Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), или гастроинтестинальные стромальные опухоли — распространенные мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), их доля составляет 80% всех опухолей ЖКТ и 0,1–3% всех злокачественных новообразований ЖКТ. Около 30% СОЖКТ являются злокачественными.

СОЖКТ чаще всего визуализируются в желудке (60%) или тонкой кишке (20–30%). СОЖКТ в редких случаях диагностируются за пределами ЖКТ, чаще всего в сальнике, брыжейке или забрюшинном пространстве (Burch J. et al., 2022).

СОЖКТ могут диагностировать в любом возрасте; средний возраст установления диагноза составляет 60 лет. В США годовой уровень заболеваемости СОЖКТ — 0,68–0,8 случаев на 10 000 человек. К сожалению, распространенность СОЖКТ во всем мире неизвестна. Что касается пола, СОЖКТ одинаково поражает мужчин и женщин.

Причины СОЖКТ

СОЖКТ обычно (70%) это доброкачественные опухоли, которые чаще всего возникают, когда гены, контролирующие экспрессию тирозинкиназы, подвергаются мутации, приводящей к неопластическому росту с участием клеток линии интерстициальных клеток Кахаля (водители ритма (пейсмейкеры), задающие частоту медленных волн электрического потенциала гладкой мышечной ткани ЖКТ).

Установлено, что взаимоисключающие мутации KIT (CD 117) или рецептора тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRA) приводят к активации кодируемых ими рецепторов тирозинкиназы, вызывая конституциональную активацию в около 85% спорадических случаев СОЖКТ. Эта активация приводит к гиперплазии, а затем к неоплазии. Помимо того, что мутации KIT и PDGFRA ответственны за большинство распространенных спорадических случаев СОЖКТ, они также могут передаваться по наследству, что приводит к диагностике более редких семейных СОЖКТ.

СОЖКТ без мутаций KIT или PDGFRA включает гетерогенную смесь мутаций (NF1, BRAF, HRAS), и может диагностироваться при опухолевых синдромах, таких как нейрофиброматоз 1-го типа, триада Карни (СОЖКТ, параганглиома и легочная хондрома) и синдром Карни — Стратакиса (СОЖКТ и параганглиома).

Гистологические типы СОЖКТ

Существует три основных гистологических типа СОЖКТ:

• веретеноклеточный тип (70%);
• эпителиоидно-клеточный тип (20%);
• смешанный тип (10%).

Частота каждого из этих типов варьирует в зависимости от локализации в пищеварительном тракте. Однако веретеноклеточный тип остается наиболее распространенным в пищеварительном тракте (Burch J. et al., 2022).

Симптомы СОЖКТ

CОЖКТ имеют бессимптомное течение в 18% случаев, особенно при небольших опухолях ЖКТ.

У пациентов с симптомами могут диагностироваться неспецифические симптомы:

• тошнота;
• рвота;
• вздутие живота;
• быстрое насыщение;
• боль в животе;
• редко — пальпируемое образование в животе.

Более крупные опухоли могут обусловливать развитие непроходимости кишечника эндофитным или экзофитным своим ростом, что приводит к дисфагии, механической желтухе или запору, в зависимости от локализации образования. Перфорированные новообразования проявляются признаками перитонита или желудочно-кишечного кровотечения. Медленное или массивное внутрибрюшинное кровотечение является вторичным по отношению к давлению некроза и изъязвлениям (Parab T. et al., 2019).

Желудочно-кишечное кровотечение может проявляться как острое кровотечение с меленой или гематохезией (кровь в стуле) либо как хроническое кровотечение с сопутствующей анемией и ее последствиями.

Еще в 15–30% случаев СОЖКТ диагностируются случайно при хирургическом вмешательстве, визуализации или аутопсии (Burch J. et al., 2022).

Диагностика СОЖКТ

Для пациентов с опухолями брюшной полости предпочтительным методом оценки является компьютерная томография (КТ) с контрастным усилением с использованием перорального и внутривенного контраста.

