Синдром Туркота — это сочетание первичных опухолей головного мозга с колоректальным раком (КРР).

Другие названия синдрома Туркота:

• злокачественные опухоли центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированные с семейным полипозом толстой кишки (СПТК);
• опухоли ЦНС при СПТК;
• наследственный неполипозный колоректальный рак;
• синдром полипозного развития опухоли головного мозга;
• глиомно-полипозный синдром.

В основе синдрома Туркота — мутация гена репарации биаллельного несоответствия (MMR). Сочетание КРР и опухолей головного мозга может быть вторичным относительно различных генотипов.

Чаще диагностируют синдром Туркота 1 (TS1) — наличие КРР у пациента с первичной опухолью ЦНС, вторичной относительно мутаций гена MMR, и синдром Туркота 2 (TS2) — наличие КРР у пациента с первичной опухолью ЦНС, которая является вторичной по отношению к мутациям гена APC (TS1).

Наиболее известными наследственными видами КРР являются наследственный неполипозный КРР (hereditary non-polyposis colorectal cancer — HNPCC) и семейный аденоматозный полипоз (familial adenomatous polyposis — FAP). HNPCC связан с мутациями гена репарации несоответствия (mismatch repair — MMR).

FAP связан с мутацией гена APC. HNPCC обычно ассоциируется с синдромом Линча.

Синдром Туркота — наследственная болезнь, передающаяся по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Согласно результатам исследования, в 2008 г. зарегистрировано 148 900 случаев наследственного КРР. Из всех диагностируемых КРР наследственными являются не более 10%. У около 40% всех пациентов с синдромом Туркота развивается медуллобластома. Около 75–80% всех лиц с APC-ассоциированным полипозом имеют родителя с таким же заболеванием (Khattab A. et al., 2023).

Причины синдрома Туркота

Причиной синдрома Туркота является мутация нескольких генов:

• гена APC — это ген-супрессор опухоли, который подвергается биаллельной, или гомозиготной делеции;
• гомозиготные мутации генов MMR, или генов репарации несоответствий.

Симптомы синдрома Туркота

Существуют различные генотипы, которые могут вызывать синдром Туркота, но фенотип обычно один и тот же — КРР с первичной опухолью головного мозга.

Аденоматозные полипы развиваются в раннем возрасте, они могут быть многочисленными или одиночными. У таких пациентов можно диагностировать диарею/запор и/или положительный результат анализа кала на скрытую кровь. В большинстве случаев у таких больных в семейном анамнезе — раннее начало КРР.

До или после диагностики полипов кишечника могут развиться неврологические симптомы, вторичные по отношению к формированию опухоли головного мозга, такие как:

• нарушение зрения;
• нарушение слуха;
• сенсомоторный дефицит;
• другие нарушения ЦНС в зависимости от расположения опухоли.

Опухоли также могут отмечаться в спинном мозге, проявляясь симптомами его компрессии.

При TS1 у пациентов можно выявить гематологические злокачественные опухоли, пятна на коже цвета кофе с молоком, мультиформную глиобластому, развившихся в результате различных мутаций гена MMR. Пациенты с этими мутациями имеют меньше полипов в толстой кишке, хотя в редких случаях у них может быть и значительный полипоз.

Глиобластома у пациентов может проявляться:

• очаговым неврологическим дефицитом;
• симптомами повышения внутричерепного давления;
• судорогами.

Редко (<2%) при глиобластоме развиваются внутриопухолевые кровоизлияния, и у пациентов могут остро проявляться симптомы и признаки, подобные инсульту.

При TS2 у больных также могут фиксироваться эпидермальные кисты, опухоли в других областях тела, медуллобластома в результате гомозиготной мутации гена APC. Эта мутация приводит к развитию многочисленного полипоза толстой кишки.

Согласно результатам исследования, при анализе TS2 установлено, что у больных, у которых выражен фенотип полипоза толстой кишки, болезнь Туркота проявляется после 17 лет, а у тех, у кого не был выражен фенотип толстой кишки, патология проявлялась к 10 годам. Однако следует отметить, что у этих пациентов полипоз мог развиться позже, но до этого момента они просто не дожили.

У больных диагностируют либо глиобластому при TS1, либо медуллобластому при TS2. У пациентов также могут выявляться аденомы гипофиза, эпендимомы, астроцитомы в редких случаях. Неврологические признаки и симптомы развиваются в зависимости от локализации опухоли.

Диагностика синдрома Туркота

Рекомендации по обследованию лиц с синдромом Туркота при скрининге или диагностике отсутствуют. Наибольшее значение имеет семейный анамнез. Детям с отягощенным семейным анамнезом (у родителя в раннем возрасте был диагностирован КРР) обязательно следует проходить диагностику на предмет наличия предраковых полипов.

Генетический скрининг

Согласно результатам исследований, генетический скрининг следует проводить у пациентов, у которых выявлены предраковые колоректальные полипы, чтобы зафиксировать наличие синдрома Туркота и, таким образом, предвидеть развитие первичной опухоли головного мозга и обеспечить раннее лечение, и наоборот. Сторонники генетического тестирования ссылаются на возможность предотвращения летального исхода при этом заболевании, если его можно предварительно диагностировать (Dipro S. et al., 2012).

