Синдром Каллмана

Содержание

Синдром Каллмана — это редкая врожденная форма гипогонадотропного гипогонадизма (задержка или отсутствие полового созревания) с частичной или полной аносмией. Дефицит гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) приводит к снижению уровня половых стероидов, включая фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ), что обусловливает отсутствие полового развития и зрелости наряду с отсутствием вторичных половых признаков.

Диагноз синдрома Каллмана устанавливают, когда у ребенка не начинается половое созревание в обычные сроки. Однако его можно диагностировать и раньше, если у ребенка есть врожденные дефекты, которые вызывают подозрения или если в семейном анамнезе есть случаи задержки полового созревания, что может указывать на наследственное заболевание.

Впервые связь между гипогонадизмом и потерей обоняния отметил испанский патолог Аурелиан Маэстре де Сан Хуан (Aurelian Maestre de San Juan) в 1856 г. Однако этот синдром был назван в честь немецко-американского генетика Франца Йозефа Каллмана (Franz Josef Kallmann), который описал его как наследственное заболевание в 1944 г., основываясь на анализе 3 семейных случаев.

Основные признаки синдрома Каллмана включают небольшой размер яичек у мальчиков, что указывает на их недостаточное развитие, и первичную аменорею (отсутствие менструаций) у девочек. Вторичные половые признаки, такие как лобковые волосы и молочные железы, могут быть слабо выражены. У некоторых пациентов может быть микропенис или крипторхизм (неопущение яичек). Эти проявления связаны с дефицитом ЛГ и ФСГ — гормонов, регулирующих выработку половых гормонов (тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин).

Нарушение обоняния (аносмия или гипосмия) диагностируют у около 60% пациентов, это связано с дефицитом гормона ГнРГ. Также возможны другие сопутствующие аномалии — расщелина губы и неба, агенезия почки, крипторхизм, микропенис, а также неврологические нарушения, такие как потеря слуха, синкинезия (зеркальные движения рук) и атаксия (неконтролируемые движения). В редких случаях могут быть выявлены такие проблемы, как дальтонизм и дефекты глаз.

Синдром Каллмана — это генетическое заболевание, часто сцепленное с Х-хромосомой, что приводит к значительно более высокой распространенности среди мужчин — около 5:1. Это редкое наследственное заболевание диагностируют в подростковом возрасте из-за задержки полового созревания.

Распространенность синдрома Каллмана составляет 1:48 000 человек (1:30 000 у мужчин, 1:125 000 у женщин) (Sonne J. et al., 2024).

Причины синдрома Каллмана

Синдром Каллмана обусловлен нарушением дифференциации или миграции эмбриональных нейронов, вырабатывающих ГнРГ, из обонятельной плакоды в гипоталамус. Эти нейроны, начиная с эмбрионального этапа, мигрируют через решетчатую пластинку в ростральный передний мозг и далее в гипоталамус. Нарушения в миграции этих нейронов приводят к дефициту ГнРГ, что вызывает гипогонадотропный гипогонадизм и аносмию (или гипосмию), которые характерны для синдрома Каллмана.

В случаях, когда дефект миграции нейронов ГнРГ отсутствует, но диагностируют изолированный дефицит ГнРГ, диагноз не сопровождается потерей обоняния и называется нормосмическим гипогонадотропным гипогонадизмом.

Генетические аспекты

Синдром Каллмана имеет генетическую природу, и в его развитии могут быть вовлечены мутации более чем 40 генов. Однако около 35–45% случаев заболевания остаются генетически необъясненными.

Основные гены, связанные с синдромом Каллмана:

• KAL1 (ANOS1): наиболее частая причина X-сцепленного рецессивного синдрома, характеризующегося аносмией, крипторхизмом, микропенисом, снижением либидо, бесплодием, а также некоторыми неврологическими симптомами (синкинезией);
• FGFR1: один из основных генов, мутации которого приводят к гипогонадотропному гипогонадизму;
• PROK2: мутации в этом гене, который влияет на морфогенез обонятельной луковицы и нормальную выработку ГнРГ, диагностируют у 10% пациентов.
• KISS1: кодирует молекулу кисспептина, которая является сильным инициатором выработки ГнРГ. Мутации в гене KISS1 и его рецепторе KISS1R также ассоциированы с гипогонадотропным гипогонадизмом.

Другие гены, связанные с синдромом, включают CCDC141, CHD7, DUSP6, FEZF1, FGF8, FGF17, HS6ST1, IL17RD, NSMF, PROKR2, SEMA3A, SEMA3E, SOX10, SPRY4, TAC3 и WDR11 (Liu Y. et al., 2021).

Синдром Каллмана может наследоваться по 3 типам:

• аутосомно-доминантному (64% случаев);
• аутосомно-рецессивному (25% случаев);
• X-сцепленному рецессивному (11% случаев).

