Флуконазол (Fluconazolum)

Флуконазол - 100 мг

противогрибковое средство класса триазольных соединений. Флуконазол оказывает выраженное противогрибковое действие, специфически блокирует синтез грибковых стеролов. Оказывает специфическое действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Активен в отношении различных штаммов Candida spp. (включая висцеральный кандидоз), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp. Флуконазол активен и относительно возбудителей эндемических микозов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Hystoplasma capsulatum.
После приема внутрь хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Прием пищи на всасывание флуконазола не влияет. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема внутрь. Период полувыведения препарата составляет 30 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки при проведении курса лечения флуконазолом и обеспечивает терапевтический эффект при вагинальном кандидозе после однократного приема препарата. Концентрация активного вещества в плазме крови прямо пропорциональна принятой дозе. С белками крови связывается 11–12% флуконазола. При ежедневном однократном приеме флуконазола на протяжении 4–5 дней стабильная концентрация в плазме крови достигается у 90% пациентов. При введении в 1-й день лечения ударной (двукратной суточной) дозы вышеуказанный эффект достигается ко 2-му дню лечения.
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. В СМЖ концентрация флуконазола достигает 80% от уровня его концентрации в плазме крови. Из организма флуконазол выводится с мочой, причем 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина.

инфекции, вызванные грибами рода Candida, в том числе генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (инфекции: внутренние, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей); кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки, пищевода; неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия; кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз слизистой оболочки полости рта (обусловленный ношением зубных протезов); генитальный кандидоз — вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), профилактика рецидивов вагинального кандидоза (при частоте возникновения 3 раза и более в год), а также кандидозный баланит. Флуконазол применяют при криптококковых инфекциях, дерматомикозах, включая микозы кожи стоп, туловища, паховой области, лишаях; онихомикозе; глубоких эндемических микозах, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз, а также для профилактики грибковых инфекций у пациентов, которые получают цитостатическую или лучевую терапию.

внутрь, ежедневно 1 раз в сутки. В зависимости от характера и течения грибковой инфекции суточная доза может составлять от 50 мг до 400 мг. Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Суточная доза для детей не должна превышать дозу для взрослых.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза, как правило, составляет 400 мг в 1-е сутки, а затем до 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта можно продолжить терапию и повысить дозу до 400 мг/сут. Для лечения генерализованного кандидоза доза флуконазола для детей составляет 6–12 мг/кг в сутки.
При орофарингеальном кандидозе взрослым, как правило, назначают по 50–100 мг флуконазола 1 раз в сутки на протяжении 7–14 дней. У больных с выраженным угнетением иммунитета лечение при необходимости продолжают в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе слизистой оболочки полости рта, обусловленном ношением зубных протезов, препарат, как правило, назначают в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в комплексе с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, например — эзофагит, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кандидоз кожи и слизистых оболочек и др.), эффективная доза обычно составляет 50–100 мг/сут при длительности лечения 14–30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения курса первичной терапии флуконазол назначают в дозе 150 мг 1 раз в неделю. При кандидозе слизистых оболочек рекомендованная доза флуконазола для детей 3 мг/кг в сутки. В первый день можно назначить ударную дозу 6 мг/кг для быстрого достижения стабильной равновесной концентрации.
При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно 150 мг внутрь. Для снижения частоты рецидивов заболевания препарат принимают в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. В некоторых случаях частоту приемов повышают. При баланите, вызванном грибами рода Candida, флуконазол назначают внутрь однократно в дозе 150 мг.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза составляет 50–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска возникновения генерализованной инфекции, например, у больных с предполагаемой выраженной или продолжительной нейтропенией, рекомендованная доза 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до предполагаемого появления нейтропении; после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов более 1000 в 1 мм³, лечение продолжают еще в течение 7 дней. Детям флуконазол назначают по 3–12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности индуцированной нейтропении. При криптококковых инфекциях в 1-й день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от достижения клинического и микологического эффекта. Для лечения криптококковой инфекции рекомендуемая доза флуконазола для детей составляет 6–12 мг/кг в сутки. При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозных инфекциях рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии обычно 2–4 нед, однако при микозе кожи ног может потребоваться более продолжительное лечение (до 6 нед). При лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю на протяжении 2 нед; у некоторых больных возникает необходимость в назначении третьей дозы флуконазола — 300 мг, в то время как в некоторых случаях является достаточным однократный прием 300–400 мг препарата. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в сутки в течение 2–4 нед. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до полной замены пораженного ногтя здоровым. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и ног обычно нужно 3–6 и 6–12 мес соответственно, однако скорость роста ногтей может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста.
При глубоком эндемическом микозе может понадобиться длительное (до 2 лет) применение препарата в дозе 200–400 мг/сут. Длительность терапии определяют индивидуально; обычно она составляет 11–24 мес при кокцидиоидомикозе, 2–17 мес при паракокцидиоидомикозе, 1–16 мес – при споротрихозе и 3–17 мес — при гистоплазмозе.
Для лечения людей пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат применяют в обычной дозе. Для больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 11–50 мл/мин) начальная ударная доза составляет 50–400 мг, суточную дозу флуконазола для последующих введений снижают в 2 раза. Больным, постоянно находящимся на диализе, флуконазол назначают после каждого сеанса диализа.

