Гливек^® (Glivec^®) (166557) - инструкция по применению ATC-классификация

Содержит иматиниб в форме мезилата.

Иматиниб - 400 мг

фармакодинамика. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также только в пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных клеток опухоли у животных.
Иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), c-Kit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации kit.
Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных) заболеваний, ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильный синдром/хроническая эзозинофильная лейкемия) и DFSP (выпирающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность препарата Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Pb+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.
Фармакокинетика. Действие препарата изучали при введении в диапазоне доз 25–1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировали в 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда было достигнуто равновесное состояние в плазме крови.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность составляет 98%. Среди пациентов отмечена выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% C_max и удлинение t_max на 1,5 ч) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ на всасывание препарата не изучали.
Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинами).
Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitro мощность, близкую к таковой исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляет около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC_0–48ч). Остаток циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP 3A4 является основным ферментом Р450 у человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC₅₀ 50 мкмоль) и флуконазол (IC₅₀ 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.
Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP 2C9, CYP 2D6 и CYP 3A4/5. Значение Ki на человеческих печеночных микросомах составляло 27; 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP 2D6 и/или CYP 3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации флуороурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP 2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении флуороурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С иматиниба, около 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Оставшийся препарат выводится в виде метаболитов.
Плазменная фармакокинетика. После перорального введения здоровым добровольцам T_½ составлял около 18 ч, что свидетельствует в пользу приема препарата 1 раз в сутки. Рост среднего значения AUC при повышении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне 25–1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не отмечено, а кумуляция в 1,5–2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата 1 раз в сутки.
Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг/сут). На основании данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями найдены 3 переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило уменьшению клиренса (CL/f); высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовалась коррекция дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о больных с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте >65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс увеличивается до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы с учетом массы тела в килограммах. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.
Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м²/сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC_0–24 в день 8-й и в день 1-й при применении дозы 340 мг/м²/сут показало 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки.
Нарушение функции органов. Иматиниб и его метаболиты выделяются почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет около 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня α-гликопротеина в плазме крови, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция считается второстепенным путем выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной внутривидовой вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

• лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph⁺) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl) ХМЛ, для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
• лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph⁺ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или фазе бластного криза заболевания;
• в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph⁺ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• как монотерапия у взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph⁺ ОЛЛ) в стадии рецидива или с тяжело поддающейся лечению;
• лечение взрослых пациентов с MDS/MPD, связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
• лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения Гливека при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.
Показан также для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST);
• адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных GIST после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантную терапию;
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой (DFSP), и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которые не могут быть удалены хирургическим путем.

терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Для доз 400 мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже), применяют таблетки 400 мг (не делятся).
Для доз препарата, отличных от 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.
Рекомендуемые дозы препарата следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения со стороны ЖКТ. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество препарата следует поместить в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.
Дозировка при ХМЛ у взрослых пациентов. Рекомендуемая доза препарата Гливек для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов <15% в крови и костном мозгу, базофилов в периферические крови <20%, тромбоцитов >100·10⁹/л.
Рекомендуемая доза Гливека для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих критериев: бластов >15%, но <30% в крови или в костном мозгу, бластов и пролимфоцитов >30% в крови или в костном мозгу (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови >20%, тромбоцитов <100·10⁹/л независимо от лечения.
Рекомендуемая доза Гливека для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов >30% в крови или в костном мозгу, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Лечение в ходе клинических исследований Гливека продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучали.
Вопрос о повышении дозы с 400 до 600 или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после по крайней мере 3 мес лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 мес лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении в высоких дозах.
Дозировка при ХМЛ у детей. Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Гливек у детей в возрасте до 2 лет.
Вопрос о повышении дозы с 340 до 570 мг/м² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после по крайней мере 3 мес лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 мес лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении в высоких дозах.
Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph⁺ ОЛЛ). Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения взрослых пациентов с Ph⁺ ОЛЛ составляет 600 мг/сут. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.
Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Гливек при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph⁺ ОЛЛ. Продолжительность терапии Гливеком может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека дает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph⁺ ОЛЛ монотерапия Гливеком в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.
Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD). Рекомендуемая доза Гливек для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг/сут.
Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 47 мес (24 дня — 60 мес).
Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ). Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут. Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не выявлено побочных реакций и если ответ на лечение недостаточный. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.
Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (HIST) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (HIST) после резекции. Рекомендуемая доза Гливек для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Данные о влиянии повышения дозы с 400 до 600 или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 7 мес (от 7 дней до 13 мес). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучали.
Рекомендуемая доза Гливека для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 мес.
Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем. Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг/сут.
Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов. Негематологические побочные эффекты. В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Гливек следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые отмечали при предыдущей дозировке.
При уровне билирубина, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН) (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН), следует прекратить применение препарата Гливек до тех пор, пока будет продолжаться снижение билирубина до уровня, превышающего ВГН менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего ВГН менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Гливек можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/м² в сутки.
Гематологические побочные эффекты. При развитии нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.

