ГЕРЦЕПТИН® (HERCEPTIN®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

лиофилизат для приготовления концентрата для раствора д/инф 150 мг флакон, № 1
Трастузумаб
150 мг
№ UA/13007/01/01 от 04.06.2018 до 04.06.2023
DA По рецепту
лиофилизат для приготовления концентрата для раствора д/инф 440 мг флакон с растворителем во флаконах по 20 мл, № 1
Трастузумаб
440 мг
№ UA/13007/01/02 от 04.06.2018 до 04.06.2023
DA По рецепту
раствор для инъекций 600 мг/5 мл флакон 5 мл, № 1
Трастузумаб
600 мг/5 мл
№ UA/14303/01/01 от 20.03.2015 до 20.03.2020
DA По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Трастузумаб — рекомбинантные гуманизированные моноклональные каппа-антитела, которые относятся к классу IgG1, полученные из клеток яичников китайского хомяка. Содержат мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессию HER2 отмечают в 25–30% всех случаев первичного рака молочной железы, значительная вариабельность выявлена при распространенном раке желудка. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток этих опухолей, в свою очередь, вызывая мощную активацию рецептора HER2.

Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2.

В исследованиях на животных и исследованиях в условиях in vitro установлено, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Р-р для инъекций. Препарат Герцептин для п/к введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, который используется для увеличения диффузии и всасывания при одновременном введении с препаратами для п/к применения.

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое относится к классу IgG1, к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20–30% случаев первичного рака молочной железы. Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без прогрессирования меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может шелушиться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия. Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лигандозависимую передачу HER2-сигнала и предупреждает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов в условиях in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы. Герцептин следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Амплификации гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH] блоков фиксированных клеток опухоли. Герцептин следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окраска должна оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Для того чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследования следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидированных методов.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа приведена в таблице ниже.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа.

Баллы Варианты окраски Оценка гиперэкспрессии HER2
0 Окраска отсутствует или окраска мембраны меньше чем у 10% клеток опухоли Результат отрицательный
1+ Слабая окраска мембраны более чем у 10% клеток опухоли. Мембраны клеток окрашены частично Результат отрицательный
2+ Полная (слабая или умеренная) окраска мембран более чем у 10% клеток опухоли Результат сомнительный
3+ Выраженная полная окраска мембран более чем у 10% клеток опухоли Результат положительный

В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 превышает или равно 2 или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 в качестве контроля.

В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро у более чем 50% клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкции валидированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по HER2-тестирования.

Что касается других методов, которые можно применять для оценки HER2 белка или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях с должным образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Фармакокинетика

Лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Фармакокинетика воспроизводима в интервале одобренных доз, а уровни препарата в плазме крови предсказуемы, особенно при длительном применении. Расчетная AUC составляет 1677 мг•сут/л при еженедельном введении и 1793 мг•сут/л при введении каждые 3 нед. Расчетная медиана Cmax равна 104 и 189 мг/л, а минимальный уровень — 64,9 и 47,3 мг/л соответственно. Равновесное состояние достигается у больных раком молочной железы примерно через 27 нед (190 дней или 5 Т½). У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения расчетная средняя равновесная AUC составляет 1213 мг•сут/л, Cmax 128 мг/л, а минимальная концентрация — 27,6 мг/л.

Распределение. У больных раком молочной железы Vc и Vp распределения составлял 3,02 и 2,68 л соответственно.

У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения Vc распределения обычно составлял 3,91 л.

Выведение. Разложение трастузумаба происходит как в печени, так и в других тканях (кожа и мышцы). Т½ трастузумаба у больных раком молочной железы составляет 28–38 дней. Т½ у больных раком желудка — 26 дней.

Высвободившиеся антигены в кровотоке

Рак молочной железы: измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (высвобожденного антигена) отмечают в плазме крови 64% пациенток с раком молочной железы и гиперексперсией HER2 (до 1880 нг/мл, медианное значение 11 нг/мл). У пациенток с более высоким исходным уровнем циркулирующих антигенов минимальная концентрация трастузумаба с большей вероятностью будет ниже. При еженедельном введении препарата у большинства пациенток с повышенным уровнем антигенов, высвобождающихся из клетки, целевые концентрации трастузумаба в плазме крови достигались на 6-й неделе. Не выявлено значительной зависимости между исходным уровнем антигенов, высвобождающихся из клетки, и клиническим ответом. Данные относительно уровней циркулирующих антигенов у больных раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.

Фармакокинетика в особых группах пациентов. Детальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или печени. Возраст пациента и уровень креатинина в плазме крови не влияли на фармакологическое распределение трастузумаба.

Р-р для инъекций. Фармакокинетика трастузумаба, введенного п/к в дозе 600 мг каждые 3 нед, сравнивалась с таковой у трастузумаба для в/в введения (нагрузочная доза 8 мг/кг массы тела, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 нед) в исследовании ІІІ фазы. Фармакокинетические результаты для составляющей конечной точки, минимальной концентрации предозы курса 8 продемонстрировали аналогичность таковой препарата Герцептин для п/к введения и препарата Герцептин для в/в введения в зависимости от массы тела.

Средняя минимальная концентрация во время фазы неоадъювантной терапии на момент предозы курса 8 была выше в группе применения препарата Герцептин для п/к введения (78,7 мкг/мл), чем в группе применения препарата Герцептин для в/в введения (57,8 мкг/мл). Во время фазы адъювантной терапии на момент предозы курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90,4 и 62,1 мкг/мл соответственно. Тогда как равновесное состояние при в/в введении было достигнуто до курса 8, наблюдалась тенденция к повышению концентраций до курса 13 при п/к введении. Средняя минимальная концентрация на момент предозы курса 18 для п/к введения составляла 90,7 мкг/мл и была подобна таковой на момент курса 13, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего повышения концентрации после курса 13. Средняя Тmax после п/к введения составляла около 3 дней, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1–14 дней). Средняя Cmax была ожидаемо ниже в группе п/к введения трастузумаба (149 мкг/мл), чем в группе в/в введения трастузумаба (значение на момент конца инфузии — 221 мг/мл).

