость благодаря своему влиянию на путь передачи сигнала Stat3 (отвечает за клеточный апоптоз, пролиферацию клеток и ангиогенез) — он препятствует миграции раковых клеток и их инвазии, тормозя фосфорилирование Stat 3 тирозиновых остатков, а также разрушая каспазу-3 и подавляя экспрессию Bcl-1. В результате снижается жизнеспособность клонов опухолевых клеток — снижается индекс пролиферации, индуцируется апоптоз опухолевых клеток и нарушается процесс метастазирования. Кроме того, стимулируется иммунный противоопухолевый ответ — возрастает инфильтрация опухолевой массы CD8+ Т-лимфоцитами. Эти эффекты нифуроксазида являются дозозависимыми (Ting-Hong Y., 2017).
Аналогично нифуроксазид влияет на клетки рака молочной железы. Кроме описанных для колоректального рака механизмов действия, в этом случае наблюдается еще и ингибирование экспрессии матричных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, обеспечивающих процесс инвазии раковых клеток (Yang F., 2015).
Нифуроксазид также может применяться для лечения меланомы. Кроме уже упомянутых механизмов влияния на опухоль, отмечается его способность прерывать процесс митоза в фазе G2/M, итогом чего будет гибель опухолевой клетки. Селективное связывание с разными фракциями альдегиддегидрогеназы (Peterson R.T., 2018) резко снижает потенциал поддержания клонов опухоль-инициирующих стволовых клеток (Sarvi S., 2018). Также иммунный противоопухолевый ответ стимулируется за счет повышения количества миелоидных супрессорных клеток (Youngxia Z., 2016). Подобные эффекты наблюдаются также в отношении клеток папиллярной карциномы щитовидной железы (Hu Y., 2019).
Описан и опыт его применения в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (Zhao T., 2017), остеосаркомы (Luo Y., 2019), множественной миеломы (Nelson E.A., 2008).
Однако необходимо учитывать, что для большинства противоопухолевых эффектов нифуроксазида требуется парентеральный путь его введения для системного действия. В экспериментах на животных препарат вводят интраперитонеально, то есть непосредственно в брюшную полость. При этом используется свойство брюшины активно всасывать действующее вещество.
Кроме того, механизм ингибирования Stat3 нифуроксазидом может применяться в трансплантологии — в экспериментах доказано (Jia H., 2017), что при аллогенной трансплантации костного мозга препарат угнетает иммунологические реакции типа «трансплантат против хозяина» (опосредованные Т-лимфоцитами типов CD4+ и CD25+) и тем самым снижает риск тяжелых посттрансплантационных осложнений. Тот же механизм обеспечивает нефропротекторные свойства препарата при диабетической нефропатии (Said E., 2018) благодаря устранению оксидативного стресса и снижению активности апоптотических ферментов (каспаза-3/8/9) (Elsherbiny N.M., 2018).
Способ применения Энтерофурила
Для удобства применения Энтерофурил выпускается в различных формах — как в капсулах по 100 и 200 мг действующего вещества, так и в суспензии. Стандартная частота приема составляет 4 раза в сутки (для детей в возрасте старше 6 лет — 3–4 раза в сутки), а общая продолжительность курса лечения не должна превышать 7 дней. При этом для взрослых и детей в возрасте старше 6 лет разовая доза составляет 200 мг. Энтерофурил в форме капсул применяют у детей в возрасте старше 6 лет. Для детей в возрасте 2–6 лет показан прием суспензии по 5 мл 3 раза в сутки. Не назначают детям в возрасте до 2 лет. Если взрослый больной по каким-то причинам не может применять препарат в капсулах, то ему назначают суспензию с учетом того, что в 5 мл ее содержится 200 мг действующего вещества.
Оптимальный эффект от терапии Энтерофурилом будет наблюдаться, если грамотно сочетать его с достаточным количеством жидкости (оральная или парентеральная регидратация), а также с диетой и применением пробиотиков, которые позволят быстрее восстановить кишечную микрофлору. Диета должна включать только щадящие продукты с умеренным количеством клетчатки, поскольку большое ее количество может механически раздражать и без того поврежденную слизистую оболочку кишечника. Также необходимо понимать, что одновременное применение сорбентов значительно снижает эффективность антибактериальной терапии.
Особенности применения и возможные побочные эффекты
Нифуроксазид практически не всасывается в ЖКТ, поэтому противопоказания к его применению ранее ограничивались только индивидуальной непереносимостью нитрофуранов. Из побочных реакций возможны следующие: возникновение временной боли в животе, тошноты, усиление диареи (симптомы не требуют прекращение приема препарата); возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, отек Квинке, анафилактический шок (требует отмены препарата). Однако в литературе описаны следующие случаи.
Прежде всего, при системном применении нитрофуроксазиду свойственен мутагенный эффект (Quillardet P., 2006), скорее всего связанный со способностью влиять на размножение и дифференциацию стволовых клеток. Поэтому беременным категорически противопоказано применять препарат.
Описан случай острого панкреатита, который развился вследствие приема нифуроксазида. Предположительно, патологический процесс развивался по иммуноаллергическому типу (Shindano A., 2007). Также к побочным эффектам системного применения препарата относят гранулоцитопению с лейкемоидной реакцией (Karaaslan Y., 1999), диффузный рабдомиолиз (Bismuth C., 1972) и распространенные кожные реакции по типу пустулезной экзантемы (Machet L., 1997) или узловатого пруриго (Kieć-Swierczyńska M., 1998).
Нифуроксазид категорически запрещено применять сочетанно с алкоголем — существует высокий риск развития дисульфирамоподобных реакций (тетурамоподобные реакции, антабусный эффект), которые проявляются сильной тошнотой, рвотой, ознобом и болью в груди.
Выводы
Таким образом, Энтерофурил является эффективным и удобным в применении препаратом для лечения острой диареи инфекционной этиологии. Вместе с этим в отношении его действующего вещества наблюдается та же мировая тенденция, что и большинства других классических препаратов — подробное изучение механизмов действия, влияние на физиологические и патологические процессы в организме человека, а также поиск новых сфер применения с учетом полученных данных. Уже установлена способность нифуроксазида при системном применении влиять на процессы размножения, роста и дифференциации эпителиальных клеток, на иммунный ответ против опухолей, трансплантатов и собственных тканей организма. Эти эффекты могут использоваться в клинической практике не только для лечения (это еще только в перспективе), но и для профилактики онкологических заболеваний толстой кишки.