СПИРИВА®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

пор. д/инг., капс. тверд. 18 мкг блистер, № 10

пор. д/инг., капс. тверд. 18 мкг блистер, с устройством ХендиХейлер®, № 10, № 30
Тиотропия бромид 18 мкг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат микронизированный, лактозы моногидрат 200 М.

1 капсула содержит тиотропия бромида моногидрата 22,5 мкг, что соответствует тиотропию 18 мкг.

№  UA/6495/01/01 от 15.02.2017 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Механизм действия. Тиотропий является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия. Тиотропий имеет подобное сродство ко всем подтипам мускариновых рецепторов (от М1 до М5). В дыхательных путях ингибирование М3-рецепторов вызывает расслабление гладких мышц. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротекторный эффект был дозозависимый и длился более 24 ч.

Продолжительность эффекта обусловлена очень медленным высвобождением из М3-рецепторов; T½ тиотропия значительно больше, чем ипратропия. Как N-четвертичный антихолинергик тиотропий является местно- (бронхо)селективным при ингаляционном применении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон к выявлению системных антихолинергических эффектов. Диссоциация из М2-рецепторов является более быстрой, чем из М3 в функциональных исследованиях in vitro. М3 — более приемлемый (кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М2. Высокая активность и медленная диссоциация с рецепторов клинически коррелировали со значительной и продолжительной бронходилатацией у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ).

Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, а не системным.

При применении препарата Спирива 1 раз в сутки отмечали значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) в течение 30 мин после 1-й дозы, эффект длился 24 ч. Фармакодинамическое стабильное состояние достигается в течение 1 нед. У большинства пациентов бронходилатация возникает на 3-й день.

Согласно ежедневным измерениям препарат Спирива значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха. Улучшение функции легких сохраняется без признаков толерантности. Бронходилатация длится в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с плацебо. При этом не учитывалось, назначали Спириву утром или вечером.

Спирива значительно уменьшает одышку; улучшение состояния сохранялось в течение всего периода лечения.

Спирива значительно уменьшает количество обострений ХОЗЛ и увеличивает период времени до наступления первого обострения. Применение препарата значительно улучшает качество жизни; улучшение удерживали в течение всего периода лечения. Спирива значительно сокращает количество случаев госпитализации пациентов с обострениями ХОЗЛ и задерживает время первой госпитализации.

В двух исследованиях препарат Спирива значительно улучшил толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами заболевания, на 19,7 и 28,3%. В исследовании применение препарата по 18 и 54 мкг (3 раза по 18 мкг) в течение 12 дней не вызвало удлинения интервала Q–T по показателям ЭКГ.

В 4-летнем исследовании с участием 5993 пациентов Спирива поддерживала улучшение показателя ОФВ1 в течение всего периода, что, однако, не меняло общегодовой показатель снижения ОФВ1.

На протяжении лечения на 16% снизился риск летальности. Общая частота летальных случаев составляла 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (соотношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,97). Лечение тиотропием снижало риск дыхательной недостаточности на 19% (2,09 по сравнению с 1,68 случаев на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) 0,81; 95% ДИ 0,65–1,00).

Фармакокинетика. Тиотропий является четвертичным аммониевым соединением, которое умеренно растворяется в воде. Тиотропий применяют в форме сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе приема большая часть высвобождающейся дозы оседает в ЖКТ, и меньшая — в легких.

Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность составляет 19,5%, что является признаком высокой биодоступности фракции, достигающей легких. Абсолютная биодоступность р-ра тиотропия для перорального применения составляет 2–3%. Cmax тиотропия в плазме крови достигается через 5–7 мин после ингаляции.

При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови пациентов с ХОЗЛ составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается многостадийным образом. Нижний уровень концентрации тиотропия в плазме крови при стабильном состоянии достигает 1,71 пг/мл. Системное воздействие после ингаляции тиотропия через устройства ХендиХейлер было похоже на воздействие после ингаляции тиотропия через ингалятор Респимат.

Распределение. 72% препарата связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, предполагается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает через ГЭБ в значительном объеме.

Биотрансформация. Степень биотрансформации — малая, поскольку 74% неизмененной субстанции выводилось с мочой после в/в введения здоровым добровольцам. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается до спирта N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Далее, согласно исследованиям in vitro, на микросомах печени и гепатоцитах тиотропий (<20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома P450 окисления и последующей глутатионовой конъюгацией до различных метаболитов фазы II. Эта ферментная цепь может угнетаться ингибиторами CYP 450 2D6 (и 3A4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP 450 2D6 и 3A4 участвуют в метаболических превращениях, которые отвечают за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A на микросомах печени.