повышенная чувствительность к флуконазолу или азольным соединениям, близких ему по химической структуре, одновременное применение терфенадина больными, которые получают терапию флуконазолом в дозе 400 мг/сут или выше, период беременности и кормления грудью, возраст до 1 года.

обычно хорошо переносится, но могут возникать тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, кожная сыпь, головная боль, анафилактические реакции, гепатотоксический эффект.

больные, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, должны находиться под наблюдением врача. С появлением клинических признаков поражения печени флуконазол следует отменить.
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. С появлением у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, высыпаний, которые, возможно, обусловлены применением флуконазола, препарат следует отменить. С появлением высыпаний у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за их состоянием необходимо обязательно наблюдать, при появлении полиморфной сыпи флуконазол отменяют.
Следует избегать применения флуконазола в период беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально опасных для жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Флуконазол выделяется в грудное молоко в той же концентрации, что и в крови, поэтому применять его в период кормления грудью не следует.

одновременный прием варфарина и флуконазола увеличивает протромбиновое время; флуконазола и пероральных гипогликемизирующих препаратов группы производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) увеличивает период их полувыведения (следует учитывать возможность развития гипогликемии); флуконазола и фенитоина — клинически значимо повышает концентрацию фенитоина в сыворотке крови (необходим мониторинг концентрации и подбор дозы).
Многоразовое применение гидрохлоротиазида повышает концентрацию флуконазола в плазме крови, однако изменение режима дозирования флуконазола, как правило, не требуется.
Флуконазол в дозе 50–200 мг не имеет существенного влияния на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных средств.
Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, принимающих данную комбинацию препаратов, необходимо учитывать целесообразность повышения дозы флуконазола.
Во время применения флуконазола рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Учитывая возникновение выраженной аритмии, обусловленной удлинением интервала Q–Т, у больных, которые получали азольные противогрибковые средства в комбинации с терфенадином, одновременный прием флуконазола в дозе 400 мг/сут и выше с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозе ниже 400 мг/сут в комбинации с терфенадином необходимо проводить под строгим контролем врача.
При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, включая пароксизмы желудочковой тахикардии.
За состоянием больных, которым назначают комбинацию флуконазола и цидовудина, следует наблюдать для раннего выявления побочных симптомов цидовудина, AUC которого в этом случае значительно увеличивается.
Применение флуконазола больными, которые одновременно получают цизаприд, астемизол, рифабутин, такролимус или другие лекарственные средства, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентрации этих препаратов в сыворотке крови.
Одновременный прием циметидина или антацидов не имеет клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

проявляется галлюцинациями и параноидальным поведением.
Лечение — промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия. Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа протяженностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

в защищенном от света месте при температуре до 30 °С.

Флуконазол. Механизм действия

Одним из наиболее часто назначаемых препаратов при кандидозной инфекции является триазольный противогрибковый препарат флуконазола (Pfaller M.A. et al., 2010). Его противогрибковая активность реализуется путем ингибирования фермента цитохрома P450 ланостерол-деметилазы (14α-деметилазы), кодируемого геном ERG11. Свободный атом азота азольного кольца связывает атом железа в гемовой группе фермента (Hitchcock C.A., 1991). Это предотвращает активацию кислорода и, в свою очередь, деметилирование ланостерола, которое ингибирует процесс биосинтеза эргостерола (Joseph-Horne T., Hollomon D.W., 1997). Поскольку эргостерол является важным компонентом грибковых клеточных мембран, это ингибирование токсично; метиллированные стерины накапливаются в клеточной мембране гриба, и рост клеток прекращается.
Флуконазол является скорее фунгистатическим, чем фунгицидным препаратом, поэтому в результате терапии может развиться резистентность. Для населения США C. albicans характерен низкий уровень резистентности к флуконазолу (0,5–2%). С другой стороны, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. glabrata характеризуются более высокими показателями резистентности: 4–9, 2–6 и 11–13% соответственно (Cleveland A.A. et al., 2012; Pfaller M.A. et al., 2015). Резистентность к флуконазолу у C. auris может достигать 93% (Lockhart S.R. et al., 2017). В некоторых случаях резистентность может быть врожденной, как для C. krusei (Marichal P. et al., 1995; Pfaller M.A. et al., 2008).