Средняя AUC0–21 день после введения дозы курса 7 была примерно на 10% выше в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе в/в введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2268 мг•сут/л и 2056 мг•сут/л соответственно. AUC0–21 день после введения дозы курса 12 была примерно на 20% выше в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2610 мг•сут/л и 2 179 мг•сут/л соответственно. Благодаря существенному влиянию массы тела клиренс трастузумаба и применения фиксированной дозы для п/к введения разница в экспозиции между п/к и в/в введением зависела от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг равновесная AUC трастузумаба была на 80% выше в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе в/в введения, тогда как в группе с высокой массой тела (>90 кг) AUC была на 20% ниже в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе в/в введения.

Проведен популяционный фармакокинетический анализ, в рамках которого базовая модель была создана на основе результатов исследования III фазы у HER2-позитивных пациенток с ранним раком молочной железы. Этот анализ был использован для описания данных, полученных после в/в и п/к введения. Биодоступность формы выпуска препарата Герцептин для п/к введения составила 82,2%, клиренс — 0,216 л/сут и объем центрального (Vc) распределения — 2,89 л. Указанные показатели подобны таковым, полученным при применении препарата Герцептин для в/в введения при метастатическом раке молочной железы, и сопоставимы с типичными значениями для гуманизированных моноклональных антител IgG1. Влияние массы тела на эти прогнозируемые фармакокинетические параметры препарата Герцептин являются статистически значимыми.

ПОКАЗАНИЯ

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Перед началом применения препарата Герцептин необходимо подтвердить наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли — или с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Лечение пациентов с метастатический раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

  • в виде монотерапии, если пациентка уже получила одну или больше схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
  • в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациентка еще не получала химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
  • в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузальный период с метастатическим раком молочной железы с гормоноположительным рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствуют данные в отношении пациенток с раком молочной железы, получавших адъювантную терапию препаратом Герцептин на ранней стадии заболевания.

Лечение больных раком молочной железы ранней стадии с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

  • после проведения хирургического вмешательства;
  • завершение химиотерапии (неоадъювантной и/или адъювантной) и лучевой терапии;
  • в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
  • в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин;
  • в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин для лечения местно-распространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения: препарат Герцептин в комбинации с капецитабином или в/в флуороурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин следует применять только у пациентов с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным по методу иммуногистохимического анализа (ИГХ) и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного иммуногистохимического анализа.

Р-р для инъекций.

Рак молочной железы

Метастатическим раком молочной железы. Лечение взрослых больных с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

  • в качестве монотерапии у пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать как минимум антрациклины и таксаны, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным), а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, у которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным;
  • в комбинации с паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и которым назначение антрациклинов не показано;
  • в комбинации с доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;
  • в комбинации с ингибитором ароматазы для пациентов в постменопаузальным периодом с метастатическим раком молочной железы с гормонположительным рецепторным статусом, которые еще не получали лечения трастузумабом.
  • Ранний рак молочной железы. Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
  • после проведения хирургического вмешательства; завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это применимо) лучевой терапии (см. Фармакодинамика);
  • в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
  • в сочетании с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин;
  • в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин для адъювантной терапии местно-распространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

ПРИМЕНЕНИЕ

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий.

Лечение следует начинать под наблюдением опытного онколога. Обязательно проведение тестирования на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин. Герцептин вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно нельзя!

Метастатический рак молочной железы

Недельная схема. Монотерапия. Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию следует приостановить. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг/нед. Если предыдущую дозу переносили хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии до прогрессирования заболевания.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом. В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии препарата Герцептин. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами, сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин, если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по применению этих препаратов.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы. В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин и анастрозол применяли в 1-й день. Ограничений в отношении времени введения при одновременном применении препаратов не было. Дозы анастрозола указаны в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить не менее чем за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы. Применение 1 раз в 3 нед. В качестве альтернативы еженедельному применению при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Герцептин с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы, рекомендуется введение препарата 1 раз в 3 нед.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела, далее поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 нед. Препарат вводят в виде инфузии в течение около 90 мин. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы. При следующих схемах препарат Герцептин применяют до возникновения рецидива болезни или в течение 52 нед. Отсутствует опыт применения препарата по одобренным схемам на протяжении больше или меньше 1 года.

Еженедельное введение. Начальная доза: при еженедельном применении — 4 мг/кг массы тела, далее вводят по 2 мг/кг массы тела в неделю.

Применение 1 раз в 3 нед.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела; первую поддерживающую дозу вводят через 3 нед после начальной дозы.

Если препарат Герцептин после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Распространенный рак желудка или гастроэзофагеального соединения. Применение 1 раз в 3 нед.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 нед препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение около 90 мин. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность лечения. В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, распространенным раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения получали лечение препаратом Герцептин до прогрессирования заболевания. У пациенток с раком молочной железы в ранней стадии продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания. Отсутствует опыт лечения по одобренным схемам лечения на протяжении менее или более 1 года.

Пропущенные дозы. Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю, 3-недельная схема дозирования: 6 мг/кг 1 раз в 3 нед). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 нед) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю, 3-недельная схема дозирования: 8 мг/кг 1 раз в 3 нед). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 нед) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Снижение дозы. В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин при внимательном контроле за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении.

При этом необходимо соблюдать особые указания по снижению дозы или отсрочке химиотерапии.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста: данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности препарата Герцептин в зависимости от возраста (см. Фармакокинетика в особых группах пациентов). В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин больным пожилого возраста не снижали.

Дети: безопасность и эффективность препарата Герцептин у детей и подростков не изучали.

Правила приготовления и хранения р-ра. Подготовку препарата к введению необходимо осуществлять в асептических условиях.

Флаконы 150 мг. Содержимое одного флакона со 150 мг препарата Герцептин разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом) и незамедлительно используют для приготовления р-ра для инфузий. Применения других растворителей следует избегать. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг/мл и рН около 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и последующего снижения количества растворенного препарата Герцептин, следует избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при восстановлении (разведении) препарата Герцептин и приготовлении разбавленного р-ра для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

При необходимости р-р концентрата можно хранить на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °C; не замораживать.

