Синдром Чедиака — Хигаси

Содержание

Синдром Чедиака — Хигаси (Chediak Higashi syndrome) — это редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся развитием гематом, окулокутанным альбинизмом и рецидивирующими пиогенными инфекциями, обусловленными нарушением функции естественных киллеров и фагоцитов в организме человека.

Синдром Чедиака — Хигаси был впервые описан кубинским врачом Антонио Бегесом-Сезаром (Antonio Beguez-Cesar) в 1943 г. Позднее, в 1952 и 1954 гг., французский врач Моисей Чедиак (Moises Chediak) и японский врач Ототака Хигаси (Ototaka Higashi) независимо друг от друга диагностировали у пациентов с этим синдромом аномальное распределение миелопероксидазы в гранулах нейтрофилов.

Точная распространенность синдрома Чедиака — Хигаси неизвестна. В мировой научной литературе описано менее 500 клинически подтвержденных случаев. Распространенность синдрома Чедиака — Хигаси оценивается как <1:1 000 000 человек. Оценка реальной частоты заболевания затруднена вследствие возможного дублирования случаев в различных реестрах, а также недиагностированных легких или атипичных форм синдрома Чедиака — Хигаси (Boztug K. et al., 2025).

Синдром Чедиака — Хигаси не имеет расовой или этнической предрасположенности, его могут диагностировать у представителей любых популяций. Болезнь может развиваться в любом возрасте, однако в большинстве случаев манифестация происходит в неонатальный период или в возрасте младше 5 лет (Ajitkumar A. et al., 2023).

Причины синдрома Чедиака — Хигаси

Основной молекулярной причиной синдрома Чедиака — Хигаси является мутация в гене LYST (lysosomal trafficking regulator) или гене синдрома Чедиака — Хигаси (Chediak-Higashi syndrome  1 — CHS1), который локализуется на длинном плече хромосомы 1 (1q42–q43) (Talbert M.L. et al., 2024).

Основной дефект синдрома Чедиака — Хигаси — аномальный транспорт органеллярных белков, который приводит к аберрантному слиянию везикул и невозможности транспортировки лизосом к соответствующему месту действия. Ген LYST кодирует белок-регулятор лизосомального трафика, который участвует в синтезе, слиянии и транспорте цитоплазматических гранул в клетках, особенно в иммунной системе (Boztug K. et al., 2025).

У пациентов с синдромом Чедиака — Хигаси все типы клеток имеют увеличенные лизосомы или связанные с ними органеллы (lysosome-related organelles — LRO). К числу таких аномальных структур относятся меланосомы (в меланоцитах), литические гранулы (в цитотоксических Т-лимфоцитах и NK-клетках), азурофильные и базофильные гранулы (в гранулоцитах), молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II (в антигенпрезентирующих клетках), плотные тельца тромбоцитов (Talbert M.L. et al., 2024). Это, в свою очередь, вызывает снижение эффективности фагоцитоза и предрасположенность к частым бактериальным инфекциям.

На сегодня описано около 40 различных мутаций в гене LYST, включая бессмысленные (nonsense), миссенс-мутации (missense), а также делеции и вставки, приводящие к нарушению функции белка. Эти генетические изменения лежат в основе клинической гетерогенности болезни и объясняют наличие как классических, так и атипичных форм синдрома Чедиака — Хигаси (Ajitkumar A. et al., 2023).

Симптомы синдрома Чедиака — Хигаси

Клиническая картина синдрома Чедиака — Хигаси может варьировать. В дополнение к иммунным и кожно-офтальмологическим проявлениям у пациентов нередко развиваются неврологические симптомы, включая атаксию, периферические нейропатии и когнитивные нарушения. При атипичных формах болезни неврологическая симптоматика может доминировать.

Родители / опекуны лиц с синдромом Чедиака — Хигаси обычно обращаются в раннем детском возрасте с жалобами на рецидивирующие инфекции, частичный окулокутанный альбинизм и нарушения гемостаза.

Степень тяжести заболевания коррелирует с молекулярным фенотипом: мутации, приводящие к полной потере функции гена LYST, как правило, вызывают тяжелую форму патологии с манифестацией в младенчестве, тогда как миссенс-мутации связаны с более мягким течением, проявляющимся в подростковом или взрослом возрасте. Кроме того, степень тяжести заболевания определяется и клеточным фенотипом: различия в степени увеличения лизосомальных гранул в меланоцитах и фибробластах могут коррелировать с клинической выраженностью симптомов.