Флуконазол при инвазивном кандидозе

Флуконазол ― противогрибковый препарат, относящийся к химическому классу производных триазола. Пероральную форму флуконазола применяют для профилактики и лечения кандидоза. Инвазивный кандидоз является грибковым заболеванием, которое может быть вызвано несколькими видами Candida; наиболее распространенным видом является Candida albicans, но распространенность видов значительно варьирует в зависимости от географического положения. Спектр инфицирования инвазивным кандидозом варьирует от минимально симптоматической кандидемии до молниеносного сепсиса, ассоциированного с летальным исходом. Представители штамма Candida spp. являются общими комменсальными микроорганизмами в микробиоте кожи и кишечника, а нарушения в кожных и желудочно-кишечных барьерах (например вследствие перфорации ЖКТ) способствуют развитию инвазивных заболеваний. Ранняя диагностика инвазивного кандидоза является сложным, но ключевым моментом для проведения эффективной терапии. Проведение ранней диагностики может повысить вероятность быстрого вмешательства в патологический процесс (Pappas P. G. et al., 2018).
Симптомы инвазивного кандидоза зависят от локализации процесса и включают дисфагию, поражения кожи и слизистых оболочек, слепоту, симптомы вагинальных инфекций (зуд, ощущение жжения, влагалищные выделения), лихорадку, олигурию, острую почечную недостаточность и диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию.

Флуконазол. Противогрибковая профилактика и превентивная терапия

Большинство опубликованных данных свидетельствуют о том, что противогрибковая профилактика флуконазолом снижает частоту инвазивного кандидоза у пациентов в тех отделениях интенсивной терапии, где высок риск развития инфекции (Pelz R. K. et al., 2001; Shorr A. F. еt al., 2005). Теоретически же противогрибковая профилактика может способствовать возникновению приобретенной резистентности. Данные, подтверждающие эффективность применения целевой профилактики среди пациентов с определенными факторами риска инвазивного кандидоза, являются концептуально многообещающими, но результаты клинических рандомизированых двойных слепых плацебоконтролируемых исследований были неубедительными. Препарат был безопасным и имел тенденцию снижать частоту инвазивного кандидоза при применении для профилактики, но статистически значимая разница не наблюдалась (Ostrosky-Zeichner L. et al., 2014). Более точные данные подтверждают рациональность применения целевой противогрибковой профилактики у отдельных пациентов с высоким риском трансплантации печени, поджелудочной железы, тонкой кишки или гемопоэтических стволовых клеток (Pappas, P. G. et al., 2016). Не до конца исследована необходимость проведения превентивной и эмпирической противогрибковой терапии пациентам с высоким риском инвазивного кандидоза с плохо выраженными симптомами, без явных микологических признаков заболевания. В нескольких исследованиях была предпринята попытка определить необходимость противогрибковых препаратов (Knitsch, W. et al., 2015; Montravers P. et al., 2017; Pittet D. еt al., 1994; Timsit J. F. еt al., 2016; Schuster M. G. еt al., 2008).

Подбор инициальной терапии кандидоза

Выбор противогрибкового препарата для первоначального лечения кандидоза должен основываться на предыдущем опыте применения лекарственных средств этой группы у конкретного пациента с учетом возможной непереносимости противогрибкового препарата, тяжести заболевания, наличия сопутствующих заболеваний и поражения головного мозга, сердечных клапанов и/или внутренних органов. При выборе терапевтического подхода необходимо учитывать эффективность предыдущего лечения у конкретного пациента и пользоваться терапевтическими стратегиями конкретной больницы.
В последние годы препаратами выбора для лечения кандидоза являются эхинокандины. Однако существует ряд показаний, при которых рекомендовано применение азолов. Азолы представляют собой группу противогрибковых соединений, обладающих широким спектром активности в отношении большинства видов Candida spp. Как правило, они хорошо переносятся, характеризуются предсказуемыми лекарственными взаимодействиями и могут назначаться в/в или перорально в качестве препаратов для системного применения. Следует отметить, что азольная терапия предпочтительна в определенных клинических случаях, таких как эндофтальмит, менингит и кандидоз мочевыводящих путей, а именно в тех случаях, когда терапией эхинокандинами не удается достичь нужной концентрации препарата в месте поражения, так как эхинокандины недостаточно проникают через ГЭБ и не выводятся с мочой (Pappas P.G. еt al., 2018).