Флаконы 440 мг. Содержимое одного флакона с 440 мг препарата Герцептин разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, которая содержит 1,1% бензилового спирта (поставляется вместе с препаратом). В результате получается концентрат р-ра, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл со значением рН 6. Для приготовления разовой дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту можно использовать воду для инъекций (в комплект не входит). Такие препараты необходимо использовать немедленно, а любой неиспользованный р-р вылить.

Применения других растворителей следует избегать.

Для предотвращения образования какого-либо осадка необходимо избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при приготовлении (разведении) препарата Герцептин и разбавленных р-ров для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе. Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. Не встряхивать!

При приготовлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать р-ру постоять около 5 мин. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Р-р практически не должен содержать видимых частиц.

Концентрат физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре 2–8 °С (не замораживать) после приготовления с помощью воды для инъекций. С микробиологической точки зрения р-р концентрата должен быть использован немедленно, за исключением случаев, когда разведение концентрата происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Неиспользованный готовый р-р, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращают флакон колебательными движениями. Не встряхивать!

При приготовлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать р-ру постоять около 5 мин. После этого р-р практически не должен содержать видимых частиц. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Флакон с концентратом р-ра препарата Герцептин, который приготовлен на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °С. Приготовленный р-р содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток р-ра следует выбросить.

В случае применения в качестве растворителя стерильной воды концентрат следует использовать немедленно.

Готовый р-р не замораживать.

Неиспользованный готовый р-р, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, следует уничтожить.

Инструкция по дальнейшему разведению препарата. Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 2 мг/кг, определяется по такой формуле:

Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 6 мг/кг, определяется по такой формуле:

Из флакона с приготовленным концентратом р-ра следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. 5% р-р глюкозы использовать нельзя. Потом инфузионный пакет осторожно переворачивают для перемешивания р-ра без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо предварительно осмотреть на наличие механических примесей или изменение окраски. Инфузионный р-р следует вводить сразу же после приготовления. Если разведение проводили в асептических условиях, инфузионный р-р в пакете можно хранить при температуре 2–8 °C на протяжении 24 ч. Готовые инфузионные р-ры препарата Герцептин в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах 0,9% р-ром хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 ч при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения инфузионный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий приготовлен в аспептических условиях, его можно хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °C.

Неиспользованный приготовленный р-р и р-р для инфузий, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, следует уничтожить.

Р-р для инъекций.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин является обязательным (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Лечение препаратом Герцептин следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт назначения цитотоксической химиотерапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что пациенту вводят правильную форму выпуска препарата (фиксированная доза для п/к введения) в соответствии с назначением. Форма выпуска для п/к введения не предназначена для в/в введения и должна вводиться только п/к.

На сегодня существует ограниченная информация о переводе пациентов с одной формы выпуска на другую.

Рекомендуема доза Герцептина для п/к введения 600 мг/5 мл независимо от массы тела пациента. Не требуется вводить нагрузочную дозу. Рекомендуемую дозу следует вводить п/к в течение 2–5 мин каждые 3 нед.

В пилотном исследовании (ВО22227) форму выпуска препарата Герцептин для п/к введения применяли в неоадъювантном/адъювантной режиме пациентам с ранним раком молочной железы. Дооперационная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг/м2) с последующим применением схемы FEC (флуороурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.

Продолжительность лечения. У пациентов с метастатическим раком молочной железы лечение препаратом Герцептин должно продолжаться до прогрессирования заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы длительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше.

Снижение дозы. Во время клинических исследований дозу препарата не снижали. Пациенты могут продолжать лечение при обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, но в течение этого времени пациентов следует тщательно наблюдать на предмет осложнений нейтропении (см. Инструкцию по применению паклитаксела, доцетаксела и ингибитора ароматазы — информацию о снижении дозы или отсрочки дозирования).

Если фракция выброса левого желудочка снижается на ≥10 баллов от начального значения и составляет <50%, прием препарата Герцептин следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 нед. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, препарат Герцептин следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риск. Таких пациентов следует направить на консультацию и наблюдение кардиолога.

Пропущенные дозы. Если пациент пропустил дозу препарата Герцептин для п/к введения, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу препарата (600 мг). Интервалы между следующими приемами препарата Герцептин для п/к введения должны составлять не менее 3 нед.

Особые популяции. Специальные фармакокинетические исследования у больных пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе показано, что возраст и нарушения функции почек не влияют на распределение трастузумаба.

Способ введения. Форма выпуска для п/к введения препарата Герцептин является готовым к использованию р-ром, который не требует разведения. Вводить по 600 мг в виде п/к инъекции в течение 2–5 мин в левое или правое бедро попеременно. Новые инъекции нужно вводить минимум за 2,5 см от предыдущего места введения. Препарат нельзя вводить в участки кожи с гиперемией, гематомой, болезненностью, отвердением. Во время курса лечения Герцептином для п/к введения другие лекарственные средства для п/к введения желательно вводить в другие участки тела. Пациентов следует наблюдать в течение 6 ч после первой инъекции и на протяжении 2 ч после следующих инъекций на предмет симптомов реакций, связанных с введением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Перед введением Герцептина р-р следует осмотреть визуально, чтобы убедиться в отсутствии механических включений или изменения цвета.

Герцептин предназначен только для однократного применения.

Поскольку Герцептин не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, набор р-ра из флакона в шприц следует проводить в контролируемых и валидизированных асептических условиях. После набора р-ра из флакона в шприц рекомендуется заменить иглу шприца колпачком с целью предотвращения высыхания р-ра и нарушения качества лекарственного средства. Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующим доведением объема до 5 мл.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

После получения из холодильника препарат следует применить в течение 6 ч, при этом температура хранения не должна превышать 30 °С.

После набора препарата из флакона в шприц препарат физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре 2–8 °С, а затем — на протяжении 6 ч при комнатной температуре (до 30 °С) при рассеянном дневном свете. Поскольку Герцептин не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Установленная гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата или растворителя. Одновременное применение антрациклинов. Одышка в покое, обусловленная метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями.

