Метронидазол является одним из препаратов для лечения анаэробных бактериальных, протозойных и микроаэрофильных бактериальных инфекций.
Метронидазол одобрен FDA для лечения протозойных инфекций, таких как Trichomoniasis vaginalis , Entamoeba histolytica , Giardia lamblia , бластоцисты и Balantidium coli. Он также одобрен FDA для лечения анаэробных бактериальных инфекций, вызванных видами Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, Gardnerella vaginalis , Helicobacter pylori , Prevotella, Porphyromonas и Biophilia wadsworthia . Поэтому метронидазол принят и одобрен FDA для лечения широкого спектра инфекций: кишечных амебиаз, амебиаза печени, бактериальной септицемии, инфекций костей и суставов, инфекций центральной нервной системы (менингит и головной мозг), эндокардита, гинекологических инфекций (эндометрит, абсцесс тубо-яичниковый, бактериальный вагиноз), внутрибрюшных инфекций, инфекций нижних дыхательных путей, бактериальных инфекций кожи.

Механизм действия метронидазола

Механизм действия метронидазола происходит следующим образом. Первый этап — проникновение путем диффузии через клеточные мембраны анаэробных и аэробных патогенов. Второй этап — восстановительная активация внутриклеточными транспортными белками путем изменения химической структуры пируват-ферредоксин оксидоредуктазы. Уменьшение метронидазола создает градиент концентрации в клетке, который стимулирует поглощение большего количества лекарственного средства и способствует образованию свободных радикалов, которые являются цитотоксичными. Третий этап — взаимодействие с внутриклеточными мишенями, достигается цитотоксическими частицами, взаимодействующими с ДНК клетки-хозяина, что приводит к разрыву цепи ДНК и фатальной дестабилизации спирали ДНК. Четвертый этап — расщепление цитотоксических продуктов (Connor B. Weir et al., 2019).
Так как метронидазол назначается для лечения бактериальных инфекций, вызванных различными микроорганизмами, рассмотрим положительные результаты его применения в составе комплексной терапии при инфекции, которая может возникнуть у больных с синдромом диабетической стопы.
Синдром диабетической стопы — серьезное осложнение сахарного диабета, которое может стать причиной инвалидности. Обычно лечение является дорогостоящим и может быть опасным для жизни, приводя к ампутации нижних конечностей, а может вызвать развитие системной инфекции и сепсиса.
Данный синдром развивается в результате поражения периферической нервной системы при сахарном диабете, что приводит к двигательной, сенсорной и вегетативной нейропатии, которая обусловливает деформацию стопы, вызывает атеросклероз периферических сосудов. Это приводит к образованию язв на стопе из-за незначительной травмы. Правильная и своевременная терапия диабетических язв стопы играет решающую роль в предотвращении развития инфекции, однако могут возникать рецидивирующие язвы и инфекции. Конечный результат терапии зависит от ухода за раной (замена повязки, контроль заживления), хирургического вмешательства и медикаментозного лечения.
До назначения комплексной терапии необходимо изучить историю болезни больного и общее состояние здоровья на момент терапии, оценить микроциркуляцию нижних конечностей, глубину раны и выявить бактерии, которые повлияли на развитие инфекции. В случаях поражения стопы легкой степени: проверка глубины раны, дренаж абсцесса, оценка микроциркуляции нижних конечностей и определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам являются важными составляющими при выборе правильного лечения антибиотиками и предотвращении инфекции соседних тканей. Средняя и тяжелая степень поражения стопы требуют более агрессивной хирургической обработки ран и дренирования абсцессов с незначительными или обширными ампутациями в некоторых случаях, данные манипуляции являются дополнением к длительному режиму антибактериальной терапии.
Чтобы уничтожить все микроорганизмы, вовлеченные в воспалительный процесс, необходимо правильно выбрать антибиотик. Антибиотики должны быть эффективными в отношении S. aureus и видов стрептококков, которые часто изолируются. Существуют различные рекомендации по выбору антибиотиков. Однако каждый протокол лечения зависит от тяжести инфекции, вида выделенного микроорганизма (бакпосев содержимого раны на патогенную микрофлору) и истории болезни, предшествующей терапии антибиотиками.

