ЭНКОРАТ ХРОНО (ENCORATE CHRONO)

фармакодинамика. Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на ЦНС.

Препарат оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог у животных и различных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований препарата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм — это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозге.

Второй механизм, очевидно, является косвенным. Он, скорее всего, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза о том, что после применения вальпроата повышается уровень ГАМК.

Вальпроат сокращает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.

Фармакокинетика. Во время различных фармакокинетических исследований препарата было доказано, что:

— биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении составляет 100%.

Вещество в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в СМЖ и головной мозг. Концентрация вальпроата в СМЖ близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови;

— T_½ составляет 15–17 ч.

Минимальная концентрация в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40–50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь высоких концентраций препарата в плазме крови, то следует взвесить ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако если концентрация в плазме крови остается выше 150 мг/л, необходимо снизить дозу;

— равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня;

— связывание вальпроата с белками плазмы крови является довольно значительным, дозозависимым и насыщаемым;

— препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисления;

— молекулы препарата можно диализировать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция препарата (около 10%).

Вальпроат не вызывает индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты.

По сравнению с формой вальпроата, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, форма с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах имеет следующие характеристики:

— отсутствие времени задержки всасывания после приема;

— удлиненная абсорбция;

— идентичная биодоступность;

— ниже пик общей и свободной концентрации в плазме крови (С_max) (снижение в С_max составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато, которая достигается через 4–14 ч после приема); в результате после применения 2 раза в сутки одинаковой дозы колебания концентрации в плазме крови уменьшаются наполовину;

— линейная корреляция между дозой и концентрацией в плазме крови (общего и свободного вещества).

взрослые. В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

— для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических припадков); синдрома Леннокса — Гасто;

— для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков со вторичной генерализацией или без).

Дети. В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

— для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических припадков); синдрома Леннокса — Гасто;

— для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков со вторичной генерализацией или без).

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.

Энкорат Хроно — это препарат с замедленным высвобождением действующего вещества, что позволяет снизить С_max действующего вещества в плазме крови и обеспечивает более равномерные концентрации препарата в плазме крови в течение суток.

Выбирая дозу, следует учитывать, что это лекарственное средство назначают взрослым и детям с массой тела более 17 кг.

Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Дозировки. Начальная суточная доза обычно составляет 10–15 мг/кг массы тела, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы (см. Начало лечения).

Средняя суточная доза составляет 20–30 мг/кг. Однако если эпилепсия является неконтролируемой при таких дозах, их можно повысить при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг массы тела в сутки.

Для взрослых обычная доза составляет 20–30 мг/кг/сут.

Для лиц пожилого возраста дозу следует устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.

Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату.

Установлена корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать на основании клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может стать дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсию не удается адекватно контролировать или когда существует подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтически эффективных концентраций вальпроата в плазме крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Способ применения. Принимать внутрь.

Суточную дозу следует принимать в 1 или 2 приема, желательно во время еды.

Однократный прием возможен в случае хорошо контролируемой эпилепсии.

Таблетку глотают целиком, не измельчая и не разжевывая ее.

Начало лечения

• При переходе на Энкорат Хроно рекомендуется сохранять суточную дозу у пациентов, надлежащий контроль над заболеванием в которых был достигнут при применении форм вальпроата с немедленным высвобождением действующего вещества.
• Если пациент уже получает терапию и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Энкорат Хроно следует начинать постепенно, достигая оптимальной дозы примерно через 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности лечения, снижают дозы препаратов, принимаемых одновременно.
• Если пациент не принимает любые другие противоэпилептические препараты, дозу следует повышать постепенно с интервалом в 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.
• Если необходимо, то комбинированное лечение с применением других противоэпилептических препаратов следует начинать постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

повышенная чувствительность к препарату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

врожденные, семейные и генетические нарушения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Со стороны крови: анемия, тромбоцитопения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); панцитопения, лейкопения поражения костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось о случаях снижения уровня фибриногена или увеличения продолжительности времени кровотечения (особенно при применении препарата в высоких дозах), как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Имеются сообщения о нарушениях со стороны свертывания крови, которые отвечали болезни Виллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертываемость крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.

Результаты обследований. В результате применения препарата количество тромбоцитов в крови может снижаться до 10 000–30 000/мм³. Часто этот эффект является дозозависимым и временным. Рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и через 3–6 мес после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно если применять дозы выше 30 мг/кг/сут.

Снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО)) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Метаболические и алиментарные нарушения: повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать за увеличением массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); гипонатриемия, гипераммониемия, сообщалось о единичных случаях гипераммониемии без значимых поражений печени, что подтверждалось результатами стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, то нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны психики: дезориентация, состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*; анормальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.

*Эти побочные реакции главным образом отмечают у детей.

Со стороны нервной системы: тремор, экстрапирамидные нарушения, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение может наблюдаться через несколько минут после инъекции, спонтанно исчезает в течение нескольких минут, кома*, энцефалопатия*, летаргия* (см. ниже), обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезии, мелкоамплитудный постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть только временным; может потребоваться снижение дозы) обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.

*Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии; они могут быть изолированными или связанными с повышением частоты приступов энцефалопатии при терапии, их выраженность уменьшается после отмены или снижения дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).

Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона.

Со стороны органа слуха: глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью); васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые часто отмечают у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения. Частоту возникновения этих нарушений можно значительно снизить, если повышать дозы очень медленно, применять таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения (Хроно) и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия; панкреатит, иногда летальный (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Всем пациентам, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Со стороны гепатобилиарной системы: поражения печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является преходящим.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Наблюдались такие кожные реакции, как экзантематозная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, поражения почек, энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия пока неизвестен.

Со стороны репродуктивной системы: дисменорея; аменорея, мужское бесплодие, поликистоз яичников, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот.

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и/или увеличение андрогена) гипотиреоз (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): миелодиспластический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих длительную терапию с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; системная красная волчанка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Общие нарушения. Сообщалось о случаях гипотермии; возникновения нетяжелых периферических отеков.

Вспомогательное вещество желтый закат FCF (E110), который входит в составе препарата, может вызывать аллергические реакции.

хотя вальпроат натрия только в редких случаях вызывает иммунологические проявления, следует взвешивать соотношение польза/риск, прежде чем применять его у пациентов с диссеминированной красной волчанкой.

Тяжелое поражение печени

Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

В возрасте от 3 лет частота таких осложнений значительно снижается постепенно с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечали в течение первых 6 мес лечения, обычно в течение 2–12 нед, и чаще всего — при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов в группе риска (см. Условия возникновения):

— неспецифические симптомы, появляющиеся внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;

— у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических припадков.

Пациента (или его семью) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в том числе провести клинические обследования, лабораторные исследования функции печени.

Исследования. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровня протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Энкорат Хроно. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения снижается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожная политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушений функции печени на фоне панкреатита.

Если у пациента возникла острая боль в животе, необходимо как можно быстрее провести медицинское обследование. Пациентам с панкреатитом применение вальпроата натрия следует прекратить.

Детям в возрасте до 3 лет препарат Энкорат Хроно следует назначать только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после оценки клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. Вместе с этим следует применять салицилаты у детей в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию в отношении ацетилсалициловой кислоты/салицилатов в отношении синдрома Рея).

В качестве меры пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышенными концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует снижать.

До начала терапии необходимо сделать анализ крови (общий клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

При подозрении на дефицит ферментов, который влияет на цикл образования мочевины в печени, до начала лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гипераммониемии под действием вальпроата.

Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать надлежащие меры для уменьшения выраженности этого эффекта (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата у женщин репродуктивного возраста следует принимать только после очень тщательной оценки, если польза от его применения превышает риск возникновения врожденных пороков развития ребенка. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата, так и женщинам, которые уже получают терапию этим препаратом и планируют беременность.

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен.

В связи с этим следует наблюдать пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) необходимо предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения вальпроатом.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выделяется в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и препаратами против эпилепсии. У новорожденных, матери которых болеют эпилепсией и получают антиэпилептическое лечение, общий уровень пороков развития был выше, чем показатели (около 3%), полученные в общей популяции. Сообщалось, что при применении нескольких препаратов отмечалось увеличение количества детей с нарушениями развития. Частыми пороками развития были заячья губа и сердечно-сосудистые нарушения.

Не следует внезапно прекращать антиэпилептическую терапию, так как это может привести к возникновению судорог и представлять серьезную угрозу для беременной и плода.

Отменять применение препаратов для лечения эпилепсии нужно под наблюдением специалиста.

Риск, связанный с судорогами. В период беременности тонико-клонические судороги и эпилептическое состояние с гипоксией составляют особый риск летального исхода для матери и нерожденного ребенка.

Риск, связанный с вальпроатом. Доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте незначительных и значительных пороков развития, включая, в частности, нарушение закрытия эмбриональной нервной трубки, черепно-лицевые дефекты, деформации конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадию и многочисленные нарушения различных систем организма детей, матери которых получали вальпроат для лечения эпилепсии, по сравнению с этой частотой для определенных других противоэпилептических средств.

Данные метаанализа (в том числе данные реестров и когортных исследований) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых болеют эпилепсией и получали монотерапию вальпроатом в период беременности, составляет 10,73% (95% ДИ 8,16–13,29). Имеющиеся данные свидетельствуют о зависимости этого эффекта от дозы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что тератогенный риск выше при применении вальпроата в составе комбинированной терапии противоэпилептическими средствами, чем при его применении в качестве монотерапии.

Некоторые данные указывают на связь между воздействием вальпроата на плод во время внутриутробного развития и риском задержки развития, особенно вербального развития (вербального IQ), у ребенка.