Р-р для инъекций. Установленная гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или любым другим компонентам препарата. Одышка в покое, обусловленная метастазами в легкие, или одышка, которая требует применения дополнительной оксигенотерапии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Наиболее значимые и/или часто отмечаемые побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин — это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения) и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II–IV по NYHA — это побочная реакция, часто возникающая на фоне применения препарата Герцептин, в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

По оценкам, у 40% пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций — легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI–CTC]) возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота снижается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко, обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фебрильная нейтропения отмечается очень часто. К частым побочным реакциям относятся анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения препаратом Герцептин возникают редко, но иногда приводят к летальному исходу. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, нарушение дыхания, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит (>10%); часто — цистит, опоясывающий лишай, инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна — воспаление подкожной клетчатки, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (>10%), тромбоцитопения (>10%); часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения; частота неизвестна — гипопротромбинемия, лейкемия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции, анафилактический шок.

Нарушение обмена веществ и питания: очень часто — увеличение массы тела (>10%), уменьшение массы тела (>10%), снижение аппетита (>10%); часто — анорексия; частота неизвестна — гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень часто — бессонница (>10%); часто — тревожность, депрессия, нарушения мышления, бессонница; частота неизвестна — вялость, паранеопластическая мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор (>10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (>10%), гипестезия (>10%); часто — нарушения вкусовых ощущений, АГ, периферическая нейропатия, сонливость; частота неизвестна — парез, атаксия, отек мозга, кома, церебрально-васкулярные нарушения.

Со стороны органа зрения: очень часто — усиленное слезотечение (>10%), конъюнктивит (>10%); часто — сухость глаз, частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: частота неизвестна — глухота.

Кардиальные нарушения: очень часто — трепетание предсердий (>10%), нерегулярное сердцебиение (>10%); часто — застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, снижение фракции выброса, сердцебиение; частота неизвестна — кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень часто — лимфедема (>10%); часто — артериальная гипотензия, АГ, вазодилатация, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — сухие свистящие хрипы (>10%), одышка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носовое кровотечение (>10%), ротоглоточная боль (>10%); часто — БА, нарушения со стороны легких, плевральный выпот; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) — интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна — Стокса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (>10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); часто — сухость во рту, геморрой, панкреатит, частота неизвестна — гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, чувствительность печени при пальпации; частота неизвестна — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные повреждения, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (>10%), алопеция (>10%); часто — акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, поражение ногтей, зуд; частота неизвестна — ангионевротический отек, дерматит, крапивница, онихорексис, синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — артралгия (27%), ригидность мышц (>10%), миалгия (27%); часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нарушения со стороны почек, частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто — астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40%), боль (12%), лихорадка (12%), периферический отек (>10%), воспаление слизистых оболочек (>10%); часто — недомогание.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: частота неизвестна — токсическое воздействие на ногти.

Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна — гипоплазия легких, гипоплазия почек, олигогидрамнион.

Р-р для инъекций. Наиболее серьезные и/или частые сообщения о побочных реакциях в период лечения Герцептин (формы выпуска для в/в и п/к введения) — это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин для п/к введения (оценивался у 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин для в/в и п/к введения соответственно) в пилотном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железы в целом был подобен известному профилю безопасности препарата Герцептин для в/в введения.

Серьезные побочные реакции (по критериям NCI-CTCAE ≥3, версия 3.0) в равной степени наблюдались при применении обоих форм выпуска препарата Герцептин (52,3% по сравнению с 53,5% при в/в введении и при п/к введении соответственно).

О таких побочных реакциях сообщалось с большей частотой при п/к введении препарата Герцептин:

  • серьезные побочные реакции (большинство из которых выявлены в связи с госпитализацией пациентов или продлением госпитализации): 14,1% при в/в введении препарата и 21,5% при п/к введении. Разница в частоте серьезных побочных реакций между двумя формами введения в основном была обусловлена инфекциями с или без нейтропении (4,4% по сравнению с 8,1%) и кардиальными нарушениями (0,7% по сравнению с 1,7%);
  • инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1,7% по сравнению с 3% при в/в введении и п/к введении соответственно;
  • реакции, связанные с введением: 37,2% по сравнению с 47,8% при в/в введении и п/к введении соответственно;
  • АГ: 4,7% по сравнению с 9,8% при в/в введении и п/к введении соответственно.

Побочные реакции при введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме). В этом разделе используются следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.

Ниже представлены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин для в/в введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения. Все сроки базируются на наивысшем проценте побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований.

Инфекции и инвазии: часто — пневмония+, нейтропенический сепсис, цистит, опоясывающий лишай, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожной клетчатки; нечасто — сепсис.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, снижение числа лейкоцитов/лейкопения; часто — тромбоцитопения; частота неизвестна — гипопротромбинемия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции+, анафилактический шок+.

Нарушение обмена веществ и питания: часто — уменьшение массы тела, анорексия; частота неизвестна — гиперкалиемия.

Психические нарушения: часто — тревожность, депрессия, бессонница, нарушения мышления.

Неврологические нарушения: очень часто — тремор1, головокружение, головная боль; часто — периферическая нейропатия, парестезии, АГ, сонливость, нарушение вкусовых ощущений, атаксия; редко — парез; частота неизвестна — отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, увеличение слезотечения; часто — сухость глаз; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: частота неизвестна — глухота.

Кардиальные нарушения: очень часто — артериальная гипотензия1, АГ1, аритмия1, трепетание предсердий1, ощущение сердцебиения1, снижение фракции выброса *; часто — застойная сердечная недостаточность +, наджелудочковая тахиаритмия +, 1, кардиомиопатия; иногда — перикардиальный выпот; частота неизвестна — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа.

