Синдром Линча

Содержание

Колоректальный рак является третьим по распространенности видом рака у мужчин и женщин. Наиболее распространенной наследственной формой наследственного колоректального рака является синдром Линча, также известный как синдром наследственного неполипозного колоректального рака (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer Syndrome — HNPCC).

Доля синдрома Линча составляет 2–4% всех случаев колоректального рака и около 2,5% случаев рака эндометрия. Фактически один из 35 случаев колоректального рака и один из 50 случаев рака эндометрия обусловлены синдромом Линча. Средний возраст диагностирования колоректального рака у больных составляет 44–61 год, в то время как при раке эндометрия средний возраст диагностирования составляет 48–62 года (Bhattacharya P. et al., 2023).

Причины синдрома Линча

Синдром Линча возникает в результате мутации зародышевой линии в одном из 4 генов репарации ошибочного спаривания (MMR), называемых MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Также установлено, что крупные делеции в гене несовместимости, называемом молекулой клеточной адгезии эпителия (epithelial cellular adhesion molecule — EPCAM), которая заглушает экспрессию гена MSH2, вызывают синдром Линча.

Гены репарации несоответствий необходимы для исправления неправильного сопряжения нуклеотидных оснований во время репликации ДНК. Если эти «несоответствия» не исправляются, то полученная копия может функционировать неправильно, что приводит к повышенному риску развития рака. Люди с синдромом Линча рождаются с одним функциональным аллелем (копией) определенного гена и одним нефункциональным аллелем определенного гена в результате унаследованной мутации. Риск развития рака возникает при приобретении мутации в функциональном аллеле.

В редких случаях человек не рождается с синдромом Линча, но у него развивается опухоль с потерей обоих аллелей, что приводит к соматической потере белков MMR.

Синдром Линча наследуется по аутосомно-доминантному типу. Таким образом, родственники первой степени родства (родители, братья, сестры, дети) имеют 50% вероятность быть пораженными синдромом.

Патофизиология синдрома Линча

У людей с синдромом Линча, как правило, в течение жизни диагностируются менее 10 аденоматозных полипов в совокупности. Аденомы диагностируются у пациентов в возрасте моложе 40 лет и часто имеют ворсинчатый характер роста с умеренной или высокой степенью дисплазии. Аденомы у лиц с синдромом Линча трансформируются в рак быстрее, чем у лиц с аденомами в общей популяции. Как аденомы, так и опухоли толстой кишки, связанные с синдромом Линча, чаще всего возникают в правой части толстой кишки. Также отмечается, что опухоли имеют характерный фенотип, включая плохо дифференцированную карциному медуллярного типа, муцинозную аденокарциному с инфильтрирующими лимфоцитами.

Симптомы синдрома Линча

Общие симптомы у больных синдромом Линча, связанные с колоректальным раком, включают:

• кровь в стуле;
• запор;
• боль в животе или спазмы;
• диарею или стул меньшего, чем обычно, размера;
• усталость;
• ощущение полноты или вздутия живота;
• тошноту или рвоту.

Диагностика синдрома Линча

Для диагностики синдрома Линча используются два метода: иммуногистохимическое окрашивание и/или анализ на микросателлитную нестабильность. Эти тесты хорошо согласуются между собой, и оба признаны высокочувствительными и специфичными; частота ложноотрицательных результатов составляет 5–10%.

Иммуногистохимическое окрашивание проводится в образце опухоли для выявления экспрессии белков, кодируемых генами репарации несоответствия. Если осуществлено окрашивание для экспрессии всех белков репарации несоответствия, мутация гена репарации несоответствия маловероятна. Это нормальный результат, и его называют положительным с точки зрения репарации рассогласования. Если окрашивание отрицательно в отношении экспрессии хотя бы одного белка репарации рассогласования, это называется дефицитом репарации рассогласования, и следует предложить генетическое тестирование зародышевой линии.