Частичный окулокутанный альбинизм

Это один из наиболее выраженных признаков при синдроме Чедиака — Хигаси, однако степень гипопигментации варьирует от нормальной до значительной. Изменения могут затрагивать кожу, волосы и глаза. У большинства пациентов светлая кожа и редкие светло-русые, седые или белые волосы, которые часто имеют металлический блеск. У пациентов с более темными тонами кожи возможна пятнистая гиперпигментация и гипопигментация участков, подвергавшихся воздействию солнца.

У пациентов светлые, обычно голубые глаза. Снижение пигментации радужной оболочки сопровождается гипопигментацией сетчатки, что может вызывать фотофобию, увеличение выраженности красного зрачкового рефлекса, светобоязнь, снижение остроты зрения, нистагм и косоглазие (Boztug K. et al., 2025).

Иммунодефицит

При синдроме Чедиака — Хигаси характерны рецидивирующие и часто тяжелые формы бактериальных, грибковых инфекций, которые обычно манифестируют в младенчестве. Наиболее частые патогены: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus и бета-гемолитические стрептококки. У пациентов преобладают инфекции кожи и верхних дыхательных путей. Инфекции кожи варьируют от поверхностной пиодермии до глубоких абсцессов и язв. Более глубокие поражения заживают медленно и оставляют атрофические рубцы. У пациентов с атипичной формой патологии может не быть выраженных инфекций.

Ключевым диагностическим маркером иммунной дисфункции является пародонтит, гингивит, язвы полости рта (Boztug K. et al., 2025).

Склонность к кровотечениям

Заболевание проявляется носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен и склонностью к возникновению синяков.

Ускоренная стадия синдрома Чедиака — Хигаси или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Развивается у около 85% больных и является основной причиной летального исхода. ГЛГ может развиваться в любом возрасте. Клинически проявляется лихорадкой, гепато- и спленомегалией, лимфаденопатией, анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Патоморфологически характерны диффузная инфильтрация лимфогистиоцитами печени, селезенки, костного мозга, лимфоузлов и центральной нервной системы (ЦНС).

Первоначально считалось, что ускоренная стадия вызвана злокачественным новообразованием, таким как лимфома, но теперь известно, что это ГЛГ, связанный с воспалением многих органов.

ГЛГ вызван ненадлежащей стимуляцией макрофагов в костном мозге и лимфоидных органах, что приводит к фагоцитозу клеток крови и выработке большого количества провоспалительных цитокинов. Возможными триггерами ускоренной фазы могут быть вирусные инфекции — вирус Эпштейна — Барр. Также предполагается, что дефицит активности NK-клеток играет важную роль в патогенезе ГЛГ. Около 90% пациентов умирают в течение первых 10 лет жизни.

Неврологические проявления

Неврологические признаки (атаксия, тремор, инсульт, кома, периферические двигательные и сенсорные нейропатии, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, паралич черепных нервов, прогрессирующее снижение интеллекта и судороги) проявляются в более старшем возрасте даже после успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). При синдроме Чедиака — Хигаси также возможны спинно-церебеллярная дегенерация, двигательные расстройства, подобные болезни Паркинсона, и деменция, особенно в возрасте 20–30 лет. Неврологические признаки обусловлены непрерывным прогрессированием нейродегенерации, не поддающейся коррекции с помощью ТГСК (Boztug K. et al., 2025). На поздних стадиях течения заболевания возможна мозжечковая и церебральная атрофия (Talbert M.L. et al., 2024).

Атипичный фенотип

Некоторое количество пациентов имеют атипичное или малосимптомное течение патологии, которые не распознаются. Возможные клинические признаки включают:

• слабовыраженный или отсутствующий окулокутанный альбинизм;
• незначительные нарушения гемостаза с небольшими кровотечениями;
• незначительные инфекционные заболевания или тяжелые формы инфекций в детстве, которые становятся менее частыми с возрастом;
• преобладание неврологических нарушений: умственная отсталость, тремор, паркинсонизм, нарушение походки;
• неврологические проявления непоследовательны и неспецифичны. Нейродегенерация может быть преобладающим симптомом с небольшими изменениями пигментации, иммунных функций и аномалиями кровотечения;
• у всех людей диагностируют аномальные гранулы в лейкоцитах в плазме крови (Ajitkumar A. et al., 2023).