Сосудистые нарушения: очень часто — приливы крови; часто — артериальная гипотензия +, 1, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — свистящее дыхание +, 1, одышка +, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — БА, нарушения со стороны легких, фарингит; иногда — плевральный выпот +; редко — пневмонит; частота неизвестна — фиброз легких +, респираторный дистресс +, дыхательная недостаточность +, инфильтрация легких +, острый отек легких +, острый респираторный дистресс-синдром +, бронхоспазм +, гипоксия +, снижение насыщенности кислородом +, отек гортани, ортопноэ, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, отек губ1, боль в животе, диспепсия, запор; часто — панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; иногда — желтуха; частота неизвестна — печеночная недостаточность.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема, сыпь, отек лица1, алопеция; часто — акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, дерматит; нечасто — крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах, ригидность мышц1, боль в мышцах; часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нарушения со стороны почек; частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения: частота неизвестна — олигогидрамнион.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — воспаление молочной железы/мастит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боль, лихорадка, воспаление слизистых оболочек; часто — периферические отеки, недомогание, отек.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: часто — ушиб.

+Побочные реакции, которые были ассоциированы с летальным исходом.

1Побочные реакции, которые в основном ассоциируются с реакциями, связанными с введением.

О точном проценте указанных побочных реакций не сообщалось.

*Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанами.

Отдельные побочные реакции

Нарушения сердечно-сосудистой системы. Застойная сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является распространенной побочной реакцией при лечении препаратом Герцептин. Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин, наблюдались такие симптомы нарушений сердечно-сосудистой системы: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, S3-галоп, уменьшение фракции выброса левого желудочка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В ходе трех пилотных исследований раннего рака молочной железы при применении препарата Герцептин для в/в введения в режиме адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией частота нарушений сердечно-сосудистой системы 3-/4-й степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) была подобной у пациентов, получавших только химиотерапию (не получали Герцептин), и у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин после таксанов (0,3–0,4%). Частота была самой высокой упациентов, получавших Герцептин одновременно с таксанами (2%). В неоадъювантном режиме лечения опыт одновременного применения Герцептин и низкодозовой схемы антрациклинов ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В ходе пилотного исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы при применении препарата Герцептин для в/в введения частота кардиальной дисфункции варьировала от 9% до 12% при комбинированном лечении с паклитакселом по сравнению с 1–4% в группе монотерапии паклитакселом. При монотерапии частота составляла 6–9%. Наибольшая частота кардиальной дисфункции отмечена у пациентов, получавших Герцептин одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27%), и существенно больше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10%). В следующем исследовании с проспективным мониторингом кардиальной функии частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составила 2,2% у пациентов, получавших Герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79%), у которых развилась кардиальная дисфункция в этих исследованиях, состояние улучшилось после получения стандартного лечения застойной ердечной недостаточности.

Реакции, связанные с введением/гиперчувствительность. При применении препарата Герцептин во время клинических исследований наблюдались реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщенности кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести варьировала в разных исследованиях зависимости от показаний, методов сбора данных и от того, применялся ли трастузумаб в качестве монотерапии или одновременно с химиотерапией.

Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях.

Гематологическая токсичность. Фебрильная нейтропения наблюдалась очень часто. Часто возникали такие побочные реакции, как анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастзумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.

Явления со стороны легких. При применении препарата Герцептин возникали тяжелые побочные реакции со стороны легких и ассоциировались с летальным исходом. Среди них наблюдались, но не ограничивались только ими, инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Отдельные побочные реакции, которые возникали при применении препарата для п/к введения

Реакции, связанные с введением. В ходе пилотного исследования частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составляла 37,2% при применении препарата Герцептин для в/в введения и 47,8% при применении препарата Герцептин для п/к введения; о тяжелых реакциях 3-й степени тяжести сообщалось у 2% и 1,7% пациентов соответственно, тяжелые реакции 4-й и 5-й степени не наблюдались. Все тяжелые реакции, связанные с введением, возникали во время одновременного применения Герцептина для п/к введения и химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная непереносимость.

Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритему, зуд, периферический отек и высыпания в месте инъекции.

Инфекции. Частота тяжелых инфекций (по критериям NCI-CTCAE ≥3-й степени тяжести) составляла 5% по сравнению с 7,1% в группах применения препарата Герцептин для в/в введения и для п/к введения соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были идентифицированы в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации) составила 4,4% в группе применения препарата Герцептин для в/в введения и 8,1% в группе применения препарата Герцептин для п/к введения. Разница между двумя формами выпуска в основном наблюдалась во время адъювантной фазы лечения (монотерапия) и в основном была за счет послеоперационных инфекций ран, но также за счет различных других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Процесс выздоровления при указанных инфекциях длился в среднем 13 дней в группе применения препарата Герцептин для в/в введения и в течение в среднем 17 дней в группе применения препарата Герцептин для п/к введения.

АГ. В ходе пилотного исследования наблюдалось в 2 раза больше пациентов, у которых была зарегистрирована АГ всех степеней тяжести в группе применения препарата Герцептин для п/к введения (4,7% по сравнению с 9,8% в группах в/в и п/к введения препарата Герцептин соответственно), а также наблюдалось большее количество пациентов с тяжелой АГ (по критериям NCI-CTCAE ≥3-й степени тяжести) <1% по сравнению с 2% в группах в/в и п/к введения препарата Герцептин соответственно. Все, кроме одного пациента, у кого была зарегистрирована тяжелая АГ, в анамнезе имели АГ еще до начала исследования. Некоторые из тяжелых случаев АГ развились в день инъекции.

Иммуногенность. В адъювантном/неоадъювантном режиме применения препарата Герцептин у 7,1% пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин для в/в введения, и у 14,6% пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин для п/к введения, развились антитела к трастузумабу (независимо от начального наличия антител). У 15,3% пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин для п/к введения, развились антитела к вспомогательному веществу гиалуронидазе. Клиническое значение развития этих антител неизвестно. Однако, как оказалось, не выявлено негативного влияния этих антител на фармакокинетику, эффективность (определенную на основе полного патологического ответа) и безопасность форм выпуска для в/в и п/к введения препарата Герцептин.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Лечение препаратом Герцептин следует проводить только под контролем онколога.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды для инъекций в качестве консерванта (поставляется с препаратом во флаконе дозировкой по 440 мг), вызывал токсические реакции у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет. При назначении препарата Герцептин пациентам с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат следует разводить только водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожать.

Стерильная вода для инъекций используется для разведения однодозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.