Элиминация. Эффективный T½ происходит между 27-м и 45-м часом у пациентов с ХОЗЛ. Общий клиренс составлял 880 мл/мин после в/в введения молодым здоровым волонтерам. После в/в введения тиотропий главным образом выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухого порошка выделение с мочой составляет 7% (1,3 мкг) неизмененного количества в течение 24 ч, остаток не абсорбируется в кишечнике и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу. После постоянной ежедневной ингаляции у пациентов с ХОЗЛ фармакокинетически стабильное состояние достигается через 7 дней без последующей кумуляции.

Линейность/нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ <65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ ≥65 лет). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC0–6,ss или Cmax,ss.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек. После ингаляционного применения тиотропия 1 раз в сутки у пациентов с ХОЗЛ в равновесном состоянии с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) отмечали незначительное увеличение значений AUC0–6,ss (на 1,8–30%) и похожих показателей Cmax по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин).

У пациентов с ХОЗЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) в/в введение тиотропия приводит к увеличению вдвое общей экспозиции (AUC0–4 ч выше на 82% и Cmax выше на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% — у здоровых добровольцев молодого возраста) и путем простого неферментативного расщепления эфира до продуктов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Пациенты с ХОЗЛ японской популяции. Во время перекрестного сравнения средняя Cmax тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в состоянии равновесия была на 20–70% выше у японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов по сравнению с европейцами не отмечено. Что касается других рас или этнических групп, существует недостаточно фармакокинетических данных.

Взаимосвязь фармококинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.

ПОКАЗАНИЯ

поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов при ХОЗЛ.

ПРИМЕНЕНИЕ

лекарственное средство предназначено только для применения ингаляционно.

Рекомендуемая доза препарата Спирива состоит из ингаляции содержимого 1 капсулы 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства ХендиХейлер. Ингаляцию следует делать в одно и то же время суток.

Рекомендуемую дозу не следует превышать. Капсулы не предназначены для перорального применения, капсулы препарата Спирива нельзя глотать.

Препарат следует применять только с помощью ингаляционного устройства ХендиХейлер.

Особые группы

Пациентам пожилого возраста применять Спириву следует только в рекомендуемой врачом дозе.

Пациентам с почечной недостаточностью следует принимать препарат Спирива согласно рекомендуемой врачом дозе. Информация о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) приведена в разделах ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика.

Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять Спириву согласно рекомендуемой врачом дозе (см. Фармакокинетика).

Инструкция по применению. Для обеспечения надлежащего применения препарата необходимо проинформировать пациента, как использовать ингалятор.

При применении препарата Спирива следует придерживаться рекомендаций врача.

Ингаляционное устройство ХендиХейлер было разработано специально для капсул Спирива. Его не следует использовать с другими медикаментами.

Можно применять ХендиХейлер в течение 1 года, используя его по назначению.

1. Чтобы открыть пылезащитный колпачок, следует нажать на кнопку для распыления до упора и отпустить.

2. Открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх.

Затем открыть мундштук, подняв его вверх.

3. Вынуть капсулу Спиривы из блистера (непосредственно перед применением) и разместить ее на платформе с центральной камерой. Неважно, какой стороной поместить капсулу в камеру.

4. Закрыть мундштук плотно до щелчка, оставить пылезащитный колпачок открытым.

5. Держать ХендиХейлер мундштуком вверх и нажать кнопку для распыления до упора один раз и отпустить. Это делает отверстия в оболочке капсулы и позволяет лекарству высвободиться при вдыхании.

6. Полностью выдохнуть.

Важно: не выдыхать в мундштук ни в каком случае.

7. Поднять устройство ХендиХейлер ко рту и обхватить плотно губами мундштук. Держать голову прямо и вдохнуть медленно и глубоко, но таким образом, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы.

Вдыхать, пока легкие не наполнятся; потом как можно дольше задержать дыхание и в то же самое время вынуть мундштук изо рта.

Возобновить дыхание.

Повторить действия, указанные в пунктах 6 и 7, — это полностью опустошит капсулу.

8. Открыть мундштук снова. Извлечь использованную капсулу и выбросить.

Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок для хранения устройства ХендиХейлер.

Очистка устройства ХендиХейлер

Чистить устройство ХендиХейлер необходимо 1 раз в месяц.

Открыть пылезащитный колпачок и мундштук. Затем открыть основу, поднимая кнопку для распыления. Промыть весь ингалятор теплой водой для удаления порошка. Тщательно высушить устройство ХендиХейлер, промокая остаток воды бумажной салфеткой и просушивая на воздухе, оставить при этом пылезащитный колпачок, мундштук и основу открытыми. Просушка на воздухе занимает 24 ч, следовательно, очищение надо начинать сразу после использования, чтобы устройство было готово к следующему применению.

При необходимости мундштук можно очистить снаружи с помощью влажной, но не мокрой ткани.

Раскрытие блистера

А. Отделить полосы блистера, разорвав вдоль перфорации.