Ступенчастая терапия флуконазолом

Когда состояние пациента удалось стабилизировать, при развитии кандидоза назначают противогрибковую ступенчатую терапию (Vazquez J. et al.,  2014). Этот переход обычно происходит в течение 3–7 дней после стартовой терапии, но сроки значительно варьируют в зависимости от состояния пациента и предпочтений врача. При отсутствии резистентности к азолам пероральный азол (обычно флуконазол) является препаратом первого ряда для ступенчастой терапии. Был проведен анализ терапии пациентов с кандидемией, вызванной чувствительными к азолам Candida spp. Пациенты в течении 5 дней принимали препараты группы эхинокандинов. После того как их состояние стабилизировалось, а результаты бактериологического исследования плазмы крови показали отрицательный результат, они были переведены на терапию с пониженным приемом перорального азола (флуконазол или вориконазол) или продолжали лечение эхинокандинами в той же дозе (Kullberg B. J. et al., 2017; Vazquez J. et al.  2014). Результаты терапии препаратами группы азолов (флуконазол) были аналогичны результатам лечения эхинокандинами (на второй ступени терапии) (Kullberg B. J. et al., 2017; Vazquez J. et al., 2014).

Резистентность к флуконазолу у видов Candida: современный взгляд

Развитие резистентности к флуконазолу для Candida spp. хорошо описана на примере развития резистентности к C. albicans. Зафиксировано, что некоторые механизмы развития резистентности затрагивают гены, участвующие в пути биосинтеза эргостерола; другие связаны с транспортерами препаратов, изменениями плоидности и потерей гетерозиготности.
Многие представители C. albicans гиперпродуцируют ген ERG11, который кодирует фермент, ингибируемый азолами. Во многих случаях такая гиперпродукция минимальна либо комбинируется с другими резистент-ассоциированными мутациями, чем и осложняется оценка ее роли в формировании фенотипа резистентности. В результате исследований было установлено, что эта избыточная экспрессия часто включает в Upc2p, фактор транскрипции кластера цинка, который индуцируется при истощении эргостерола, мишени флуконазола (MacPherson S. еt al., 2005). Значение повышенной экспрессии гена ERG11 в резистентных к флуконазолу NCAC (non-Candida albicans Candida) варьирует. Хотя избыточная экспрессия гена ERG11 наблюдалась в нескольких устойчивых изолятах C. parapsilosis, эти изоляты также обладали дополнительными механизмами устойчивости, которые, вероятно, формировали их фенотип резистентности (Berkow E.L. et al., 2015; Souza A.C. et al., 2015). Кроме того, когда Upc2p был секвенирован в таких изолятах, в гетерозиготных мутациях был выявлен один изолят ― остальные изоляты не содержали мутации Upc2p, что свидетельствует о том, что сверхэкспрессия ERG11 не зависела от UPC2 (Berkow E.L. et al., 2015; Heilmann C.J. et al., 2010).
Точечные мутации в кодирующей области гена ERG11 влияют на восприимчивость к флуконазолу. Эти мутации приводят к аминокислотным изменениям, которые меняют структуру белка и делают связывание азолов менее эффективным (Warrilow A.G. et al., 2010; Sanglard D. еt al., 1998). В гене ERG11 C. albicans были описаны более 140 замещений, что указывает на то, что этот ген обладает высокой пермиссивностью к структурным изменениям генома (Marichal P. et al., 1999). Эти изменения были связаны с развитием у таких пациентов резистентности к азолам. В результате исследований моделирования белка было установлено, что такого рода мутации влияют на кластер восприимчивости к флуконазолу в предполагаемом каталитическом сайте фермента, специфической для гриба внешней петле или на поверхности взаимодействия гемма (Flowers S.A. et al., 2015).
В дополнение к механизмам, включающим путь биосинтеза эргостерола, снижение концентрации противогрибкового лекарственного средства через транспортные белки было выявлено у широкого спектра патогенных грибов. Это приводит к неспособности препарата накапливаться внутриклеточно, что обусловливает устойчивость Candida spp. к терапии противогрибковым препаратом (Berkow E.L. et al., 2017).

Выводы

Флуконазол является противогрибковым препаратом, применяемым при инвазивном кандидозе, грибковой инфекции, которая может быть вызвана несколькими видами Candida. В США чаще всего препарат относят ко второй линии препаратов, эффективных при инвазивном кандидозе. Однако существует ряд заболеваний (эндофтальмит, менингит и кандидоз мочевыводящих путей), при которых флуконазол является препаратом 1-й линии. Также флуконазол рекомендован в качестве препарата, применяемого после лечения эхинокандинами. При такой ступенчатой терапии терапевтическое действие флуконазола сопоставимо с терапевтическим действием эхинокандинами.
Ограничением применения флуконазола является развитие к нему резистентности. Отмечено, что некоторые механизмы формирования резистентности включают гены, участвующие в пути биосинтеза эргостерола; другие же связаны с транспортерами препаратов, изменениями плоидности и потерей гетерозиготности.