АКН — абсолютное количество нейтрофилов.
^аПоявились как минимум после 1 мес лечения.
Особые популяции
Применение в педиатрии. Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует. Опыт лечения детей с Pb⁺ ОЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, HIST и ГЭС/ХЭЛ — очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DESP, HIST и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не выявляли. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют предоставить рекомендации относительно дозирования.
Нарушение функции печени. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить.
Классификация нарушений функции печени

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучали. В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором тяжело оценить причинную связь побочных эффектов в связи с наличием большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессированием и одновременным приемом множества лекарственных средств.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, отмечена у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации при неэффективности терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае HIST исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.
Нежелательные реакции были сходными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ выявлено больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельной и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5%) из них развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником желудочно-кишечного кровотечения. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще (≥10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путем снижения дозы Гливека.
При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph⁺ ОЛЛ отмечали проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Разнообразные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема Гливека или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, вызывали летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не выявлено особых, связанных с безопасностью препарата случаев.
Побочные реакции, отмечавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота, приведенные в таблице, базируются на основных регистрационных исследованиях.

¹О пневмонии сообщалось чаще у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
² О головной боли чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
³На основании расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойную сердечную недостаточность, чаще отмечали у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.
⁴Ощущение прилива крови чаще выявляли у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) — у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).
⁵ О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем по отношению к больным с хронической ХМЛ.
^6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
⁸Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.
⁹Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще отмечали у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.
О нижеприведенных реакциях сообщалось преимущественно во время постмаркетинговых наблюдений. Они включают спонтанные сообщения о случаях серьезных нежелательных явлений, выявленных в продолжающихся исследованиях, программах с расширенным доступом и поисковых исследованиях при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции отмечены в популяции неопределенного количества, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматиниба.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетингового наблюдения

¹Сообщалось о летальных случаях у пациентов с заболеваниями в поздних стадиях, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, отмечали в ходе доклинических и клинических исследований. Зафиксировано повышение уровней трансаминаз, редко — повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых 2 мес лечения, хотя в некоторых случаях — на 6–12-й месяц лечения, и обычно исчезали через 1–4 нед после прекращения лечения.
Отклонения от нормы в результатах лабораторного обследования
Общий анализ крови. При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с более высокой частотой при применении высоких доз ≥750 мг (исследования фазы I). Однако, следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0·10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50·10⁹/л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59–64 и 44–63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН <0,5·10⁹/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10·10⁹/л) выявлены у 3,6 и <1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Эти явления обычно можно устранять путем снижения дозы или перерыва в приеме Гливека, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев отмечают в течение нескольких первых месяцев терапии.
В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельной и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4 и 0,7% пациентов соответственно и по крайнем мере у некоторых из них могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 отмечена у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 — у 0,7% пациентов. Ни у одного из больных не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечено преимущественно в течение первых 6 нед терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ крови. Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) отмечали у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев устранялось путем снижения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла около 1 нед). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (исследование В2222) выявляли 6,8% случаев повышения уровня АлАТ степени 3 или 4 и 4,8% случаев повышения уровня АсАТ степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечали меньше чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из них с летальным исходом, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола.