Задержка развития часто сопровождается нарушениями развития и/или дисморфии. Однако установить причинно-следственную связь трудно, учитывая возможное влияние на эти явления других факторов, таких как низкий уровень IQ у матери или отца ребенка, социальные и экологические факторы и неудовлетворительный контроль судорог у матери в период беременности.

Также сообщалось о расстройствах аутистического спектра у детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития.

Учитывая вышеизложенное, женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о рисках и преимуществах применения вальпроата в период беременности. Женщинам перед первым назначением препарата Энкорат Хроно или женщинам, которые уже получают препарат и планируют беременность, необходима консультация с врачом; при этом врачам настоятельно рекомендуется обсудить с пациентками вопросы, связанные с влиянием данного лекарственного средства на репродуктивную систему.

Если пациентка планирует беременность, необходимо пересмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата Энкорат Хроно независимо от того, по каким показаниям он применяется. Если препарат Энкорат Хроно применяется с целью профилактики при биполярных расстройствах, целесообразно отменить его. Если после тщательной оценки рисков и преимуществ было решено продолжать терапию препаратом Энкорат Хроно по любым показаниям в период беременности, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу, разделяя суточную дозу на несколько приемов в течение дня. Форма с пролонгированным действием может быть лучше любых других лекарственных форм.

Кроме того, если возможно, еще до планируемой беременности следует начать прием фолиевой кислоты в надлежащих дозах (например 5 мг ежедневно), поскольку это может минимизировать риск нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки.

В период беременности терапию вальпроатом не следует отменять без повторной оценки соотношения польза/риск.

Необходимо начать пренатальное наблюдение специалистами для своевременного выявления возможного развития нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки или других пороков развития.

Риск для новорожденных. Сообщалось об отдельных случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту в период беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщалось о случаях афибриногенемии, некоторые из них были летальными. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровня факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов.

В связи с этим для новорожденных следует делать анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определение уровня факторов свертывания крови.

Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение III триместра беременности.

Случаи гипотиреоза были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.

Абстинентный синдром отмены (в частности возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги и нарушение питания) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.

Кормление грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет около 1–10% его концентрации в плазме крови.

Этот препарат может вызывать фармакологические эффекты у новорожденных. В случае приема препарата следует отказаться от кормления грудью.

Дети. Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу препарата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов, которые управляют транспортными средствами или другими механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения других препаратов, которые могут усиливать сонливость.

влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.

Особенно важны нижеприведенные виды взаимодействий.

Нейролептики, ингибиторы МАО (иМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Препарат может усиливать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, иМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, таких как нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Фенобарбитал. Вальпроат повышает плазменные концентрации фенобарбитала через ингибирование печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно снизить и, если необходимо, определить его плазменную концентрацию.

Примидон. Вальпроат повышает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним побочные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при длительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона в случае необходимости.

Фенитоин. Вальпроат снижает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа по определению плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Сообщалось о случаях клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат натрия/вальпроевую кислоту одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия/вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. В связи с этим рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с коррекцией дозы в случае необходимости.

Ламотригин. При одновременном применении ламотригина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают принимать ламотригин. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотригина может уменьшаться, а его Т_½ — увеличиваться. Если возможно, дозу ламотригина в таких случаях следует снизить.

Зидовудин. Применение вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному повышению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.

Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в плазме крови.

Фелбамат. Вальпроат может снижать средний клиренс фелбамата на 16%.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует корректировать дозу в зависимости от клинического ответа и уровня препарата в крови.

Комбинация фельбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22–50%, соответственно, повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать ее концентрацию в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызвать судороги, приводит к риску возникновения эпилептического припадка, если эти два лекарственных средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата Энкорат Хроно.

Применение препарата Энкорат Хроно одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (например ацетилсалициловой кислотой), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к повышению концентрации в сыворотке крови вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем), которые приводят к 60–100% снижению уровня вальпроевой кислоты в течение 2 дней, иногда связанному с судорогами. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации препарата у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, одновременного применения карбапенемовых средств необходимо избегать (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если лечения этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Колестирамин может снижать абсорбцию препарата Энкорат Хроно.

Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к уменьшению выраженности его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.

Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении

С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С нимодипином (перорально, и, как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).

Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не вызывает фермент-индуцирующего влияния, поэтому она не снижает общую плазменную концентрацию эстрогенов и прогестерона у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не снижает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К.

В отличие от этого, препарат Энкорат Хроно может повышать концентрацию свободной фракции варфарина из-за конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

при плазменных концентрациях, в 5–6 раз превышающих терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Признаки острой массивной передозировки обычно включают поверхностную или глубокую кому, мышечную гипотензию, гипорефлексию, миоз, нарушения дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок.

Наблюдались летальные случаи массивной передозировки. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный.

Симптомы при передозировке могут варьировать, при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной АГ, вызванной отеком головного мозга.

Наличие натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные мероприятия при передозировке должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10–12 ч после приема препарата, необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае тяжелой передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

при температуре не выше 25 °С.