Инфузионные реакции. Серьезные инфузионные побочные реакции, в том числе одышка, артериальная гипотензия, затрудненное дыхание или сухие свистящие хрипы, бронхоспазм, наджелудочковая тахиаритмия, снижение насыщения кислородом и дыхательная недостаточность редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин. Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций или иметь отсроченное начало.

Необходимо тщательное наблюдение за перечисленными симптомами. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленного оповещения онколога в случае их проявления. При появлении таких реакций инфузию препарата Герцептин следует прекратить и наблюдать пациента до исчезновения симптомов. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, такой как применение кислорода, β-агонистов и кортикостероидов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В редких случаях эти реакции ассоциировались с потенциально фатальными клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышен у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому у таких пациентов не следует применять препарат Герцептин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Кардиотоксичность. Герцептин может оказывать кардиотоксическое влияние. Это следует учитывать при проведении тщательной оценки пользы и риска до начала лечения препаратом Герцептин. При выборе адъювантной терапии следует обращать внимание на различные профили безопасности схем лечения с учетом потребностей пациента. Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин, должны пройти тщательный мониторинг в отношении кардиотоксичности. Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой степени и приводить к смерти (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Риск кардиотоксичности максимальный при применении препарата Герцептин в комбинации с антрациклинами. Поэтому комбинацию препарата Герцептин и антрациклинов применять не следует (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Однако сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) также отмечалась у пациентов, получавших Герцептин в режиме монотерапии, особенно после применения антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина). Частота симптоматических и бессимптомных побочных реакций со стороны сердца дополнительно возрастает при применении препарата Герцептин в комбинации с химиотерапией после лечения, включавшего антрациклины. В ходе анализа совокупных данных двух дополнительных исследований NCCTG N9831 и NSAPB B-31 побочные эффекты 3–5-й степени со стороны сердца отмечали у 3,8% пациентов, получавших Герцептин в комбинации с паклитакселом (антрациклины → паклитаксел + Герцептин). При последовательном применении этой комбинации частота таких реакций составляла 2%, а у пациентов, получавших только паклитаксел, — 1,3%. В исследовании BCIRG 006, в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянное повышение кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечали у 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин сочетанно с таксанами после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением соответственно таксанов и карбоплатина и таксанов и препарата Герцептин). Итак, профиль кардиологической безопасности схемы доксорубицин — карбоплатин — Герцептин подобен таковому схемы с последовательным применением препарата Герцептин.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 мес, независимо от схемы лечения. Повышение кумулятивной частоты после 3 лет не отмечалось. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин и/или начала применения кардиологического препарата.

Поскольку T½ препарата Герцептин составляет около 4–5 нед, трастузумаб может оставаться в кровообращении в течение до 20–25 нед после прекращения лечения. Больным, принимающим антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин, может угрожать более высокий риск кардиотоксичности. Врачам следует по возможности избегать применения антрациклинов течение 25 нед после прекращения терапии препаратом Герцептин. Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать сердечную функцию пациентов.

Пациентки с раком молочной железы в ранней стадии и нижеизложенными нарушениями были исключены из исследования HERA, поскольку данных о соотношении польза/риск у таких больных нет и применение препарата Герцептин у таких пациентов не рекомендуется:

  • документально зафиксированная хроническая сердечная недостаточность в анамнезе;
  • неконтролируемая аритмия высокого риска;
  • стенокардия, требующая медикаментозного лечения;
  • клинически значимые заболевания клапанов сердца;
  • наличие на ЭКГ признаков трансмурального инфаркта;
  • плохо контролируемая АГ.

Все пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин, особенно получавшие препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ и эхоКГ или радиоизотопную вентрикулографию. Это также касается пациентов с симптоматическими болезнями сердца, с АГ в анамнезе или документально зафиксированной коронарной недостаточностью и пациенток с раком молочной железы в ранней стадии, ФВЛЖ у которых составляет ≤55%. Прежде чем начинать лечение препаратом Герцептин, необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

В ходе лечения препаратом Герцептин необходимо контролировать функцию сердца (каждые 3 мес). Мониторинг функции сердца может помочь в раннем выявлении пациентов с сердечной дисфункцией.

При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6–8 нед). При наличии устойчивого снижения ФВЛЖ, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

При лечении рака молочной железы ранних стадий, если ФВЛЖ снижается на 10% от начального значения и составляет <50%, прием препарата Герцептин следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 нед. Если ФВЛЖ за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, применение препарата Герцептин следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин необходимо назначить стандартную терапию. В случае клинически значимой сердечной недостаточности следует прекратить применение препарата Герцептин, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск.

Безопасность обновления или продления лечения у пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективно не изучали. Однако состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность, в базовых исследованиях улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии, которая обычно включала мочегонные средства, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин эффективно, продолжали ежедневную терапию препаратом Герцептин без дальнейшего появления побочных реакций со стороны сердца.

Со стороны легких. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин для п/к введения, поскольку побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин для в/в введения в период постмаркетингового применения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченное начало. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Больные с одышкой в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, подвержены риску легочных реакций, поэтому их не следует лечить препаратом Герцептин (см. ПРОТИВОПОКАЗНИЯ). Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанами.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Период беременности и кормления грудью. Препарат категории В. Неизвестно, может ли Герцептин оказывать повреждающее действие на плод при его применении в период беременности. Применения препарата Герцептин в период беременности необходимо избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода. В период послерегистрационного применения препарата Герцептин зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождавшихся олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались с фатальной гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин в период беременности. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Герцептин и как минимум в течение 6 мес после окончания его применения. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает лечение препаратом Герцептин, рекомендуется тщательное наблюдение.

Неизвестно, может ли препарат Герцептин повлиять на репродуктивность при применении у беременных.

Были проведены исследования влияния на репродуктивность у животных при применении препарата Герцептин в дозах, превышавших недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела) в 25 раз. Выявлена трансплацентарная передача трастузумаба в течение раннего (20–50-й дни гестации) и позднего (120–150-й дни гестации) периода развития плода. Однако не отмечено признаков нарушения фертильности или вреда для плода.