Следует отметить, что если иммуногистохимическое окрашивание для MLH1 (отдельно или вместе с PMS2) аномально (не экспрессируется) в ткани колоректальной опухоли, за этим должно последовать тестирование на мутацию BRAF V600E или гипометилирование промотора MLH1 (в крови или нормальной ткани). Если результаты этого тестирования положительные, это свидетельствует о спорадическом колоректальном раке, а не о синдроме Линча, а если отрицательные — следует провести тестирование на наличие зародышевой мутации при синдроме Линча.

Микросателлитная нестабильность — еще один скрининговый тест на синдром Линча, который характеризуется вариациями длины повторяющихся последовательностей ДНК, известных как микросателлиты в геноме человека, которые возникают в результате потери активности репарации несоответствия. Методика выявления микросателлитной нестабильности включает тестирование на наличие нуклеотидных маркеров. Если в опухоли выявляется определенная доля аномальных маркеров микросателлитных повторов, она считается микросателлитной нестабильностью высокой степени. Подавляющее большинство опухолей при синдроме Линча имеют высокую микросателлитную нестабильность, однако подобная картина может отмечаться и при спорадическом колоректальном раке, поэтому при опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью рекомендуется тестирование зародышевой линии.

Среди спорадических случаев колоректального рака 10–15% имеют дефицит минимум одного белка репарации несоответствий и/или высокую микросателлитную нестабильность, чаще всего в результате аномального метилирования промотора гена MLH1, а не из-за синдрома Линча. Поэтому одного скрининга на микросателлитную нестабильность и/или иммуногистохимического окрашивания недостаточно для диагностики синдрома Линча, и за ним должно следовать тестирование на наличие мутаций в половых клетках. Это достигается путем секвенирования ДНК. Генетическое тестирование должно предшествовать генетическому консультированию из-за сложности выбора теста.

Обследование на синдром Линча начинается с тщательного сбора семейного онкологического анамнеза, включающего родственников по материнской и отцовской линии и не менее трех поколений, состоящих из родственников первой, второй и третьей степени родства. Следует отметить все виды рака, включая возраст установления диагноза, если таковой имеется.

Рекомендации по наблюдению за носителями синдрома Линча

Рекомендации по скринингу и снижению риска для носителей мутаций MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM:

• при риске развития рака толстой кишки — колоноскопия в возрасте 20–25 лет с повторением каждые 1–2 года; или за 2–5 лет до появления самого раннего колоректального рака, если он был диагностирован в возрасте младше 25 лет;
• при риске развития рака эндометрия и яичников — трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), аспирация эндометрия и/или анализ на CA-125;
• у отдельных людей, семей или лиц азиатского происхождения можно назначать верхнюю эндоскопию (эзофагогастродуоденоскопию) с расширенной дуоденоскопией каждые 3–5 лет, начиная с возраста 30–35 лет, тестирование и лечение Н. рylori;
• анализ мочи, следует назначать ежегодно в возрасте 30–35 лет (оптимальный возраст для начала скрининга на рак мочевых путей не определен).

Лечение синдрома Линча

Если у больного диагностирован рак толстой кишки или выявлена прогрессирующая аденома, рекомендована колэктомия. Поскольку хирургическое лечение развивается, выбор сегментарной или расширенной сегментарной колэктомии для пациентов с подтвержденной аденокарциномой и/или аденоматозными полипами основывается на индивидуальных соображениях и обсуждении риска. Каждые 1–2 года после операции рекомендовано последующее наблюдение с нижним эндоскопическим исследованием.

При раке эндометрия и яичника у женщин рекомендована гистерэктомия с сальпинго-оофорэктомией.

Согласно результатам исследований отмечено положительное влияние ацетилсалициловой кислоты на лечение колоректального рака (рекомендован прием 600 мг кислоты ацетилсалициловой ежедневно в течение 2–4 лет) (Llach J. et al., 2022).