Наиболее часто диагностируют аутосомно-доминантный тип, однако большинство случаев являются спорадическими мутациями. В случае X-сцепленного рецессивного наследования синдром передается через мутации в гене KAL1 (ANOS1), расположенном на X-хромосоме (Sonne J. et al., 2024).

Патогенез синдрома Каллмана

Фенотипические аномалии при синдроме Каллмана могут быть связаны с нарушениями в развитии органов в период органогенеза, особенно между 4-й и 10-й эмбриональными неделями. Одним из ключевых факторов является аномалия развития обонятельных луковиц и трактов, что приводит к аносмии. Механизм этого нарушения пока не до конца изучен, но он может быть связан с нарушениями в удлинении обонятельных аксонов, дефектами в формировании обонятельных луковиц в конце 6-й недели эмбрионального развития или нарушениями ветвления аксонов, выходящих из этих луковиц.

Согласно результатам исследования, дефицит ГнРГ, который лежит в основе гипогонадизма при синдроме Каллмана, связан с миграцией нейроэндокринных клеток ГнРГ из обонятельного эпителия в переднюю часть головного мозга. Эта миграция начинается с 6-й эмбриональной нед. У лиц с хромосомной делецией в Xp22.3, которая включает ген KAL1, диагностируют нарушение этой миграции, и клетки ГнРГ не достигают нужной области, а накапливаются в верхней части носовой полости.

Хотя на сегодня отсутствуют патогистологические данные, причины нарушения миграции клеток ГнРГ могут быть связаны с повреждением обонятельного нерва и аксонов, которые должны направлять клетки, или с дисфункциями, непосредственно влияющими на сами клетки ГнРГ. В случае генетической формы заболевания KAL2 возможны дефекты в процессе дифференциации или удлинения аксонов клеток ГнРГ, что также может обусловливаться дефицит ГнРГ (Dodе С. et al., 2008).

Симптомы синдрома Каллмана

Основные клинические признаки синдрома Каллмана включают:

• гипогонадотропный гипогонадизм — задержка полового созревания, отсутствие менструаций у женщин (первичной аменореи), микропенис и крипторхизм у мужчин; минимальная вирилизация у мужчин, отсутствие лобковых волос, потеря либидо, неразвитые молочные железы у женщин, бесплодие;
• аносмия / гипосмия — нарушение обоняния диагностируют у 60% пациентов;
• неврологические проявления — синкинезия, атаксия, центральная потеря слуха, нистагм, эпилепсия;
• черепно-лицевые аномалии: расщелина губы и неба, глазной гипертелоризм (увеличенное расстояние между глазами).
• мочевыделительная система — агенезия почек, единственная почка, микролитиаз яичек;
• сколиоз;
• дальтонизм, дефекты глаз;
• двустороннее развитие мужской груди (гинекомастия);
• семейный анамнез задержки полового созревания (Sonne J. et al., 2024).

Диагностика синдрома Каллмана

Аносмия или дефицит обонятельной луковицы, диагностируемый с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), в сочетании с задержкой полового созревания и врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом свидетельствует о диагнозе синдрома Каллмана.

Аномалии, такие как крипторхизм, микропенис, расщелина губы или неба и семейный анамнез задержки полового созревания также чаще диагностируют у лиц с синдромом Каллмана, чем в общей популяции.

Лабораторное исследование:

• определение ЛГ, ФСГ, тестостерона у мужчин или эстрадиола у женщин, пролактина, свободного Т4, тиреотропного гормона (ТТГ), кортизола в плазме крови;
• определение адренокортикотропного гормона (АКТГ), ферритина, ингибина В, антимюллерова гормона, инсулиноподобного фактора роста 1, ГнРГ, теста на стимуляцию хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).

При синдроме Каллмана у мужчин с гипогонадизмом уровень тестостерона в плазме крови <100 нг/дл, а у женщин уровень эстрадиола — <50 пг/мл. Низкие уровни ФСГ, ЛГ, ГнРГ и ингибина в плазме крови могут свидетельствовать о дефиците ГнРГ. Низкие уровни ингибина B (<35 пг/мл) указывают на дефицит ГнРГ и помогают исключить первичную тестикулярную недостаточность. Тест на стимуляцию ХГЧ может помочь отличить синдром Каллмана от конституционной задержки роста и полового созревания.

Для дифференциации изолированного дефицита ГнРГ и конституционной задержки полового созревания рекомендовано провести тест на стимуляцию кисспептином. Кисспептин активирует секрецию ЛГ в период полового созревания. Повышение ЛГ на ≥0,8 мМЕ/мл после приема кисспептина может указывать на естественное половое созревание к 18 годам.