На КТ СОЖКТ будут рассматриваться как сплошная контрастная масса с гладкими краями. С помощью КТ можно классифицировать СОЖКТ как маленькие (<5 см), промежуточные (5–10 см) и большие (>10 см). На КТ небольшие СОЖКТ определяются как симметричные образования с четкими границами и характером внутрипросветного роста. СОЖКТ среднего размера имеют меньшую симметрию, на КТ диагностируется внутрипросветный и внепросветный характер роста с признаками инфильтрации в другие органы. Крупные СОЖКТ диагностируются как контрастные массы с гладкими краями с перитонеальными или отдаленными метастазами.

У пациентов с высокой степенью обеспокоенности по поводу радиационного воздействия или неспособности получить йодосодержащий контраст альтернативным вариантом визуализации является магнитно-резонансная томография (МРТ). Маленькие СОЖКТ на МРТ выглядят симметрично круглыми, тогда как большие СОЖКТ — несимметричными и дольчатыми. Однако по сравнению с МРТ КТ имеет преимущество, поскольку отображает толщину всей тонкой кишки, что приводит к лучшей визуализации глубоких петель подвздошной кишки и брыжейки.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-сканирование) с 2-(F-18)-фтор-2-дезокси-D-глюкозой в сочетании с КТ обладает полезной информацией для определения стадии опухоли. ПЭТ/КТ необходима для выявления участков некроза в очагах поражения и дифференциации доброкачественных и злокачественных опухолей. Кроме того, с помощью ПЭТ/КТ-сканирования также можно определить эффективность адъювантной терапии. ПЭТ/КТ более точна при визуализации метастазов в печени (Parab T. et al., 2019).

У больных с желудочно-кишечным кровотечением рекомендовано провести эндоскопию. При эндоскопическом исследовании СОЖКТ выглядят похожими на другие субэпителиальные поражения с гладкой выпуклостью, покрытой нормальной на вид слизистой оболочкой. Клинически злокачественными признаками при эндоскопии являются неправильные границы, изъязвление.

Чтобы отличить СОЖКТ от других субэпителиальных поражений, рекомендовано провести эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ). С помощью ЭУЗИ обеспечивается томографическая визуализация высокого разрешения с использованием высокочастотного ультразвука. При ЭУЗИ СОЖКТ проявляется в виде гипоэхогенного твердого образования, происходящего из второго (мышечная слизистая оболочка) или четвертого (собственная мышечная оболочка) слоев стенки ЖКТ.

Точность дифференциальной диагностики СОЖКТ с помощью ЭУЗИ крайне низкая и колеблется в пределах 45,5–48,0%. Гипоэхогенные твердые массы при ЭУЗИ также выявляют при злокачественных опухолях, таких как злокачественная лимфома, метастатический рак, нейроэндокринная опухоль, а также при доброкачественных состояниях, таких как лейомиома, невринома и аберрантная поджелудочная железа. Эти поражения трудно различить, используя только данные ЭУЗИ.

Окончательный диагноз СОЖКТ основывается на патологических характеристиках образца ткани и включает как морфологические, так и иммуногистохимические характеристики. Для клеточных структур, соответствующих СОЖКТ при окрашивании гематоксилин-эозином, необходимо провести иммуногистохимическое тестирование на наличие KIT для подтверждения диагноза.

В случаях типичного морфологического проявления СОЖКТ, но отрицательного окрашивания KIT, для подтверждения диагноза можно использовать окрашивание на DOG-1 и CD34. При KIT-отрицательных СОЖКТ можно провести генотипирование (Mehren M. et al., 2018).

Образец опухоли, используемый для исследования патологии, можно получить с помощью биопсии или после хирургической резекции. В случаях, когда необходима биопсия для установления диагноза и/или планирования предоперационной терапии опухолей, которые трудно операбельны, методом биопсии является тонкоигольная аспирация под контролем ЭУЗИ. Тонкоигольная аспирация под контролем ЭУЗИ рекомендуется при новообразованиях >1 см. Диагностический уровень в зависимости от диаметра опухоли составляет 71% для опухолей размером 1–2 см, 86% для опухолей размером 2–4 см и 100% для опухолей размером >4 см.

Дополнительно для всех СОЖКТ рекомендовано провести мутационный анализ (Akahoshi K. et al., 2018).