Исследование

Целью данного исследования была оценка хирургического вмешательства в рану и антибактериального эффекта при лечении легкой и средней степени тяжести инфекции синдрома диабетической стопы. Исследование проводилось в период октябрь 2015 — ноябрь 2016 г.
В нем принимали участие 60 пациентов с синдромом диабетической стопы и остеомиелитом или без него. Пациенты были разделены на группы следующим образом: группа 1 — легкая степень тяжести болезни и группа 2 — средняя степень тяжести. В терапии пациентов обеих групп применяли локальную обработку ран и системное введение антибиотиков. Пациенты группы 1 (16 больных) получали 2 схемы перорального приема антибиотиков: схема A (амоксициллин и клавулановая кислота + метронидазол) и схема B (клиндамицин + метронидазол) в течение 10–14 дней. Пациенты группы 2 (42 больных) получали перорально и внутривенно антибиотики по 2 схемам: схема А (ампициллин + клоксациллин + метронидазол) и схема В (линкомицин + метронидазол) в течение 6 нед. За ранами больных ухаживали в течение 3 мес. Далее результатам эффективности терапии были присвоены следующие категории: полное выздоровление, значительное улучшение показателей или отсутствие положительной динамики.
Клинические данные 60 больных были отражены в специальных карточках, они содержали следующую информацию: общая информация о больном, история развития сахарного диабета, история появления синдрома диабетической стопы, данные о предыдущей ампутации, текущая терапия антибиотиками.
До назначения комплексной терапии необходимо было обследовать пациентов. Обследование включало общее обследование (основные показатели жизнедеятельности), обследование обеих стоп, включая оценку наличия сосудистых заболеваний, и инфицированной области (областей) стопы. Пациенты прошли серологическую лабораторную диагностику, в том числе сдали кровь на определение следующих показателей: случайный анализ глюкозы в крови, PCV, WBC (абсолютное количество лейкоцитов), C-реактивный белок и СОЭ. Визуальный осмотр включал рентгенографию инфицированной стопы в боковых проекциях, допплеровские исследования обеих нижних конечностей проводились для оценки кровообращения. Далее необходима была консультация эндокринолога (для контроля уровня глюкозы в крови) и сосудистого хирурга для оценки периферического кровообращения.
Критериями исключения больных из исследования были тяжелые виды инфекции, тяжелая ишемия с гангренозными поражениями и наличие диабетических язв стопы без признаков инфекции.

Терапия

Раны обрабатывали под местной анестезией, абсцессы дренировали, после чего делали мазок из раны для последующего определения возбудителя и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Некоторые раны требовали ограниченной хирургической резекции частей пальца или пальцев ног с последующим промыванием 0,9% раствором натрия, далее закладывали марлевую турунду, пропитанную 2% раствором йода. Обработка ран и уход за ними — важные этапы начальной терапии (необходимо правильно и вовремя дренировать абсцесс и удалить все некротические ткани). В зависимости от степени тяжести раны, повязки меняли 1–2 р/сут. За ранами больных наблюдали каждые 5 дней, затем каждые 10–14 дней, в течение 3 мес после видимого первоначального улучшения.
Эмпирическое лечение антибиотиками
Группа 1. Больные с легкой степенью тяжести заболевания. Терапевтическая схема А: амоксициллин + клавулановая кислота перорально каждые 12 ч и метронидазол каждые 8 ч в течение 10–14 дней. Терапевтическая схема B. В эту группу вошли больные, у которых была реакция гиперчувствительности к пенициллину в анамнезе или они принимали пенициллин (во время предыдущей терапии) и реакции гиперчувствительности не наблюдалось. Им назначали клиндамицин каждые 6 ч и метронидазол каждые 8 ч в течение 10–14 дней.
Группа 2. Больные со средней степенью тяжести заболевания с остеомиелитом или без него. Терапевтическая схема А: в/в ампициллин/клоксациллин и метронидазол перорально в течение 5 дней. Затем, если не наблюдалась положительная динамика от терапии, либо повторяли этот же курс лечения, либо переходили на режим перорального введения, который был аналогичен назначениям в группе 1, терапевтическая схема А; период лечения — не менее 6 нед. Терапевтическая схема B, в эту группу вошли больные, у которых выявлена реакция гиперчувствительности к пенициллину в анамнезе, или уже принимавшие пенициллин во время предыдущей терапии. Им назначали в/в линкомицин и пероральный метронидазол в течение 5 дней, а затем либо повторяли этот же курс терапии (при отсутствии положительного ответа на лечение), либо переходили на пероральный режим, который был аналогичен назначениям в группе 1, терапевтической схеме В; период терапии — не менее 6 нед.