В. Раскрыть (непосредственно перед использованием) до надписи «Стоп». Если случайно была открыта еще одна капсула, то ее следует выбросить.

С. Вынуть капсулу.

Капсулы Спирива содержат небольшое количество порошка, таким образом, капсула наполнена лишь частично.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

порошок для ингаляций Спирива противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тиотропию бромиду, атропину или его производным (ипратропий или окситропий) или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

многие из перечисленных побочных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам Спиривы.

Побочные реакции на препарат были определены по данным, полученным из клинических исследований и из спонтанных сообщений в течение пострегистрационного периода. База данных клинических исследований включает 9647 пациентов, получавших тиотропий в 28 плацебо-контролируемых клинических испытаниях с периодом лечения от 4 нед до 4 лет.

Частота возникновения побочных реакций в соответствии с Конвенцией MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); единичные (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ: неизвестно — обезвоживание.

Со стороны ЦНС: нечасто — головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений; единичные — бессонница.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения; единичные — глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий; единичные — суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, дисфония, фарингит; единичные — бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту; нечасто — запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кандидоз ротовой полости и глотки; единичные — непроходимость кишечника, включающая паралитическую непроходимость кишечника; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота; неизвестно — кариес зубов.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь; единичные — ангионевротический отек, гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница; неизвестно — сухость кожи, инфекции кожи и образование язв, анафилактические реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: неизвестно — отек суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, дизурия; единичные — инфекция мочевых путей.

Описание отдельных побочных реакций. В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдались антихолинергические побочные реакции, такие как сухость во рту, которые возникали примерно у 4% пациентов.

В 28 клинических испытаниях сухость во рту привела к прекращению приема препарата у 18 (0,2%) из 9647 пациентов .

Серьезные побочные эффекты включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, в том числе паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Другие особые группы населения. Количество антихолинергических эффектов может увеличиться с возрастом.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Спирива является бронходилататором, который назначают 1 раз в сутки для поддерживающей терапии, и который не предназначен для первоначального лечения острых приступов бронхоспазма.

После применения препарата могут возникнуть реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Как и другие антихолинергические препараты, Спириву следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Ингаляционные препараты могут вызывать ингаляционно-индуцированный бронхоспазм.

Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов: недавно перенесших инфаркт миокарда (<6 мес); с любой неустойчивой или опасной для жизни аритмией или аритмией, которая требовала вмешательства или изменения терапии в прошлом году; при госпитализации с сердечной недостаточностью (класс III или IV по NYHA) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. В этих условиях антихолинергический эффект может им навредить.

Поскольку концентрация в плазме крови тиотропия бромида возрастает у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), Спириву следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные по длительному применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют (см. Фармакокинетика).

Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы.

При появлении перечисленных симптомов в любом сочетании следует, не теряя времени, обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость во рту, отмеченная при антихолинергической терапии, может в перспективе быть связана с кариесом.

Спириву не следует применять более 1 раза в сутки.

Препарат содержит 5,5 мг лактозы моногидрата в 1 капсуле.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данные по применению тиотропия у беременных очень ограничены. В доклинических исследованиях не выявили прямого или косвенного вредного воздействия относительно репродуктивной токсичности при клинически значимых дозах. В качестве меры предосторожности следует избегать применения Спиривы в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тиотропия бромид в грудное молоко. Применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать применение Спиривы следует принимать с учетом оценки преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для матери.

Дети. Препарат не предназначен для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Возникновение головокружения или нечеткости зрения может повлиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механическими устройствами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

несмотря на то что формальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропия бромид применяли одновременно с другими препаратами (симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, которые применяют при лечении ХОЗЛ) без клинических доказательств их взаимодействия.

Не установлено, что применение агонистов β-адренорецепторов длительного действия или ингаляционных кортикостероидов меняет экспозицию тиотропия.

Однако применение Спиривы в сочетании с антихолинергическими лекарственными средствами не исследовалось и, таким образом, не рекомендуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

высокие дозы препарата Спирива могут вызвать антихолинергические симптомы.

Однако системные антихолинергические побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после разовой дозы вплоть до 340 мкг тиотропия бромида.

Никаких серьезных побочных реакций, кроме сухости во рту, не отмечено после 7 дней приема тиотропия бромида до дозы 170 мкг у здоровых добровольцев.

В исследованиях многократного дозирования у пациентов с ХОЗЛ применение максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида в течение 4 нед не повлекло серьезных побочных реакций.

Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропия маловероятна из-за низкой пероральной биодоступности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °C. Защищать от прямых солнечных лучей, тепла и мороза.

Срок использования. После первого вскрытия полосы блистера следует использовать на протяжении 9 дней.

Дата добавления: 13.10.2017 г.