Инструментальное исследование:

• рентгенография левой руки и запястья для оценки костного возраста, который может быть задержан у пациентов с синдромом Каллмана;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) — можно диагностировать единственную почку;
• МРТ головного мозга — возможны дефекты обонятельной луковицы (гипоплазия или аплазия), такие как аплазия или гипоплазия (Arkoncel M.L.C.R. et al., 2011).

Больным с синдромом Каллмана и их семьям следует предоставить генетическое консультирование, особенно в случае аутосомно-доминантного или сцепленного с Х-хромосомой наследования. Также рекомендовано генетическое тестирование — анализ последовательности гена и при необходимости анализ делеции или дупликации гена (Sonne J. et al., 2024).

Осложнения синдрома Каллмана

Синдром Каллмана может вызывать следующие осложнения:

• гормональные нарушения: гипогонадизм, остеопороз, дефицит гормона роста в плазме крови;
• бесплодие у мужчин — отсутствие сперматогенеза;
• бесплодие у женщин — невозможность овуляции без гормональной терапии;
• психоэмоциональные нарушения: депрессия, тревожность, низкая самооценка вследствие задержки полового созревания;
• сердечно-сосудистые заболевания — повышение риска вследствие гормонального дисбаланса;
• аномалии в развитии — крипторхизм, расщелина губы / неба, микропенис, аносмия;
• неврологические расстройства — эпилепсия, синкинезия;
• недостаточное развитие половых признаков (груди, роста волос).

При правильном лечении многие осложнения можно минимизировать.

Лечение синдрома Каллмана

Целью лечения синдрома Каллмана является обеспечение нормального развития вторичных половых признаков, поддержание минеральной густоты костей, предотвращение потери мышечной массы и восстановление фертильности. Основным подходом является заместительная гормональная терапия (ЗГТ), включающая применение тестостерона или эстроген-прогестиновых препаратов для достижения нормализации полового созревания.

Лечение у мужчин

Лечение детей мужского пола может включать раннее оперативное вмешательство для исправления крипторхизма или других аномалий половых органов.

У подростков с синдромом Каллмана вирилизацию необходимо начинать с низких доз тестостерона в возрасте 12 лет. Дозу постепенно повышают в течение 18–24 мес, чтобы имитировать естественное половое созревание.

Для пациентов, обращающихся в позднем подростковом или взрослом возрасте, применяют полную терапию тестостероном, но она не восстанавливает фертильность и не нормализует размер яичек.

Для восстановления сперматогенеза необходима пульсирующая терапия ГнРГ или инъекции гонадотропинов (ФСГ и ХГЧ). Пульсирующий ГнРГ вводят каждые 2 ч, а доза составляет 25 нг/кг подкожно. Комбинированные инъекции ФСГ (75–150 МЕ) и ХГЧ (1000–1500 МЕ) 2–3 р/нед также применяют у пациентов с объемом яичек <4 мл.

Пульсирующая терапия ГнРГ способствует сперматогенезу у 75–80% мужчин с синдромом Каллмана, хотя результаты анализов спермы могут не соответствовать минимальным нормам.

Лечение у женщин

Для молодых девушек с синдромом Каллмана начинают лечение низкими дозами эстрадиола (преимущественно в виде трансдермальной формы) с 12 лет. Дозу постепенно повышают в течение 12–24 мес, чтобы имитировать естественное половое созревание.

После первого менструального кровотечения добавляют прогестин для стимуляции развития молочных желез. Для индукции овуляции назначают пульсирующий ГнРГ, доза которого составляет 5, 10 или 20 мкг каждые 60–90 мин. Внутривенное введение ГнРГ дает лучшие результаты, чем подкожное. Для поддержания овуляции после ее индукции назначают инъекции ХГЧ или прогестерона.

Терапия гонадотропинами может обеспечить фертильность. Однако в некоторых случаях женщины могут оставаться бесплодными, несмотря на агрессивную гормональную терапию. В таких случаях применяют методы вспомогательных репродуктивных технологий, в частности преимплантационное генетическое тестирование для исключения передачи генетического дефекта.

Предотвращение остеопороза

У взрослых пациентов с синдромом Каллмана вследствие снижения выработки половых гормонов повышается риск остеопороза. Для предупреждения утраты костной массы могут быть назначены диетические добавки кальция и витамина D, а также препараты из класса бисфосфонатов.

Психологическая поддержка

Задержка полового созревания у подростков с синдромом Каллмана может приводить к значительным эмоциональным, психологическим и социальным проблемам. В этом случае важна психологическая поддержка и консультирование для молодых пациентов (Sonne J. et al., 2024).

Прогноз синдрома Каллмана

Во время лечения синдром Каллмана может успешно контролироваться гормональной терапией. Успех восстановления фертильности в значительной степени зависит от индивидуальных особенностей пациента и выбора терапии. В случаях, когда гормональная терапия не приносит результатов, используют методы вспомогательной репродукции (Sonne J. et al., 2024).