Оценка результатов

По результатам лечения больных разделили на группы. Критерий разделения — ответная реакция больного на назначенную терапию. Оценку результатов лечения проводили каждые 5 дней в острой стадии (в течение первых 3 нед), затем каждые 10–14 дней в течение следующих 3 мес.
Группа 1 — полное выздоровление: все признаки и симптомы воспаления, гноя и остеомиелита исчезли, рана начала заживать.
Группа 2: неполное ослабление признаков и симптомов инфекции (отмечены значительные улучшения).
Группа 3: отсутствие какой-либо положительной динамики, улучшений от назначенной терапии не наблюдалось.
В целом 58 больных участвовали в этом исследовании, 2 были исключены в связи с развитием побочных реакций на препараты. Среди пациентов группы 1, которым назначали терапевтическую схему A, полностью выздоровели 8 (80%), а 2 (20%) не получили положительного результата вследствие назначенной схемы лечения и перешли на терапевтическую схему лечения B в своей же группе. Оба были вылечены после 14 дней терапии по схеме В. 6 (100%) больных в группе 1, которые получали терапевтическую схему B, полностью выздоровели через 10–14 дней лечения.
В группу 2 вошли 42 пациента, 26 из них была назначена терапевтическая схема А: 16 полностью выздоровели, у 3 наблюдалось значительное улучшение состояния и у 7 — отсутствие положительной динамики. 16 больным была назначена терапевтическая схема B; в результате у 11 — полное выздоровление, у 2 — неполное уменьшение выраженности признаков и симптомов инфекции, у 3 результат терапии отрицательный.
Были зафиксированы побочные реакции, включавшие диарею и кожную сыпь, которые проявились у 2 больных из группы 1. Поэтому была необходима срочная замена схемы лечения. Большинство больных хорошо перенесли антибиотикотерапию с незначительным и обратимыми нарушениями со стороны ЖКТ.
Результаты бакпосевов и определения чувствительность патогенной микрофлоры к антибиотикам: у 21 больного выявлены грамположительные возбудители (стафилококки и стрептококки). У большинства была смешанная инфекция; у 3 пациентов — кишечная палочка, у 1 — псевдомонады.
Период наблюдения больных продолжался в течение 3 мес, включая местный уход за раной каждые 10–14 дней (после завершения схем приема антибиотиков). Как результат, у полностью выздоровевших больных рецидива не отмечено; 3 больных с видимыми улучшениями благодаря терапии полностью выздоровели в конце периода наблюдения. 2 пациента должны были повторить режим приема антибиотиков; но все попытки проведения дополнительной терапии привели к ампутации конечности.

Выводы

В этом исследовании были применены недорогие антибиотики широкого спектра действия, назначаемые в течение многих лет, имеющие хорошо известные и прогнозируемые побочные эффекты, которые можно назначать амбулаторно.
Также в исследование были вовлечены больные со всеми распространёнными возбудителями инфекции синдрома диабетической стопы. Результат применения вышеупомянутых антибиотиков в комплексной терапии был аналогичен таковому, полученному в исследованиях с применением антибиотиков нового поколения, требующих госпитализации и аналогичных периодов лечения.
Доля полного выздоровления в группе 1 — 87,5%, что является приемлемым показателем, поскольку у пациентов не выявлено остеомиелита и был сразу получен положительный ответ на выбранные антибиотики. Эти результаты корреспондируются с таковыми других исследований, которые оценивали эффективность клиндамицина и цефалоспорина для лечения инфекции синдрома диабетической стопы, вызванной Staphylococcus aureus и грамотрицательными микроорганизмами, с вероятностью успеха 87%.
Метронидазол вводили пациентам обеих групп в 2 терапевтических схемах, поскольку он хорошо переносится и обеспечивает антимикробную активность относительно большинства анаэробных микроорганизмов.
Это объясняет низкую частоту развития побочных реакций, наблюдаемых в период лечения; побочные реакции возникли только у 2 больных в группе получавших перорально клиндамицин.
В группе 2 доля полного выздоровления составила 64,28% при назначении обеих терапевтических схем; у 20 пациентов отмечен остеомиелит, который, вероятно, и повлиял на успех терапии. Тем не менее 35% пациентов с остеомиелитом были вылечены, а у 20% наблюдались улучшения во время терапии антибиотиками, которая длилась 6 нед, и ни у одного из них не отмечено рецидивов в течение 3-месячного периода наблюдения. Необходимости в госпитализации и дополнительных расходах не было.
Анализ неудачных случаев терапии выявил, что большинство из них были вызваны неконтролируемым уровнем глюкозы в крови, хотя проводились консультации эндокринолога; однако этот показатель был связан главным образом с низким социально-экономическим статусом большинства больных.

Заключение

Комплексная терапия больных, получавшие хирургическое лечение и комплексную терапию антибиотиками и метронидазолом, привела к высоким показателям полного выздоровления в течение периода исследования с более низкими денежными затратами и частотой госпитализации. Правильный уход и наблюдение за раной увеличили долю полного выздоровления и сократили длительность лечения антибиотиками. Пероральный прием клиндамицина и метронидазола обусловливал более высокие показатели полного выздоровления больных с заболеванием легкой степени тяжести, а внутривенное введение линкомицина и перорального метронидазола демонстрировали более высокий показатель полного выздоровления среди больных со средней степенью тяжести этой патологии с остеомиелитом или без (Aliakbar A.H. et al., 2019).

Диагнозы, при которых применяют Метрогил