Лечение СОЖКТ

Лечение СОЖКТ во многом зависит от степени заболевания. При локализованной резектабельной опухоли размером более 2 см показана хирургическая резекция.

Цель операции — добиться полной резекции опухоли с негативными краями резекции без разрыва псевдокапсулы опухоли. Для пациентов с СОЖКТ размером менее 5 см лапароскопическая хирургия является безопасным и эффективным хирургическим методом резекции опухоли. При более крупных СОЖКТ рекомендуется открытая операция, чтобы снизить риск перфорации псевдокапсулы и последующего обсеменения брюшной полости, что приводит к повышенному риску рецидива. Учитывая редкость метастазирования в лимфатические узлы, лимфаденэктомия наряду с резекцией опухоли не требуется. Основным риском резекции СОЖКТ является перфорация псевдокапсулы, которая приводит к ухудшению прогноза и кровотечению. Если пациент не может подвергнуться хирургической резекции, то вариантом может быть радиочастотная абляция под контролем КТ (Parab T. et al., 2019).

У пациентов с местно-распространенным заболеванием, когда считается, что полная хирургическая резекция невозможна или может привести к потере функции ЖКТ, можно назначить в предоперационный период иматиниб. В качестве стандартного лечения пациентов с метастатическим, рецидивирующим или неоперабельным СОЖКТ назначение иматиниба рекомендовано Европейским обществом медицинской онкологии (European Society of Medical Oncology — ESMO), Национальной комплексной онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) и Японским обществом клинической онкологии (Japanese Society of Clinical Oncology — JSCO).

Пациентам с заболеваниями высокого риска рекомендуется проведение адъювантной терапии с применением ингибиторов тирозинкиназы в течение 3 лет, предпочтительно иматиниб.

В случаях неоперабельного или метастатического заболевания также рекомендуется лечение иматинибом, в дозе 400 мг в сутки. Пациентам с мутациями, резистентными к иматинибу, такими как мутации KIT 9, рекомендовано начинать с 800 мг иматиниба в сутки. Пациентам, у которых терапия иматинибом в дозе 400 мг оказалась неэффективной, дозу можно повысить до 800 мг или перевести на ингибитор тирозинкиназы второй линии — сунитиниб. Третьей линией медикаментозной терапии СОЖКТ является регорафениб (Mehren M. et al., 2018).

Регорафениб также эффективен при метастатических СОЖКТ, когда у пациента развивается устойчивость к иматинибу и сунитинибу. Регорафениб в стандартной дозе 160 мг в сутки может уменьшить метастазирование и размер опухолей в высокорефрактерных популяциях (Parab T. et al., 2019).

При консервативном лечении пациентов с СОЖКТ рекомендовано проводить КТ брюшной полости с контрастированием в динамике (Burch J. et al., 2022).

Послеоперационное наблюдение

Цель послеоперационного наблюдения — раннее выявление и лечение рецидива. Объектами послеоперационного наблюдения являются локальный рецидив, метастазы в печень и перитонеальная диссеминация. Рекомендовано проводить КТ брюшной полости с контрастированием в динамике.

Интервалы наблюдения:

• при СОЖКТ с очень низким, низким и умеренным риском — рекомендовано проводить КТ каждые 6 мес;
• при СОЖКТ с высоким риском, у пациентов с метастазами, повреждением псевдокапсулы, перитонеальной диссеминацией или инфильтрацией других органов — КТ каждые 4–6 мес.

Диспансерное наблюдение после операции считается необходимым в течение более 10 лет (Akahoshi K. et al., 2018).

Прогноз СОЖКТ

Прогноз для пациентов с СОЖКТ основан на нескольких характеристиках, в основном на локализации первичной опухоли, количестве митозов и размере опухоли. Другие факторы, способствующие прогнозу СОЖКТ, включают наличие отрицательных границ и предотвращение разрыва опухоли при резекции (Burch J. et al., 2022). Согласно результатам исследования, предполагаемая 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов с СОЖКТ после операции составляет 59,9%. После первых 10 лет наблюдения возможны рецидивы (Akahoshi K. et al., 2018).