К сожалению, нет статистических данных, в которых было бы установлено, что у многих людей с наследственными или спорадическими генетическими мутациями, обусловливающими КРР, развиваются опухоли головного мозга. Синдром Туркота также может проявляться несколькими генотипами, что усложняет генетическое тестирование. Если у члена семьи выявлены мутации, вызывающие патологию, то может быть эффективным генетическое тестирование либо пренатально, либо во время преимплантации.

Существует рекомендация каждые 3 года проводить обследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при периампулярном раке двенадцатиперстной кишки у пациентов, перенесших колэктомию.

Для больных с семейным анамнезом FAP или HNPCC и признаками мутаций гена APC или MMR основой должно быть проведение ранней колоноскопии. Обычно проводится скрининг у лиц в возрасте младше 35 лет с помощью проктосигмоидоскопии или тестирования ДНК периферических мононуклеарных клеток на наличие мутаций. Что касается опухолей головного мозга, скрининг затруднен. Сегодня не существует разработанных рекомендаций, особое внимание следует уделять неврологическим признакам и симптомам.

Признаки глиобластомы на компьютерной томографии (КТ):

• неравномерные толстые края глиобластомы от изо- до слегка гипертонких (высокая клеточность);
• неравномерный гиподенсивный центр в структуре головного мозга;
• вазогенный отек;
• иногда диагностиуют кровоизлияния;
• кальцификация — редко;
• интенсивное неравномерное гетерогенное усиление краев.

Признаки глиобластомы на магнитно-резонансной томографии (МРТ):

• на Т₁-взвешенных изображениях (центральный гетерогенный сигнал (некроз, внутриопухолевое кровоизлияние));
• на T₁ C+ (Gd) — периферическое усиление с окружающим некрозом;
• на T₂/FLAIR — гиперинтенсивный сигнал, признаки вазогенного отека.

Признаки медулобластомы на КТ:

• сглаживание полости 4-го желудочка/базальных цистерн головного мозга;
• признаки обструктивной гидроцефалии;
• медулобластома также может развиваться латерально в мозжечке;
• гиперплотные (90%) структуры;
• формирование/некроз кист (40–50%), особенно у лиц пожилого возраста;
• в 10–20% всех случаев выявляют кальцификацию.

Признаки медулобластомы на МРТ:

• на Т₁-взвешенных изображениях — гипоинтенсивность серого вещества;
• на T₁ C+ (Gd) — общее усиление 90%, часто гетерогенно;
• на T₂/FLAIR — изо- или гиперинтенсивные образования в сером веществе; неоднородные из-за кальцификации, некроза и формирования кист; отек.

Выявление генетических мутаций у пациентов с ранним диагностированным КРР позволяет врачу провести скрининг первичных опухолей головного мозга, что может помочь своевременно установить их наличие и начать терапию.

Лечение синдрома Туркота

В случае развития КРР — основным методом терапии является хирургическая резекция. У лиц с аденоматозными предраковыми полипами толстой кишки, особенно при генетическом подтверждении, тотальная колэктомия является эффективным способом предотвращения развития КРР. У больных, у которых развиваются опухоли головного мозга, также применяется хирургическая резекция. Терапия пациентов с синдромом Туркота включает хирургическое вмешательство, химиотерапию и иногда лучевую терапию (ЛТ).

После хирургической резекции при глиобластоме, наиболее распространенным методом лечения является протокол Ступпа:

• послеоперационная адъювантная ЛТ — 60 Гр (2 Гр на ежедневную фракцию (с понедельника по пятницу) в течение 6 нед;
• химиотерапия — темозоломид (во время ЛТ: 75 мг/сут в течение 7 дней); пост-радиотерапия (адъювантная терапия): 6 циклов, состоящих из 150–200 мг/сут длительностью 5 дней в течение каждого 28-дневного цикла);
• новые методы лечения — антиангиогенез (например бевацизумабом) и иммунотерапия.

ЛТ обычно проводится коротким курсом (например 25–40 Гр за 5–15 ежедневных фракций, а не 60 Гр в течение 6 нед), но даже в этом случае прием темозоломида значительно повышает выживаемость, особенно при метилированных (неактивных) опухолях головного мозга.

После хирургической резекции медуллобластомы у пациента может развиться синдром мозжечкового мутизма.

Прогноз синдрома Туркота

Общая выживаемость у детей с медуллобластомой, которые проходят терапию, составляет 52% в течение 10 лет.

Поскольку при синдроме Туркота существует ряд смертельно опасных сопутствующих заболеваний, прогноз зависит от течения данной патологии.

Пациенты, у которых развиваются злокачественные новообразования с метастазами, имеют плохой прогноз. Наследственные мутации MMR или APC приводят к развитию КРР в 70–100% всех случаев, если больной не получал терапии.

Прогноз может быть хуже у тех пациентов, у которых имеется как опухоль ЦНС, в частности, глиома, так и КРР. Развитие мультиформной глиобластомы обусловливает наихудший прогноз у пациентов с синдромом Туркота: средняя выживаемость составляет 27 мес.

Также следует отметить, что лица с FAP, перенесшие профилактическую колэктомию, чаще всего умирают от рака двенадцатиперстной кишки, обычно локализующегося в периампулярной области двенадцатиперстной кишки (Khattab A. et al., 2023).