В исследовании, проведенном на животных, при применении препарата Герцептин в дозах, в 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб экскретируется в молоко. Наличие трастузумаба в плазме крови новорожденных мартышек не ассоциировалось с каким-либо негативным воздействием на их рост или развитие от рождения до 1 мес жизни. Поскольку IgG человека экскретируется в грудное молоко, а возможное негативное влияние на ребенка неизвестно, в период лечения препаратом Герцептин и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата у детей не изучалась.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводили. Исходя из данных фармакологической активности и зарегистрированных побочных реакций, влияние маловероятно.

Пациентам, у которых проявились инфузионные реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами до полного исчезновения симптомов.

Р-р для инъекций. HER2-тестирование необходимо проводить в специализированной лаборатории, которая может гарантировать соответствующую валидацию методов тестирования (см. Фармакодинамика).

На сегодня нет данных, полученных в ходе клинических исследований, относительно повторного применения препарата Герцептин у пациентов, ранее получавших лечение препаратом Герцептин в составе адъювантной терапии.

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы. У пациентов, получающих лечение препаратом Герцептин, наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по классификации NYHA), а также бессимптомные нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Такие явления отмечали у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности, после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Такие явления могут быть средней или тяжелой степени тяжести и приводить к смерти (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Кроме того, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском, то есть пациентов с АГ, задокументированной ИБС, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка <55%, лиц пожилого возраста.

Все пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин, особенно ранее получавшие препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование, ЭКГ и ЭхоКГ и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA), или МРТ. Мониторинг поможет выявить пациентов, у которых развилось нарушение сердечно-сосудистой системы. Оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 мес во время лечения и каждые 6 мес после его окончания в течение 24 мес с даты последнего введения препарата Герцептин. До начала лечения препаратом Герцептин следует провести тщательную оценку пользы и риска.

Поскольку Т½ препарата Герцептин составляет около 28–38 дней, трастузумаб может оставаться в кровообращении до 27-й недели после прекращения лечения. Больным, которые принимают антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин, может угрожать более высокий риск кардиотоксичности. Следует по возможности избегать применения антрациклинов в течение 27 нед после прекращения терапии препаратом Герцептин. Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.

Вопрос о формальном исследовании функции сердца следует рассмотреть в отношении пациентов, у которых выявили сердечно-сосудистые риски после начального обследования. У всех пациентов во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например каждые 3 мес). Мониторинг функции сердца может помочь раннему выявлению пациентов с дисфункцией сердечно-сосудистой системы. При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6–8 нед). При наличии устойчивого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин для пациентов, у которых развилась дисфункция сердечно-сосудистой системы, проспективно не изучали. Если фракция выброса левого желудочка снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения и составляет менее 50%, прием препарата Герцептин следует прекратить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 нед. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, ухудшается, применение препарата Герцептин следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск. Таких пациентов следует направить на обследование и мониторинг к кардиологу.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин необходимо назначить стандартную терапию. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная кардиальная дисфункция в пилотных исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии, включавшей ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы β-адренорецепторов. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение препаратом Герцептин эффективно, продолжали терапию препаратом Герцептин без дальнейшего появления побочных реакций со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы. Комбинацию препарата Герцептин и антрациклинов не следует применять пациентам с метастатическим раком молочной железы.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, также существует риск развития кардиальной дисфункции во время лечения препаратом Герцептин, хотя это риск ниже, чем при одновременном применении Герцептина и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы. У пациентов с ранним раком молочной железы оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 мес во время лечения и каждые 6 мес после окончания лечения в течение 24 мес с даты последнего введения препарата Герцептин. Пациентам, получающим химиотерапию, включая антрациклин, рекомендуется дальнейший мониторинг, который следует проводить ежегодно в течение 5 лет с даты последнего введения препарата Герцептин или дольше при дальнейшем снижении фракции выброса левого желудочка.

Из пилотных клинических исследований препарата Герцептин для адъювантного и неоадъювантного лечения раннего рака молочной железы исключали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая требует лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (II–IV функциональный класс по классификации NYHA), фракцией выброса левого желудочка <50%, другими кардиопатиями, аритмией, которая требует лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой АГ (разрешалось включать в исследование пациентов с АГ, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически эффективным перикардиальным экссудатом. В связи с этим применение препарата Герцептин таким пациентам не рекомендуется.

Адъювантная терапии. Комбинацию препарата Герцептин и антрациклинов применять не следует в режиме адъювантной терапии.

У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин (форма выпуска для в/в введения) после химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с таковым при применении схем терапии доцетакселом и карбоплатином, которая не включала антрациклин, и это было более выражено при применении препарата Герцептин (форма выпуска для в/в введения) одновременно с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, которая применялась, большинство симптоматических кардиальных событий произошли в течение первых 18 мес. В одном из трех пилотных исследований, в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5,5 года, постоянное повышение кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка отмечалось у 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин сочетанно с таксанами после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением соответственно таксана и карбоплатина и таксана и препарата Герцептин).

Факторами риска возникновения кардиальных событий и событий, идентифицированных в 4 масштабных исследованиях адъюватной терапии, были пожилой возраст (старше 50 лет), низкий начальный уровень фракции выброса левого желудочка (<55%) до или после применения паклитаксела в адъюватном режиме, снижение фракции выброса левого желудочка на 10–15%, предыдущее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения адъюватной химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был ассоциирован с высокой кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения препаратом Герцептин, и высоким индексом массы тела (>25 кг/м2).

Неоадъювантная/адъювантная терапия. Пациентам с ранним раком молочной железы, которые соответствовали критериям назначения неоадъювантной/адъювантной терапии, Герцептин следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если ранее такие больные не получали химиотерапию; антрациклин следует применять только в низких дозах, то есть максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна составлять 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2.

Если пациенты одновременно получали полный курс антрациклинов в низких дозах и Герцептин в неоадъювантном режиме, после хирургического лечения не следует применять цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решение о необходимости назначения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимают на основе индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба со схемами терапии, содержащими антрациклины в низких дозах, в настоящее время ограничен двумя исследованиями. Герцептин назначали одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала от 3 до 4 курсов антрациклина (кумулятивная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2). Частота симптоматической кардиальной дисфункции была низкой в группах лечения препаратом Герцептин (до 1,7%).

Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Реакции, связанные с введением. Реакции, связанные с введением препарата, возникают при п/к введении препарата Герцептин. Премедикацию можно применять с целью снижения риска возникновения реакций, связанных с введением препарата.

Хотя о серьезных реакции, связанных с введением препарата, включая одышку, артериальную гипотензию, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, наджелудочковую тахиаритмию, пониженное насыщение кислородом и дыхательную недостаточность, не сообщалось в клиническом исследовании при применении препарата Герцептин для п/к введения, следует проявлять осторожность, поскольку указанные реакции наблюдались при применении препарата Герцептин для в/в введения. Пациентов следует наблюдать в отношении появления реакций, связанных с введением препарата, в течение 6 ч после первой инъекции и в течение 2 ч после следующих инъекций. При возникновении реакций, связанных с введением препарата, следует применять анальгетики/антипиретики, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные препараты, например дифенгидрамин. Серьезные реакции, возникающие при применении препарата Герцептин для в/в введения, успешно лечились с помощью кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко эти реакции ассоциировались с летальными клиническими последствиями. У пациентов, у которых развивалась одышка в покое, вызванная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, может быть повышен риск летальных реакций, связанных с введением препарата. Поэтому таким пациентам не следует применять препарат Герцептин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Реакции со стороны легких. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин для п/к введения, поскольку побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин для введения в период постмаркетингового применения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченное начало. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Больным, страдающим одышкой в покое, обусловленную метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, грозит риск легочных реакций, поэтому их не следует лечить препаратом Герцептин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Следует проявлять осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанов.

Период беременности и кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Герцептин и по крайней мере в течение 7 мес после окончания терапии.

Беременность. Влияние на репродуктивность изучали у животных при применении препарата в дозах, которые в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела трастузумаба для в/в введения. Однако признаков вреда для плода или нарушения фертильности в исследованиях не отмечено. Выявлено проникновение трастузумаба через плаценту на ранних (20–50-й день беременности) и поздних (120–150-й день беременности) сроках периода развития. Неизвестно, способен ли Герцептин повлиять на репродуктивность, поскольку исследования влияния на репродуктивность у животных не всегда позволяют предсказать ответ у человека. Применение препарата Герцептин следует избегать в период беременности, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.

В период послерегистрационного применения препарата Герцептин зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождались олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала Герцептин в период беременности. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности пороков развития плода. Если беременная получает лечения Герцептин, рекомендуется тщательное наблюдение многопрофильной группой врачей.

Кормление грудью. Во время исследований применения препарата лактирующим животным в дозах, которые в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела, было установлено, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных обезьян не оказывало какого либо нежелательного влияния на их рост или развитие в течение периода от дня рождения до 1 месяца жизни. Неизвестно, попадает трастузумаб в грудное молоко человека. Однако поскольку IgG человека проникает из сыворотки крови в грудное молоко, а возможное вредное воздействие на ребенка неизвестно, женщинам не следует кормить грудью в период терапии препаратом Герцептин и в течении 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность. Данных о влиянии на фертильность нет.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин у детей не изучались.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Герцептин не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако пациентам, у которых развились симптомы, связанные с введением препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин с другими лекарственными средствами у человека не проводили. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратм Герцептин, не выявлено.

Взаимодействие между трастузумабом и паклитакселом рассматривалось в исследовании BO15935; взаимодействия между ними не выявлено.

В исследовании M77004 с участием женщин с HER2-положительным метастазирующим раком молочной железы изучалась фармакокинетика трастузумаба и доксорубицина с паклитакселом с последующим еженедельным введением паклитаксела. Взаимодействия между трастузумабом, доксорубицином и паклитакселом (или их основными метаболитами) не установлено. Не отмечено взаимодействия между трастузумабом и доцетакселом в несравнительном исследовании JP16003 у женщин японской нации с HER2-положительным метастазирующим раком молочной железы. В исследовании JP19959, представлявшем собой подисследование BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской нации с распространенным раком желудка, изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабина (и его метаболитов) не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом. Фармакокинетику трастузумаба в исследовании не оценивали.

Несовместимость. Герцептин для инфузионного введения нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Нельзя разводить препарат в 5% р-ре глюкозы, поскольку он вызывает агрегацию белка.

Совместим с поливинилхлоридными, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

Р-р для инъекций. Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин, не выявлено на основе результатов фармакокинетического анализа.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств. Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствуют, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов — 6-α-гидроксипаклитаксела, POH и доксорубицина, DOL) не изменяется в присутствии трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг массы тела или 4 мг/кг с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед или 2 мг/кг каждую неделю в/в соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон — D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение повышения этого метаболита неизвестны.

Данные, полученные в одногрупповом исследовании трастузумаба (нагрузочная доза 4 мг/кг массы тела и 2 мг/кг в/в еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м2 в/в) у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствуют, что одновременное применение трастузумаба не влияет на фармакокинетику одной дозы доцетаксела. В ходе подисследования с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого небольшого подисследования свидетельствуют о том, что фармакокинетика капецитабина (и его метаболитов, например, 5-ФУ) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако капецитабин продемонстрировал высокие концентрации и более длительный Т½ по сравнению с трастузумабом. Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и трастузумаба.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба. При сравнении смоделированной концентрации трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг массы тела нагрузочная доза, 2 мг/кг каждую неделю в/в) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы не выявлено фармакокинетического воздействия при одновременном применении доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение результатов фармакокинетических исследований, у которых пациенты получали одновременное лечение препаратом Герцептин и паклитаксел и у которых Герцептин применялся в режиме монотерапии, у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация Герцептин в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако нет четкого влияния одновременного применения на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Несовместимость. Форма выпуска для п/к введения препарата Герцептин является готовым к использованию р-ром, который не следует смешивать или разводить с другими препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не отмечено.

Р-р для инъекций. Единичные дозы до 960 мг препарата Герцептин для п/к введения применялись без неблагоприятных эффектов.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. В недоступном для детей месте при температуре 2–8 °C.

Р-р для инъекций. В недоступном для детей месте при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Дата добавления: 18.09.2019 г. Версия для печати