Депакин^® сироп (Depakine^® syrup)

Вспомогательные вещества: метилпарабен (Е218), пропилпарабен (Е216), сахароза, сорбита р-р кристаллизирующийся (Е420), глицерин, искусственная вкусовая добавка вишня, кислота соляная концентрированная или натрия гидроксид, вода очищенная.

Натрия вальпроат - 57,64 мг/мл

фармакодинамика. Фармакологическая активность вальпроата направлена преимущественно на ЦНС. Он обладает противосудорожными свойствами в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей.
В экспериментальных и клинических исследованиях выявлены два механизма антиконвульсивного действия вальпроата.
Первый — прямой фармакологический эффект, зависит от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.
Второй — косвенный — возможно, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану.
Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень ГАМК.
Вальпроат сокращает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно удлиняет фазу медленного сна.
Фармакокинетика. В различных фармакокинетических исследованиях препарата показано, что биодоступность в крови при пероральном применении близка к 100%. Объем распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в СМЖ и ткани головного мозга.T_½ составляет 15–17 ч. C_min вальпроата в плазме крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40–50 мг/л и колеблется в широком диапазоне от 40 до 100 мг/л. В случае необходимости достижения более высокой концентрации необходимо взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. При концентрации вальпроата >150 мг/л необходимо снизить дозу препарата. Концентрация насыщения в плазме крови достигается через 3–4 сут. Вальпроат устойчиво связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови зависит от дозы и является насыщаемым. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Вальпроат выводится главным образом с мочой, после метаболизма путем конъюгации с глюкуронидом и бета-окисления. Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (около 10%). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни своей собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестаген и пероральные антикоагулянты.
Доклинические данные по безопасности Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям в слуховой системе крыс и мышей. In vitro вальпроат не имел мутагенного влияния на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при тератогенных дозах в зависимости от пути введения. После перорального применения, который является преимущественным способом применения у людей, вальпроат не вызывал аберраций хромосом в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, которые не получали такого лечения. Однако были противоречивые результаты при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, которые проходили лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, которые не получали лечения. Клиническое значение этих выводов относительно ДНК/хромосом неизвестно. Доклинические данные традиционных исследований канцерогенности не выявляют особого риска для человека.
Репродуктивная токсичность
Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов.
Сообщалось о нарушении поведения у потомства мышей и крыс в первом поколении после внутриутробного воздействия. У мышей также наблюдались определенные поведенческие изменения во 2-м и 3-м поколениях, хотя и менее выражены в 3-м поколении, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

взрослые и дети. В виде монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами для:
- лечения генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансах, миоклонических, атонических и синдроме Леннокса — Гасто;
- лечения фокальной эпилепсии, фокальных приступов со вторичной генерализацией или без нее.
Дети. Профилактика повторных приступов после одного или более приступов, осложненных фебрильных судорог, когда прерывистая профилактика бензодиазепинами неэффективна.

дети женского пола, женщины репродуктивного возраста. Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии.
Вальпроат не следует применять у детей женского пола и женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препарат предназначен для перорального применения. Для вскрытия флакона необходимо нажать на крышку и повернуть ее. После применения препарата флакон необходимо тщательно закрыть. Сироп следует принимать только с помощью шприца для перорального введения (с поршнем белого цвета), поставляемого в коробке с препаратом. Доза на одно введение указана на крышке шприца (дозирующего устройства). Дозу можно увидеть непосредственно на шкале, нанесенной на дозирующее устройство с градуировкой каждые 20 мг от 10 до 260 мг и промежуточной градуировкой 10 мг. Для промежуточных доз, которые назначают в миллиграммах, следует рассчитать, а затем округлить до ближайшей соответствующей отметки градуировки с учетом половины между отметками градуировки.
Препарат желательно принимать во время еды, разделив суточную дозу:
– на 2 приема — для детей в возрасте до 1 года,
– на 3 приема — для детей от 1 года.
Средняя суточная доза составляет:
– младенцы и дети: 30 мг/кг массы тела (преимущество при применении следует отдавать сиропу, пероральному р-ру или гранулам пролонгированного действия);
– подростки и взрослые: 20–30 мг/кг массы тела (преимущество при применении следует отдавать таблеткам, таблеткам пролонгированного действия или гранулам пролонгированного действия).
Это лекарственное средство должно назначаться в миллиграммах.
Флакон с сиропом укомплектован шприцем (дозирующее устройство) для перорального введения препарата.
Начало лечения. Оптимальной дозы для пациента, уже применяющего противоэпилептические средства, которые заменяются препаратом Депакин, следует достигать постепенно, примерно в течение 2 нед. Затем в зависимости от эффективности лечения, снижать дозу другого противоэпилептического средства.
Для пациента, который не применяет другие противоэпилептические препараты, дозу постепенно повышают каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.
В случае необходимости комбинированного лечения с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Препарат можно применять в педиатрической практике.
Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет лучше всего подходит сироп.

период беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Вальпроат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). Повышенная чувствительность к препарату, соли вальпроевой кислоты, вальпромиду или любому компоненту препарата в анамнезе.
Острый гепатит и хронический гепатит. Тяжелый гепатит в анамнезе пациента или его родственников, особенно вызванный лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия. Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (≥1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий, у пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, при возможности, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении); нечасто — лейкопения, панцитопения; редко — аплазия костного мозга или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Результаты исследований: часто — увеличение массы тела*; редко — снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью), дефицит витамина B₈ (биотина)/дефицит биотинидазы.
*Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистоза яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение; нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезии; редко — диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (могут прогрессировать до полной деменции), которые были обратимыми в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**.
*Сообщалось о случаях ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) после отмены препарата или снижения дозы. Чаще всего такие состояния возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата натрия.
**Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.
Со стороны органа слуха и ушного канала: часто — потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут возникать в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны почек и мочевых путей: часто — недержание мочи; нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — преходящее и/или дозозависимое выпадение волос, поражение ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, кожные реакции, поражения волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату.
Эндокринные расстройства: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — гипонатриемия; редко — гипераммониемия* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), ожирение.
*Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами (которые могут даже прогрессировать до комы), необходимы дополнительные обследования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Со стороны сосудов: часто — кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общие нарушения: нечасто — гипотермия, умеренные периферические отеки.
Гепатобилиарные нарушения: часто — поражение печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. Применение в период беременности или кормления грудью), поликистозные яичники.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: нечасто — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом (механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не установлен); редко — острая системная красная волчанка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны психики: часто — спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, синдром дефицита внимания*; редко — поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.
*Эти эффекты отмечают преимущественно у детей.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Это лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу, что позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

