СИМДАКС

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

конц. д/п инф. р-ра 2,5 мг/мл фл. 5 мл, № 1

Левосимендан 2,5 мг/мл

Прочие ингредиенты: повидон, кислота лимонная безводная, спирт этиловый безводный.

№  UA/1812/01/01 от 29.07.2014 до 29.07.2019 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором ФДЭ III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению пред- и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Изучение фармакодинамики при участии здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показало дозозависимый эффект левосимендана, назначенного в/в в дозе насыщения (3–24 мкг/кг массы тела) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг массы тела. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, ЧСС и снижает систолическое и диастолическое АД, давление в конечных капиллярах легких, в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.

Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет около 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 степень связывания метаболита с белком составляет 39 и 42% соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5% дозы метаболизируется в кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Концентрация метаболита OR-1896 немного выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковой у пациентов, уровень ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.

Выведение. Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, а T½ — приблизительно 1 ч. 54% дозы выводится с мочой и 44% — с калом. Более 95% дозы выводится на протяжении 1 нед. Незначительное количество в виде неизмененного левосимендана (<0,05% дозы) выводится с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Cmax метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. T½ метаболитов составляет 75–80 ч. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетику левосимендана изучали у пациентов с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было подобным у пациентов с нарушениями от легкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, в то время как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была слегка увеличена, AUC метаболитов (OR-1855 и OR-1896) — на 170% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженные, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определен. В то время как OR-1855 и OR-1896 подвержены диализу, и клиренс (около 8–23 мл/мин), и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкие.

Пациенты с нарушением функции печени. Никаких отличий в фармакокинетике или связывании левосимендана с белком не выявлено у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и у пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Чайлд-Пью, класс B), за исключением того, что T½ OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений печени.

Дети. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей (в возрасте от 3 мес до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна таковой взрослых.

Фармакокинетику активного метаболита у детей не исследовали.

Популяционный анализ не показал влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ выявил зависимость объема распределения и общего клиренса от массы тела больного.

ПОКАЗАНИЯ

краткосрочное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

ПРИМЕНЕНИЕ

Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Перед введением концентрат необходимо развести.

Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разведенный р-р необходимо тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Доза и продолжительность лечения должны определяться индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение.

Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6–12 мкг/кг массы тела, которая вводится на протяжении не менее 10 мин с последующим беспрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг массы тела рекомендуется пациентам с сопутствующей в/в терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным повышением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30–60 мин с момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается слишком сильным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится р-р, можно снизить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно повысить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 ч. После прекращения введения препарата не отмечено признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 ч и могут отмечаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, нельзя применять у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применялась самая низкая доза насыщения 6 мкг/кг массы тела с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить р-р для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% р-ра глюкозы. В табл. 1 представлены скорости инфузии для р-ра с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 1

Масса тела пациента, кг Скорость насыщающей инфузии продолжительностью не менее 10 мин, мл/ч Скорость поддерживающей инфузии, мл/ч
Доза насыщения 6 мкг/кг Доза насыщения 12 мкг/кг 0,05 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,2 мкг/кг/мин
40 29 58 2 5 10
50 36 72 3 6 12
60 43 86 4 7 14
70 50 101 4 8 17
80 58 115 5 10 19
90 65 130 5 11 22
100 72 144 6 12 24
110 79 158 7 13 26
120 86 173 7 14 29

Чтобы приготовить р-р для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5% р-ра глюкозы. В табл. 2 представлены скорости инфузии для р-ра с концентрацией 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 2

Масса тела пациента, кг Скорость насыщающей инфузии продолжительностью не  менее 10 мин, мл/ч Скорость поддерживающей

инфузии, мл/ч

Доза насыщения 6 мкг/кг Доза насыщения 12 мкг/кг 0,05 мкг/кг/мин 0,1 мкг/кг/мин 0,2 мкг/кг/мин
40 58 115 5 10 19
50 72 144 6 12 24
60 86 173 7 14 29
70 101 202 8 17 34
80 115 230 10 19 38
90 130 259 11 22 43
100 144 288 12 24 48
110 158 317 13 26 53
120 173 346 14 29 58

Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, но это не означает, что он утратил эффективность. При изменении цвета препарат можно использовать до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.

Хранение и время до применения после разведения не должно превышать 24 ч. Разведение следует проводить в асептических условиях. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с Симдаксом.

Симдакс нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами или растворителями, кроме указанных в данном разделе.

Дети. Левосимендан не рекомендуется применять для лечения детей (до 18 лет), поскольку опыт применения препарата у этих возрастных категорий ограничен.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к левосимендану или любому из вспомогательных веществ. Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия. Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них. Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Тяжелое нарушение функции печени. Torsades de pointes в анамнезе.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

приведены побочные реакции, которые отмечали более чем у 1% пациентов во время клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Нарушения обмена веществ и метаболизма: часто — гипокалиемия.

Психические нарушения: часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия; часто — фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции гиперчувствительности.

Лабораторные исследования: часто — снижение уровня гемоглобина.

При постмаркетинговом применении сообщалось о фибрилляции желудочков у пациентов, которые получали левосимендан.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если отмечают чрезмерные изменения показателей АД или сердечного ритма, необходимо снизить скорость инфузии или прекратить ее.

Гемодинамически благоприятные эффекты на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах длятся по меньшей мере, 24 ч после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, однако в общем влияние длится 7–10 сут. Рекомендуется неинвазивный контроль уровня АД, ЧСС, мониторинг ЭКГ, контроль диуреза по меньшей мере на протяжении 4–5 дней после прекращения инфузии или до клинической стабилизации состояния пациента. У пациентов с легкой или средней степенью тяжести печеночной или почечной недостаточности мониторинг рекомендуется проводить на протяжении не менее 5 дней.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Нарушения функции печени или почек могут привести к повышению концентрации метаболита, результатом чего может стать более выраженное и продолжительное влияние на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ИБС и сопутствующей анемией.

Пациенты с продолжительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связана с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата должны быть пролечены по поводу аритмии.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.

Симдакс следует применять с осторожностью и под тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом Q–T независимо от этиологии, или в том случае, если препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал Q–T.

Симдакс необходимо с осторожностью вводить пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые потенциально могут угрожать жизни.

Использование левосимендана при кардиогенном шоке не изучено.

Нет данных о применении Симдакса при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, которые ожидают пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Применение в период беременности или кормления грудью. Опыта применения левосимендана у беременных нет. В период беременности левосимендан следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода. Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими в/в вазоактивными препаратами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии.

Симдакс можно без утраты эффективности применять у пациентов, которые принимают блокаторы β-адренорецепторов и дигоксин. Сопутствующее применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев приводил к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например допамином — для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и эпинефрином — для пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана при инфузии продолжительностью более 24 ч повышают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала Q–T.

В случае передозировки левосимендана необходимо проводить продолжительный контроль ЭКГ, повторное определение сывороточных электролитов и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что в результате может оказывать более выраженное и продолжительное влияние на частоту пульса и, соответственно, требует продления периода наблюдения.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре 2–8 °C. Не замораживать.

Хранение после разведения. Приготовленный р-р можно хранить в течение 24 ч при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения р-р рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Дата добавления: 08.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой