ТУЛИП® (TULIP)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, № 30
Аторвастатин
20 мг
№ UA/9142/01/02 от 30.11.2018
B По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг, № 30
Аторвастатин
40 мг
№ UA/9142/01/03 от 30.11.2018
B По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Аторвастатин — гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. У пациентов с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией эффективно снижает уровни общего ХС (на 30–46%), ХС ЛПНП (на 41–61%), ТГ (на 14–33%), аполипопротеина В (апо-B) (на 34–50%) в плазме крови, способствует повышению уровней ХС ЛПВП и аполипопротеина A-1. В результате этого снижается риск сердечно-сосудистых заболеваний и летальных случаев, связанных с этими заболеваниями. Возможно также применение препарата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, при которой другие гиполипидемические препараты малоэффективны.

Первичный терапевтический эффект обычно отмечается в течение 2 нед от начала лечения, максимальный — через 4 нед, сохраняется при постоянной поддерживающей терапии. Снижение уровня ХС ЛПНП в большей степени зависит от дозы препарата, чем от его системной концентрации.

Фармакокинетика. После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется в пищеварительном тракте; степень абсорбции возрастает пропорционально принятой дозе. Сmax достигается через 1–2 ч. Абсолютная биодоступность низкая (около 12%), системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Более 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 до активных орто- и парагидроксилированных метаболитов, с которыми связано около 70% его фармакологической активности. Аторвастатин и его метаболиты выводятся в основном с желчью; <2% — с мочой. T½ аторвастатина — около 14 ч, однако T½ ингибирующего эффекта относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20–30 ч благодаря действию активных метаболитов.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Уровень концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови пациентов пожилого возраста выше, чем у молодых людей. Однако гиполипидемические эффекты аторвастатина существенно не отличаются у пациентов разных возрастных групп.

Дети. У детей изучение фармакокинетики не проводилось.

Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличается от такового в плазме крови мужчин (женщины: Сmax примерно на 20% выше и AUC на 10% меньше). Однако не выявлено клинически достоверного различия в гиполипидемическом эффекте аторвастатина у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме крови или на гиполипидемический эффект аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышается (Сmax в 16 раз, АUС — в 11 раз) у больных циррозом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями печени.

ПОКАЗАНИЯ

гиперхолестеринемия. Как дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина и ТГ у больных:

  • с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная гиперхолестеринемия);
  • комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона);
  • повышенным уровнем ТГ в плазме крови (IV тип по классификации Фредриксона);
  • с дисбеталипопротеинемией (III тип по классификации Фредриксона) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.

Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентам с наличием или отсутствием дислипидемии без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, у которых отмечают несколько факторов риска их возникновения, например курение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы в молодом возрасте, с целью снижения риска:

  • летальных проявлений ИБС и нелетального инфаркта миокарда;
  • возникновения инсульта;
  • возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для снижения риска:

  • развития нелетального инфаркта миокарда;
  • развития летального и нелетального инсульта;
  • при проведении процедур реваскуляризации;
  • госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;
  • возникновения стенокардии.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у детей. Аторваститин назначать как дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина у мальчиков и девочек в возрасте 10–17 лет в постменархеальный период с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:

  • уровень ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл;
  • уровень ХС ЛПНП остается ≥160 мг/дл и в семейном анамнезе отмечают сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте или наличие 2 или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у больных детей.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед началом лечения пациентам следует назначить стандартную диету с низким содержанием ХС, которой следует придерживаться в течение всего курса лечения аторвастатином.

Доза препарата устанавливается индивидуально, в зависимости от уровня ХС ЛПНП, задач терапии и ее эффективности. Рекомендованная начальная доза препарата Тулип составляет 10 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. При необходимости дозу повышают постепенно с интервалом ≥4 нед. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Суточную дозу препарата Тулип применяют однократно в любое время, вместе с пищей или между ее приемами.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов обычная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект отмечают в течение 2 нед, максимальный — через 4 нед. Эффект лечения достигается при продолжительном лечении.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечение начинают с дозы 10 мг 1 раз в сутки. Дозу подбирают индивидуально и постепенно повышают каждые 4 нед до 40 мг 1 раз в сутки. После этого дозу можно повысить до 80 мг 1 раз в сутки или 40 мг аторвастатина можно комбинировать с секвестрантом (усилителем экскреции) желчной кислоты 1 раз в сутки.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. При лечении больных с наследственной гомозиготной гиперхолестеринемией препарат следует применять как вспомогательное средство при других видах гиполипидемической терапии (например афереза ЛПНП) или в тех случаях, когда подобные виды терапии недоступны. В большинстве случаев таким пациентам аторвастатин применять в дозе до 80 мг 1 раз в сутки.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (10–17 лет). Рекомендуется назначать Тулип в начальной дозе по 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки ежедневно (дозы, превышающие 20 мг, не изучались у пациентов этой возрастной группы). Доза может быть изменена в соответствии с целью терапии, коррекция дозы может проводиться с интервалом ≥4 нед.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. При начальной профилактической терапии аторвастатин применяется в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, указанного в действующих рекомендациях, возможно повышение дозы аторвастатина.

Пациенты с нарушениями функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на его липидорегулирующие свойства, поэтому нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени. Для лечения пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Аторвастатин противопоказан пациентам с острым заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в рекомендованных дозах его эффективность и безопасность у пациентов в возрасте старше 70 лет аналогична таковой у взрослых пациентов разных возрастных групп.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата. Заболевания печени в острой фазе, повышение уровня трансаминаз в плазме крови неизвестного генеза, втрое превышающего норму. Миопатия. Препарат противопоказан беременным и кормящим грудью. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективные методы контрацепции. Может быть назначен женщинам репродуктивного возраста только тогда, когда возможность забеременеть маловероятна и пациентка проинформирована о потенциальных нежелательных последствиях для плода.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны системы крови: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия, в том числе анафилактический шок.

Метаболические нарушения: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия, сахарный диабет.

Психические расстройства: бессонница, кошмары, депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтной системы: звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны респираторной системы: боль в горле, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, сыпь, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезная сыпь (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине, шее, мышечная усталость, миопатия, рабдомиолиз, миозит, тендинопатия, иногда осложняется разрывом сухожилия.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия, расстройства половой функции.

Общие нарушения: общее недомогание, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка, исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочном лечении.

Лабораторные исследования: повышение уровня трансаминаз, КФК в плазме крови, положительная реакция на лейкоциты в моче.

Дети. Наиболее распространенными побочными реакциями были инфекции, головная боль, боль в животе, повышение уровня АлАТ, КФК. Опыт безопасности длительного применения аторвастатина у детей в настоящее время ограничен.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

влияние на печень. Функцию печени следует проверять перед началом лечения и периодически контролировать в течение всего курса терапии или при появлении каких-либо симптомов поражения печени. Пациенты, у которых отмечают повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением до полной нормализации показателей. В случае более чем трехкратного повышения активности АлАТ или АсАТ (выше нормы) дозу препарата необходимо снизить или прекратить лечение.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, употребляющим алкоголь, и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Геморрагический инсульт. Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, повышает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного инсульта повышался. Для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином.

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может влиять на костно-мышечную систему, вызывая развитие миалгии, миозита и миопатии, и в случае прогрессирования может привести к рабдомиолизу. Рабдомиолиз — это опасное для жизни состояние, которое характеризуется повышением уровня КФК в 10 раз больше верхней границы нормы, миоглобинемией, миоглобинурией с развитием почечной недостаточности.

Аторвастатин следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска возникновения рабдомиолиза.

Перед началом применения статинов необходимо обязательно определить уровень КФК в плазме крови в таких случаях:

  • нарушение функции почек;
  • гипотиреоз;
  • мышечные нарушения в анамнезе или наследственные мышечные заболевания;
  • токсическое воздействие статинов или фибратов на мышечную систему в анамнезе;
  • заболевания печени или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе;
  • лечение лиц пожилого возраста (≥70 лет).

В этих случаях рекомендуется проводить клинический мониторинг, а также оценивать соотношение риска и пользы такого лечения. Если уровень КФК в начале лечения превышает в 5 раз верхнюю границу нормы, следует отказаться от терапии аторвастатином.

Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах, судорог и слабости мышц, которые сопровождаются слабостью или повышением температуры тела. Если эти симптомы появились на фоне лечения аторвастатином, следует определить уровень КФК в плазме крови. Если уровень КФК значительно повысился (в 5 раз и более по сравнению с верхней границей нормы), лечение препаратом необходимо прекратить. Если указанные симптомы носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, решение о прекращении лечения следует принять даже если уровень КФК превышает верхнюю границу нормы в 5 раз и меньше.

Если после отмены препарата симптомы и уровень КФК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о продлении терапии аторвастатином или другими статинами в минимальной дозе под контролем.

При выявлении клинически значимого повышения КФК в 10 раз больше верхней границы нормы, а также при подозрении или подтверждении рабдомиолиза лечение аторвастатином следует прекратить.

Риск рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с циклоспорином, эритромицином, кларитромицином, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, ниацином, гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты и ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Риск развития миопатии также повышается при одновременном применении аторвастатина и эзетимиба. Следует рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, которые не вступают во взаимодействие с аторвастатином. При необходимости одновременного применения этих препаратов с аторвастатином следует взвесить возможные положительные результаты и негативные последствия комбинированной терапии. При одновременном применении препаратов, повышающих концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить начальную дозу последнего. При одновременном применении циклоспорина, кларитромицина и итраконазола следует снизить максимальную дозу аторвастатина и обеспечить соответствующее клиническое наблюдение.

Влияние на эндокринную систему. Статины могут влиять на синтез ХС и теоретически способны замедлить секрецию стероидных гормонов надпочечниками. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении статинов с такими препаратами, как кетоконазол, спиронолактон, циметидин, способными уменьшать количество или активность эндогенных стероидных гормонов.

Интерстициальные поражения легких. При длительном применении статинов зарегистрированы отдельные случаи интерстициального поражения легких, которые проявлялись одышкой, непродуктивным кашлем, ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, увеличение массы тела, лихорадка). Если возникло подозрение на развитие у пациентов интерстициального поражения легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет. Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что применение статинов может приводить к повышению уровня глюкозы в плазме крови и способствовать развитию сахарного диабета у пациентов с высоким риском развития этой болезни. Перед началом лечения статинами пациентов группы риска (с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индексом массы тела >30 кг/м2, повышенным уровнем ТГ, АГ) необходимо обследовать и для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные средства контрацепции во время приема препарата и их следует предупредить о потенциальных нежелательных последствиях лечения для плода.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение аторвастатина в период беременности противопоказано. Грудное вскармливание во время лечения препаратом необходимо прекратить.

Дети. Применять у детей в возрасте старше 10 лет. Опыт применения аторвастатина у детей до 10 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией отсутствует. Влияние длительной эффективной терапии аторвастатином в детском возрасте на снижение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При лечении аторвастатином могут возникать головокружение и головная боль, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, ингибиторов ВИЧ-протеазы и ниацина, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов.

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами CYP 3A4 (например циклоспорином, эритромицином, кларитромицином, нефазодолом, противогрибковыми препаратами группы азолов, ингибиторами ВИЧ-протеазы, в том числе их комбинацией саквинавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность использования меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

При одновременном применении 500 мг типранавира и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14-го по 21-й) или 5,2 мг/кг/сут циклоспорина доза аторвастатина не должен превышать 10 мг.

Верапамил и амиодарон подавляют активность CYP 3А4, поэтому при их одновременном применении с аторвастатином может повышаться биодоступность последнего.

Индукторы CYP 3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, эфавиренцом, рифампицином, травой зверобоя) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор CYP 3A4 и ингибитор фермента — переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендуется одновременное применение его с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут увеличить выраженность системного влияния аторвастатина.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. При монотерапии фибратами в редких случаях может развиться миопатия. Риск развития аторвастатин-индуцированной миопатии может повыситься при одновременном применении с производными фиброевой кислоты. Это взаимодействие может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение аторвастатина и гемфиброзила в дозе 600 мг 2 раза в сутки повышает биодоступность аторвастатина на 24%.

Фенофибрат. Рекомендуется использовать меньшую начальную дозу аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Эзетимиб. При одновременном применении повышается риск развития миопатии.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременное применение аторвастатина 40 мг с дилтиаземом 240 мг вызывает повышение плазменных концентраций первого.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови снижается на 25% при одновременном применении колестипола. Однако гиполипопротеиновый эффект более выражен при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении одного из этих препаратов.

Фузидовая кислота. Возможно развитие побочных реакций со стороны мышц, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении.

Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Однако концентрация дигоксина повышалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает AUC этих препаратов приблизительно на 20–30%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, применяющих аторвастатин.

Варфарин. Одновременное применение варфарина и аторвастатина может привести к незначительному снижению протромбинового времени в течение первых дней после начала терапии. Поэтому в начале терапии и при изменении дозы следует часто контролировать этот показатель. После его стабилизации контроль протромбинового времени можно проводить через обычные интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. В случае отмены аторвастатина необходимо повторять описанную выше процедуру.

Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами.

Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина (20–40 мг) и итраконазола (200 мг) приводило к увеличению AUC первого.

Антациды. Одновременное применение с суспензией пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%, однако это не влияло на снижение уровня ХС ЛПНП.

Амлодипин. При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина выявлено увеличение AUC аторвастатина на 18%.

Грейпфрутовый сок. Содержит вещества, которые являются ингибиторами CYP 3А4, и может повышать концентрацию аторвастатина, особенно при употреблении более 1,2 л грейпфрутового сока в сутки.

Другая сопутствующая терапия. Во время клинических исследований аторвастатин применялся одновременно с антигипертензивными и гипогликемическими средствами без существенных эффектов взаимодействия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы: миопатия (рабдомиолиз), нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея.

Лечение симптоматическое, предпринимают меры для поддержания жизненно важных функций организма. В связи с тем, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре до 25 °C.

1-06-КРД-РЕЦ-0913

Дата добавления: 16.10.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko