Цефотаксим (Cefotaxim)

Цефотаксим - 1 г

фармакодинамика.
Механизм действия. Цефотаксим — антибиотик из группы цефалоспоринов III поколения для парентерального введения широкого спектра действия. Цефотаксим подавляет ферменты, отвечающие за синтез клеточной стенки бактерий. Это приводит к лизису бактериальной клетки.
Механизмы резистентности. Резистентность бактерий к цефотаксиму может быть результатом одного или нескольких приведенных ниже механизмов:

• гидролиз бета-лактамазой. Цефотаксим может гидролизоваться многими так называемыми бета-лактамазами широкого спектра действия. Он также гидролизируется хромосомно кодированными (типа Amp-C) бета-лактамазами;
• резистентность на основе непроницаемости;
• механизм экспрессии эффлюксных помп.

Несколько этих механизмов могут существовать одновременно в одной бактерии.
Резистентные к цефотаксиму бактерии могут демонстрировать перекрестную резистентность в разной степени к другим бета-лактамным антибиотикам. Резистентные к цефотаксиму грамотрицательные бактерии проявляют перекрестную резистентность к другим цефалоспоринам III поколения широкого спектра действия (цефтазидим, цефтриаксон).

• Граничные значения

. Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для цефотаксима, рекомендованные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST), который отличает чувствительные микроорганизмы от резистентных, приведены в таблице ниже.
Клинические граничные значения, установленные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) для цефотаксима:

Спектр антибактериального действия. Распространенность резистентности отдельных видов может варьировать в зависимости от региона и времени. При лечении серьезных инфекций желательно учитывать местную информацию о резистентности. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к специалистам, когда местная распространенность резистентности приобрела такой уровень, что польза от применения сомнительна.

Фармакокинетика. Цефотаксим вводят парентерально. После однократного в/в введения цефотаксима в дозе 1 г его концентрация в сыворотке крови составляла около 81–102 мг/л через 5 мин и 46 мг/л через 15 мин. После однократного в/в введения цефотаксима в дозе 2 г его концентрация в сыворотке крови составляла через 8 мин 167–214 мг/л.
После в/м введения цефотаксима его C_max в сыворотке крови (около 20 мг/л после введения 1 г) была достигнута через 30 мин.
Распределение. Цефотаксим быстро проникает в ткани, проникает через плацентарный барьер и достигает высоких концентраций в тканях плода (до 6 мг/кг). Он определяется в грудном молоке только в небольшом количестве (концентрация в грудном молоке 0,4 мг/л после введения 2 г).
В случае воспаления оболочек головного или спинного мозга цефотаксим и дезацетилцефотаксим проникают в ликвор и достигают там терапевтически эффективных концентраций вещества (например при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями и пневмококками).
Кажущийся объем распределения составляет 21–37 л. Связывается с белками плазмы примерно на 25–40%.
Метаболизм. Цефотаксим в значительной степени метаболизируется в организме человека. Около 15–25% дозы, введенной парентерально, выводится в виде О-дезацетилцефотаксима. Метаболит проявляет антибактериальную активность.
Кроме дезацетилцефотаксима, образуется еще два неактивных метаболита (лактона). Из дезацетилцефотаксима лактон образуется как недолговечный промежуточный продукт, который вскоре невозможно выявить в моче или плазме крови, так как он быстро превращается в стереоизомеры лактона, который имеет в структуре открытое кольцо (β-лактамное кольцо). Они также выводятся с мочой.
Экскреция. Экскреция цефотаксима и дезацетилцефотаксима осуществляется преимущественно почечным путем. Небольшой процент (около 2%) выводится с желчью. В моче, собранной в течение 6 ч 40–60% дозы выявлено в неизмененном виде и около 20% в виде десацетилцефотаксима. После в/в введения радиоактивно меченного цефотаксима было выделено более 80% в моче, из них 50–60% в неизмененном виде, а остальные — в виде 3 метаболитов.
Общий клиренс цефотаксима составляет 240–390 мл/мин, а почечный клиренс 130–150 мл/мин.
Т_½ цефотаксима и активного метаболита в сыворотке крови составляет 50–80 и 125 мин соответственно. У пациентов пожилого возраста (>80 лет) Т_½ цефотаксима и активного метаболита составлял 120–150 мин и 5 ч соответственно.
В случаях тяжелых нарушений функции почек (клиренс креатинина 3–10 мл/мин) Т_½ цефотаксима может быть продлен до 2,5–10 ч.
Цефотаксим накапливается в этих условиях лишь в незначительной степени, в отличие от активных и неактивных метаболитов.
И цефотаксим, и дезацетилцефотаксим в значительной степени выводятся из крови путем гемодиализа.