программа предотвращения беременности. Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин не следует применять у детей женского пола и женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Препарат Депакин противопоказан в следующих ситуациях:
• в период беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
• у женщин репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Условия Программы предотвращения беременности. Врач, который назначает препарат, должен:
• каждый раз оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мероприятия, необходимые для минимизации рисков;
• оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости — в ходе лечения;
• посоветовать пациентке использовать методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных средств контрацепции (дополнительная информация приведена в разделе Контрацепция этого предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности.
• выдать Информационный буклет для пациента;
• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).
Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска в период беременности.
Дети женского пола
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации.
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития.
• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость применения эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не получен отрицательный результат анализа на беременность с применением плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата в период беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует применять по крайней мере одно эффективное средство контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих средства контрацепции, одно из которых должно быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение избранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Эстрогеносодержащие препараты. Одновременное применение вальпроата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Врачи, которые назначают этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль течения эпилепсии) в начале применения эстрогенсодержащих средств или в случае их отмены. Напротив, вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно проводить переоценку, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убедиться в том, что пациентка понимает приведенную в Форме информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист с опытом ведения эпилепсии должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Провизор должен убедиться, что:
• при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата в период беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и для ознакомления с инструкциями для применения вальпроата женщинам репродуктивного возраста и с подробной информацией о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому повышению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут отмечаться вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), токсичности (поражение печени или энцефалопатия, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) или передозировки.
Поскольку этот препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его можно комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).
Заболевания печени
Условия возникновения. Существуют единичные сообщения о тяжелых заболеваниях печени при приеме этого лекарственного средства, иногда с летальным исходом.
Наивысший риск развития гепатита отмечен среди младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения.
В возрасте от 3 лет этот риск значительно снижается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев нарушение функции печени отмечается в первые 6 мес лечения, обычно между 2-й и 12-й неделями, и чаще при комплексном противоэпилептическом лечении.
Тревожные признаки. Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, необходимо принимать во внимание два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:
– неспецифические симптомы, обычно возникающие внезапно: астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болью в животе;
– рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащие выполнение рекомендаций по терапии.
Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая проведение клинического обследования и лабораторных исследований функции печени.
Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска. Необходимо отметить, что на фоне применения препарата, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать отдельное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в частности, с определением протромбинового времени), пересмотреть при необходимости дозу и повторять анализы, учитывая динамику показателей. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно протромбиновое время. В случае подтверждения патологически низкого показателя протромбинового времени, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин. В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.
Панкреатит. Панкреатит, который иногда приводил к летальному исходу, отмечался в единичных случаях. Заболевание может возникнуть независимо от возраста больного и продолжительности лечения, дети младшего возраста относятся к группе особого риска.
Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом чаще всего развивается у детей младшего возраста и больных тяжелой эпилепсией, с повреждением головного мозга или комплексной противоэпилептической терапией.
Если панкреатит возникает на фоне почечной недостаточности, риск летального исхода значительно возрастает.
В случае острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует учесть диагноз панкреатита и у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и применить необходимые меры альтернативной терапии.
У детей в возрасте до 3 лет препарат Депакин следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита.
Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и по завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.
У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в кровообращении и соответствующим образом снижать дозу препарата.
Этот лекарственный препарат противопоказан к применению у пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Детям, в анамнезе у которых отмечают печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития, или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы и оценку метаболических показателей, особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Хотя известно, что это лекарственное средство обусловливает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, пациентам с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск.
В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта до минимума необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.
Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами при нескольких показаниях. Метаанализ данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и существующие данные не дают оснований исключать повышение такого риска при лечении вальпроатом натрия.
Поэтому необходим тщательный контроль за состоянием пациента, чтобы вовремя выявить какие-либо признаки суицидальных мыслей и поведения с возможным назначением соответствующего лечения. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупредить, что при появлении суицидальных мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и смерти вследствие нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов со случаями связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или симптомами, указывающими на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию невыясненного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной аурой. Исследования на наличие мутации гена POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за наличия в составе препарата сахарозы и сорбитола он не рекомендуется для пациентов с непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы (редкие наследственные заболевания).
Это лекарственное средство содержит 13,88 мг натрия на 100 мг вальпроата натрия. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, придерживающихся строгой диеты с низким содержанием натрия.
Это лекарственное средство содержит парагидроксибензоаты и может вызвать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализирующих исследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат выделяется в основном почками, частично в виде кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Применение в период беременности и кормления грудью. Вальпроат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ):
– в период беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся;
– женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.
Беременность.
Тератогенность и влияние на развитие нервной системы. Применение вальпроата в форме монотерапии или в составе политерапии ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, к которым относится вальпроат, ассоциируется с повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом.
Врожденные пороки развития. Данные, полученные при метаанализе, в который включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом в период беременности, выявлены врожденные пороки развития (95% ДИ 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которой риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте малых и больших пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают пороки развития нервной трубки (около 2–3%), лицевой дисморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), пороки развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Влияние вальпроата in utero также может привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описываются случаи одно- и двусторонней глухоты или нарушений слуха. Не во всех случаях сообщалось о последствиях. Когда о последствиях сообщалось, в большинстве случаев нарушения не были устранены.
Нарушения развития нервной системы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата повышает риск возникновения нарушений развития нервной системы у детей, подвергавшихся его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследование с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30–40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергавшихся воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные по долгосрочным последствиям ограничены.
Имеющиеся данные популяционного исследования свидетельствуют, что у детей, которые подвергались воздействию вальпроата in utero, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с исследуемой популяцией, которая не подвергалась воздействию вальпроата. Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, которые подвергались воздействию вальпроата in utero, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ) (примерно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, которая не подвергалась воздействию вальпроата.
Женщины репродуктивного возраста. Препарат Депакин не следует применять у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Депакин можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), в частности:
– пациентка не является беременной (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале и периодически во время лечения);
– пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
– пациентка информирована о рисках применения вальпроата в период беременности.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно).
Эстрогеносодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогеносодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентрации вальпроата в плазме крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если женщина планирует беременность. Специалисту с опытом лечения эпилепсии необходимо провести переоценку лечения вальпроатом женщин, планирующих беременность, или беременных. По возможности следует принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если такой перевод невозможен необходимо предоставить дополнительную консультацию относительно риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Прием препаратов фолиевой кислоты до и в начале беременности может снизить риск возникновения пороков нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает возникновение родовых травм или пороков развития в связи с воздействием препарата.
Беременные. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.
В период беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и плода.
Если несмотря на известные риски применения вальпроата в период беременности и после тщательного рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения в исключительных обстоятельствах беременная должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, рекомендуется следующее.
Следует применять наиболее низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемое по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Всех беременных, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом в период беременности.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных пороков развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Перед родами у беременной следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая определение содержания тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).
Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных следует определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместр беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.
У новорожденных, матери которых принимали вальпроат в последний триместр беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушения сосания).
Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.
Кормление грудью. Вальпроат выводится в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, матери которых получали лечение этим препаратом, отмечали нарушения со стороны крови (см. Побочные эффекты).
Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Получены сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (в частности к снижению подвижности сперматозоидов) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых сообщалось, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов, особенно тех, которые управляют автомобилем или используют другие механизмы, необходимо предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной противоэпилептической терапии или при комбинации с другими лекарственными средствами, которые вызывают сонливость.