при назначении препарата Гливек одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении Гливека с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), субстратами СYР ЗА4 с узким терапевтическим окном (таким как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют СYР ЗА4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция Гливека может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения мощных индукторов СYР ЗА4 и иматиниба следует избегать.
Гипотиреоз. Клинические случаи гипотиреоза зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом Гливек. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность. Метаболизм Гливека осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что у пациентов с HIST могут отмечать метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.
Отмечали повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При комбинированной терапии препаратом Гливек с высокими дозами химиотерапевтических препаратов выявляли серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.
Задержка жидкости. О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применяли Гливек. Поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований выявлена повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность по отношению к пациентам с дисфункцией сердца.
Пациенты с заболеваниями сердца. Следует тщательно наблюдать пациентов с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.
У больных с ГЭС со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде отмечали единичные случаи кардиогенного шока/или левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер для поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба выявляли нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с MDS/MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, провести им эхоКГ и определить уровень тропонина в плазме крови. Если выявлены патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.
Гастроинтестинальные геморрагии. В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые повышали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.
Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии Гливеком.
Лабораторные тесты. Во время терапии Гливеком необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение Гливеком пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Гливеком при возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или снизить дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
У пациентов, которые применяют Гливек, необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме крови выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме крови альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Гливек у беременных. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Гливек не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в период лечения.
Кормление грудью. Информация по экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. В исследованиях с участием двух кормящих грудью женщин установили, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, составляло 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (около 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие препарат Гливек, не должны кормить грудью.
Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Гливек для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводили. Если для пациента является актуальным вопрос влияния препарата Гливек на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.
Дети. Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.
У взрослых и детей эффективность Гливека оценивается на основе данных о частоте общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Pb⁺ ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения Гливека у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводили.
Нет опыта применения препарата Гливек у детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет. Опыт лечения детей с Ph⁺ ОЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ — очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не установлены. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

препараты, повышающие концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP 3A4 системы цитохрома Р450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, гелапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечали значительное повышение показателей (среднее C_max и AUC иматиниба на 26 и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP 3A4). Следует с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP 3A4.
Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.
При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначением препарата Гливек в дозе 400 мг выявлено снижение C_max и AUC_0–∞ на 54 и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты отмечали у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, получавших Гливек при применении энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP 3A4 и иматиниба.
Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата Гливек. Иматиниб повышает среднее значение C_max и AUC симвастатина (субстрат CYP 3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP 3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Гливек и субстраты CYP 3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4 (например триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.) Ввиду известного повышенного риска развития кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Гливек ингибирует активность изоэнзима CYP 2D6 цитохрома Р450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP 2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C_max и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ: 1,16–1,30). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP 2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP 2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть вопрос клинического мониторинга.
In vitro Гливек ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki-значение — 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не отмечено in vivo после введения 400 мг Гливека и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Гливека и парацетамола не изучали. Таким образом, при одновременном применении высоких доз Гливека и парацетамола необходима осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Гливека. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.
Существует клинический опыт одновременного применения Гливека с химиотерапией у пациентов с Ph⁺ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Возможно увеличение выраженности побочных явлений иматиниба — гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Гливека в составе комбинации требует мер предосторожности.

информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки препарата Гливек. В случае передозировки необходимо провести обследование пациента и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеприведенных явлениях при разных диапазонах доз.
Передозировка у взрослых. От 1200 до 1600 мг (продолжительность 1–10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.
От 1800 до 3200 мг (продолжительность 6 дней в случае приема 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальная боль.
6400 мг (разовая доза): (по данным литературы отмечен случай у 1 пациента) тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.
Передозировка у детей. У 3-летнего мальчика, который принял однократно 400 мг, отмечали рвоту, диарею, анорексию; у другого 3-летнего мальчика после однократного приема препарата в дозе 980 мг — уменьшение количества лейкоцитов, диарею.
В случае передозировки пациент требует наблюдения и соответствующего симптоматического лечения.

в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С.