применять для лечения следующих серьезных инфекций, вызванных или очень вероятно вызванных микроорганизмами, чувствительными к цефотаксиму (см. фармакодинамика):

• бактериальная пневмония (цефотаксим не действует на бактерии, вызывающие атипичную пневмонию, или на различные другие бактериальные штаммы, которые могут вызвать атипичную пневмонию, включая P. aeruginosa — см. фармакодинамика).
• Осложненные инфекции почек и верхних мочевыводящих путей.
• Серьезные инфекции кожи и мягких тканей.
• Инфекции половых органов, вызванные гонококками, особенно когда применение пенициллина оказалось неэффективным или не подходит.
• Внутрибрюшные инфекции (включая перитонит): при лечении внутрибрюшных инфекций следует применять цефотаксим в сочетании с антибиотиком, который действует против анаэробных микроорганизмов.
• Острый бактериальный менингит (особенно вызванный H. Influenzae, N. meningitis, S. pneumonie, E. coli, Klebsiella spp.).
• Болезнь Лайма, или клещевой боррелиоз (в частности II и III стадии).
• Бактериемии, связанные или вероятно связанные с одной из перечисленных инфекций (если инфекция вызвана грамотрицательными бактериями, следует сочетать с другим соответствующим антибиотиком).
• Эндокардит (если инфекция вызвана грамотрицательными бактериями, нужно сочетать с другим соответствующим антибиотиком).

Для периоперационной профилактики инфекционных осложнений (до/после хирургических операций, в частности на толстой и прямой кишке (колоректальная хирургия), ЖКТ, предстательной железе, в мочеполовой системе, акушерско-гинекологических операций у пациентов с выраженным риском послеоперационных инфекций).
Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по правильному применению антибактериальных средств.

лекарственное средство применять путем в/в (в виде медленной инъекции или инфузии) и в/м введения.
Лечение может быть начато до того, как будет известен результат антибиотикограммы. Цефотаксим оказывает синергическое действие в комбинации с аминогликозидами.
Дозирование. Дозирование и способ введения зависят от тяжести инфекции, чувствительности микроорганизма и состояния пациента.
Продолжительность лечения. Продолжительность лечения лекарственным средством Цефотаксим зависит от клинического состояния пациента и меняется в зависимости от течения болезни.
Лечение должно продолжаться не менее 10 дней, если инфекция вызвана Streptococcus pyogenes (парентеральная терапия может быть заменена пероральной терапией до истечения 10-дневного периода).
Взрослые и подростки (в возрасте от 12 до 16–18 лет). Обычно по 1 г цефотаксима каждые 12 ч. При серьезных инфекциях суточную дозу можно повысить до 12 г. Суточные дозы до 6 г можно разделить как минимум на два отдельных введения с интервалом в 12 ч. Более высокие суточные дозы следует разделить как минимум на 3 или 4 отдельные введения с интервалом в 8 или 6 ч соответственно.
Приведенная ниже таблица может служить ориентиром для дозирования.

Младенцы и дети (в возрасте от 28 дней до 11 лет). Обычно 50–100 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от тяжести инфекции (до 150 мг), разделенные на 2–4 равные дозы (каждые 6–12 ч).
Приведенная ниже таблица может служить ориентиром для дозирования.