противопоказанные комбинации
Зверобой. Риск снижения концентрации в плазме крови и эффективности препарата.
Нежелательные комбинации
Ламотриджин. Повышенный риск развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме крови из-за замедления его метаболизма в печени под действием вальпроата натрия. Если такая комбинация необходима, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента.
Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней ниже порога выявления.
Комбинации, назначение которых требует осторожности
Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Азтреонам. Угроза развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта при лечении антимикробным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме крови с признаками передозировки. Кроме того, концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови снижается из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При одновременном применении необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентрации вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови, пересмотр дозы обоих препаратов.
Фелбамат. Повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с риском передозировки. Нужен клинический и лабораторный контроль, может потребоваться коррекция дозы вальпроата в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.
Эстрогеносодержащие препараты, в том числе эстрогеносодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы, участвующих в глюкуронировании препарата, и могут повышать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь, приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует рассмотреть возможность мониторирования уровня вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов и, как следствие, не снижает эффективности эстроген-прогестагеновых гормональных контрацептивов у женщин.
Нимодипин (при пероральном применении и путем экстраполяции при парентеральном введении). Риск повышения концентрации нимодипина в плазме крови на 50%. В связи с этим необходимо снизить дозу нимодипина у пациентов с АГ.
Фенобарбитал и, путем экстраполяции, примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и, путем экстраполяции, фосфофенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол. Возможно повышение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показаны клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и возможна коррекция дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно повышение концентрации руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей с массой тела менее 30 кг после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Топирамат. Увеличение выраженности гипераммониемии и повышение риска энцефалопатии. Необходим регулярный клинический и лабораторный контроль состояния пациента.
Зидовудин. Угроза усиления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических, в связи со снижением его метаболизма под действием вальпроевой кислоты. Показан регулярный клинический и лабораторный мониторинг больного. Во время первых 2 мес комбинированного лечения следует проводить анализы крови с целью выявления возможной анемии.
Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Другие виды взаимодействий
Литий. Депакин не влияет на уровень лития в плазме крови.

клиническая картина тяжелой острой передозировки обычно включает более или менее глубокую кому без возбуждения с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, ослаблением автономной дыхательной функции и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком.
Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Неотложная помощь в стационаре должна включать в случае необходимости — промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови.
В общем прогноз такой передозировки является благоприятным. Однако известны несколько случаев с летальным исходом.
Содержание натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.

в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.