*В отдельных случаях, особенно если есть угроза для жизни, может потребоваться повышение суточной дозы до 200 мг/кг массы тела в сутки. Однако не следует превышать максимальную суточную дозу 12 г.
Недоношенные и доношенные новорожденные (возраст 0–27 дней). Обычно 50 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 2–4 равные дозы (каждые 6–12 ч). В случае возникновения ситуаций, опасных для жизни, может потребоваться повышение суточной дозы. При серьезных инфекциях назначается 150 мг/кг массы тела в сутки.
Приведенная ниже таблица может служить ориентиром для дозирования:

*В отдельных случаях, особенно если есть угроза для жизни, может потребоваться повышение суточной дозы до 200 мг/кг массы тела в сутки. Эту дозу не следует превышать в связи с недостаточно развитой выделительной функцией почек (показатель: клиренс эндогенного креатинина).
Пациенты пожилого возраста. При нормальной почечной и печеночной функции не требуется коррекция дозы.
Дозирование для пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин после начальной нормальной дозы поддерживающие дозы следует снизить до половины стандартной дозы, не изменяя интервал между введением препарата.
Для пациентов, которые проходят процедуру гемодиализа: 1–2 г/сут в зависимости от тяжести инфекции. В день прохождения процедуры гемодиализа цефотаксим следует вводить после окончания сеанса диализа.
Для пациентов, которые проходят процедуру перитонеального диализа: 1–2 г/сут в зависимости от тяжести инфекции. Цефотаксим не выводится с помощью перитонеального диализа.
Другие рекомендации
Гонорея. Однократное введение (в/м или в/в) в дозе 0,5–1 г цефотаксима. В случае осложненных инфекций необходимо учитывать официальные рекомендации. Наличие сифилиса следует исключить до начала лечения.
Инфекции мочевыводящих путей. В случае неосложненных инфекций мочевыводящих путей: в дозе 1 г каждые 12 ч.
Бактериальный менингит. Взрослым рекомендуются суточные дозы 6–12 г/сут, разделенные на равные дозы, каждые 6–8 ч. Детям рекомендуются суточные дозы 150–200 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на равные дозы, каждые 6–8 ч. Новорожденным от 1-го до 7-го дня жизни можно вводить 50 мг/кг массы тела цефотаксима каждые 12 ч, а новорожденным от 7-го до 28-го дня жизни — 50 мг/кг массы тела каждые 8 ч.
Внутрибрюшные инфекции. Внутрибрюшные инфекции следует лечить цефотаксимом в сочетании с другими соответствующими антибиотиками.
Периоперационная профилактика. Для периоперационной профилактики инфекционных осложнений рекомендуется введение разовой дозы 1–2 г цефотаксима за 30–60 мин до начала операции. Еще один антибиотик необходим для защиты от анаэробных микроорганизмов. Если операция длится дольше 90 мин, требуется дополнительная доза.
Болезнь Лайма (клещевой боррелиоз). Суточная доза цефотаксима составляет 6 г (в течение 14–21 дня). Суточную дозу обычно делят на три дозы (2 г цефотаксима 3 раза в сутки).
Способ применения. Цефотаксим и аминогликозиды не следует смешивать в одном шприце или инфузионном р-ре.
Приготовление р-ров должно происходить в асептических (стерильных) условиях. Применять сразу после приготовления.
В/в введение. Для в/в инфузии 1 г или 2 г препарата растворяют в 40–100 мл воды для инъекций или инфузионных р-ров. Продолжительность инфузии составляет 50–60 мин.
Для в/в струйного введения 1 г порошка растворить в 8 мл стерильной воды для инъекций. Инъекция р-ра должна проводиться медленно в течение 3–5 мин, так как возможно развитие угрожающих жизни аритмий при введении цефотаксима через центральный венозный катетер.
В/м введение. Для в/м инъекции цефотаксим разводят стерильной водой для инъекций в количестве 4 мл для 1 г. При в/м введении содержимое флакона с цефотаксимом может быть растворено в воде для инъекций или в 1% р-ре лидокаина. Затем делается инъекция глубоко в ягодичную мышцу. При использовании лидокаина строго противопоказано в/в введение препарата.
Дети. Детям в возрасте до 1 года противопоказано в/м введение лекарственного средства (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

гиперчувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда и другим β-лактамным антибиотикам.
Противопоказания для применения р-ров, содержащих лидокаин:
— повышенная чувствительность к лидокаину или другому местному анестетику амидного типа;
— атриовентрикулярные блокады без установленного водителя ритма;
— тяжелая сердечная недостаточность;
— в/в введение;
— детский возраст до 1 года (в/м введение).

частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена исходя из имеющихся данных).

*Постмаркетинговое наблюдение.
Реакция Яриша — Герксгеймера. При лечении боррелиоза в течение первых дней лечения может наблюдаться реакция Яриша — Герксгеймера. Сообщалось о возникновении следующих симптомов после нескольких недель лечения боррелиоза: кожная сыпь, зуд, лихорадка, лейкопения, повышение уровня печеночных ферментов, затрудненное дыхание, боль в суставах.
Энцефалопатия. Применение высоких доз бета-лактамных антибиотиков, включая цефотаксим, прежде всего у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к энцефалопатии (со следующими симптомами: нарушение/потеря сознания, ненормальные движения, спутанность сознания и судороги).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЛДГ, гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТ) и/или ЩФ) и/или билирубина. Эти показатели могут в редких случаях вдвое превышать верхнюю границу нормальных значений и свидетельствовать о поражении печени, как правило, холестатическом и обычно с бессимптомным течением.

как и при применении других антибиотиков, применение цефотаксима, особенно длительное, может приводить к повышенному росту нечувствительных микроорганизмов. Важно регулярно проверять состояние больного. Если во время лечения возникает суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.
В случае длительного применения необходимо контролировать функцию печени и почек.
Анафилактические реакции. Сообщалось о серьезных, в том числе летальных, реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших цефотаксим. Если возникает аллергическая реакция, лечение следует прекратить.
Применение цефотаксима строго противопоказано больным с наличием в анамнезе реакции гиперчувствительности немедленного типа к цефалоспоринам.
Поскольку в 5–10% случаев существует перекрестная аллергия между пенициллинами и цефалоспоринами, последние следует применять с осторожностью у лиц с повышенной чувствительностью к пенициллину.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с аллергическим диатезом или астмой.
Тяжелые буллезные кожные реакции. Сообщалось о тяжелых буллезных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, при применении цефотаксима.
Пациентам следует рекомендовать, прежде чем они будут продолжать лечение, немедленно обратиться к врачу, если возникнут реакции со стороны кожи или слизистой оболочки.
Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile (например псевдомембранозный колит). Возникновение диареи, особенно тяжелой и/или устойчивой, во время лечения или в первые несколько недель после лечения может быть симптоматическим расстройством, обусловленным Clostridium difficile. Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile, могут отличаться по степени тяжести: от легкого до опасного для жизни, при этом псевдомембранозный колит является наиболее тяжелой формой заболевания. Диагноз этого редкого, но потенциально неизлечимого заболевания может быть подтвержден выявлением токсинов с помощью эндоскопии и/или гистологического исследования. Важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов с диареей во время или после лечения цефотаксимом. При подозрении на псевдомембранозный колит следует немедленно прекратить лечение цефотаксимом и сразу начать соответствующее специфическое лечение антибиотиками.
Каловый стаз может обусловливать развитие заболеваний, ассоциированных с Clostridium difficile. Препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, следует избегать.
Гематологические реакции. При лечении цефотаксимом могут развиваться лейкопения, нейтропения и, реже, угнетение функции костного мозга, панцитопения и агранулоцитоз, особенно при длительном лечении. Если лечение длится дольше 7–10 дней, необходимо проведение контроля состава крови. В случае отклонений от нормы показателей анализа крови (гемограммы) лечение следует прекратить.
Сообщалось о нескольких случаях появления эозинофилии и тромбоцитопении, которые быстро исчезали после прекращения лечения. Сообщалось также о случаях возникновения гемолитической анемии.
Пациенты с почечной недостаточностью. Дозу необходимо скорректировать, исходя из рассчитанного клиренса креатинина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цефотаксима и аминогликозидов, фуросемида, пробенецида или других нефротоксических лекарственных средств. У этих пациентов, у пациентов пожилого возраста и у пациентов с имеющейся почечной недостаточностью следует регулярно проверять функцию почек.
Нейротоксичность (энцефалопатия). Применение высоких доз бета-лактамных антибиотиков, включая цефотаксим, прежде всего у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к энцефалопатии (нарушение/потеря сознания, ненормальные движения, спутанность сознания и судороги).
Пациентам следует рекомендовать, прежде чем они будут продолжать лечение, немедленно обратиться к врачу, если такие реакции возникают.
Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о потенциально опасной для жизни аритмии у очень небольшого числа пациентов, получавших цефотаксим путем быстрого в/в введения через центральный венозный катетер. Поэтому следует придерживаться рекомендованного времени введения или инфузии.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Как и в случае с другими цефалоспоринами, у некоторых пациентов, получавших цефотаксим, выявлена положительная реакция Кумбса. Это явление может мешать исследованию крови перекрестным методом.
При определении уровня глюкозы в моче методом восстановления неспецифическими реактивами могут быть получены ложноположительные результаты. Для предотвращения этого следует использовать глюкозооксидазный тест.
Потребление натрия. Это лекарственное средство содержит 48,18 мг натрия в 1 г цефотаксима натриевой соли. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью. Цефотаксим проникает через плацентарный барьер. Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного действия препарата. Однако безопасность применения цефотаксима в период беременности у человека не определялась, поэтому препарат не должен применяться во время беременности.
Применение препарата у женщин детородного возраста требует оценки ожидаемых преимуществ и возможных рисков.
Цефотаксим проникает в грудное молоко.
Нельзя исключить влияние на физиологическую кишечную флору младенца, что может привести к диарее, колонизации дрожжеподобными грибами или сенсибилизации ребенка.
Поэтому необходимо решить: или временно прекратить грудное вскармливание, или окончательно прекратить лечение, взвесив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу от лечения для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. В случае возникновения таких побочных эффектов, как головокружение или энцефалопатия (например нарушение/потеря сознания, ненормальные движения, спутанность сознания и судороги), пациенты должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

урикозурические препараты. Пробенецид блокирует канальцевую секрецию цефотаксима. Это увеличивает экспозицию цефотаксима примерно вдвое и снижает почечный клиренс примерно на 50% при терапевтических дозах. Ввиду широкого терапевтического диапазона применения цефотаксима не нужно корректировать дозу у пациентов с нормальной функцией почек. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы.
Аминогликозидные антибиотики и диуретики. Как и другие цефалоспорины, цефотаксим может усиливать нефротоксическое действие таких нефротоксических препаратов, как аминогликозиды и сильные диуретики (такие как фуросемид). У этих пациентов необходимо контролировать функцию почек.
Цефотаксим не следует сочетать с бактериостатическими антибиотиками (например тетрациклин, эритромицин и хлорамфеникол), поскольку возможен антагонистический эффект.
Для инфузий могут использоваться такие р-ры: вода для инъекций, 0,9% р-р хлорида натрия, 5% декстроза, р-р Рингера.
Несовместимость. Р-р препарата несовместим с р-рами аминогликозидов в одном шприце или капельнице. Для разведения применять р-ры, указанные в разделах ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

симптомы передозировки в значительной степени соответствуют профилю побочных реакций. Прежде всего у пациентов с почечной недостаточностью и при применении высоких доз бета-лактамных антибиотиков, включая цефотаксим, существует риск развития энцефалопатии.
В случае передозировки лечение цефотаксимом необходимо прекратить. Следует начать поддерживающую терапию, включая меры по ускорению процессов выведения (элиминации) лекарств из организма, и симптоматическое лечение побочных реакций (например судорог).
Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ может снизить концентрацию цефотаксима в сыворотке крови. Перитонеальный диализ неэффективен.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.