Диагностика синдрома Чедиака — Хигаси

Диагноз синдрома Чедиака — Хигаси следует рассматривать у пациентов с сочетанием следующих признаков, таких как:

• иммунодефицит, выражающийся в рецидивирующих инфекциях;
• разбавление пигмента кожи, волос или радужной оболочки глаз;
• врожденная или транзиторная нейтропения;
• необъяснимые неврологические симптомы или признаки нейродегенерации.

Морфологическая диагностика

Подтверждение диагноза синдрома Чедиака — Хигаси основывается на цитологических и молекулярно-генетических исследованиях. Ключевым морфологическим признаком является наличие аномально крупных, сливающихся азурофильных гранул в различных типах клеток, в том числе:

• гранулоцитах и моноцитах (в периферической крови и костном мозге);
• меланоцитах;
• фибробластах;
• астроцитах;
• клетках Шванна;
• клетках волосяных фолликулов;
• гемопоэтических клетках.

Эти патологические гранулы представляют собой результат аномального слияния первичных (азурофильных) и вторичных (специфических) лизосомальных гранул, что связано с нарушением внутриклеточного лизосомального транспорта вследствие мутации гена LYST.

Молекулярная диагностика

Подтверждение диагноза также возможно с помощью молекулярно-генетического тестирования, при котором выявляются биаллельные мутации в гене LYST.

Иммунологические и клеточные нарушения

Иммунологические нарушения включают сниженную функцию лимфоцитов, содержащих атипичные гранулы, особенно в части антителозависимого клеточно-опосредованного цитолиза. У пациентов также характерны изменения в нейтрофилах, что приводит к нейтропении, нарушению хемотаксиса и замедленному фаголизосомальному слиянию, что, в свою очередь, приводит к нарушению бактерицидной активности.

Дополнительно у лиц с синдромом Чедиака — Хигаси характерен дефект функции естественных клеток-киллеров (NK-клеток), нарушение функции тромбоцитов вследствие дефицита гранул, содержащих серотонин и аденозинфосфат, что проявляется сниженной агрегацией тромбоцитов и увеличением времени кровотечения.

Оценка признаков ускоренной фазы (ГЛГ):

• спленомегалия;
• история рецидивирующей или необъясненной лихорадки;
• цитопения по меньшей мере 2 клеточных линий;
• повышение уровня ферритина в плазме крови;
• повышение концентрации растворимых рецепторов интерлейкина-2 (sIL-2R);
• наличие признаков гемофагоцитоза в костном мозге или ликворе;
• признаки печеночной дисфункции (гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия).

Пациентам с подозрением на синдром Чедиака — Хигаси необходимо провести:

• полное неврологическое исследование для выявления признаков прогрессирующего поражения ЦНС и периферической нервной системы;
• дифференциальную диагностику с лимфомой — поскольку ускоренная фаза синдрома Чедиака — Хигаси может клинически имитировать лимфопролиферативные заболевания;
• генетическое консультирование — для информирования о природе заболевания, рисках для будущих поколений и возможности пренатальной диагностики (Ajitkumar A. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика синдрома Чедиака — Хигаси

При установлении диагноза синдрома Чедиака — Хигаси необходимо учитывать ряд других генетических и гематологических состояний (таблица), которые могут проявляться сходной клинической картиной, в частности частичным окулокутанным альбинизмом, иммунодефицитом, цитопениями и неврологическими нарушениями (Ajitkumar A. et al., 2023).

Лечение синдрома Чедиака — Хигаси

Основным методом лечения синдрома Чедиака — Хигаси является аллогенная ТГСК, которая способна устранить иммунологические и гематологические нарушения.

Проведение ТГСК рекомендовано непосредственно после установления диагноза, особенно до наступления фазы ускорения, что существенно повышает выживаемость. Перед ТГСК необходимо исключить или стабилизировать фазу ускорения. При наличии признаков гемофагоцитоза необходимо добиться ремиссии, применяя стандартный протокол терапии семейного ГЛГ: применение дексаметазона, циклоспорина А и этопозида. Важно учитывать, что ТГСК не предотвращает и не останавливает прогрессирование неврологических симптомов.

До 75% пациентов в течение 8 нед достигают ремиссии после ТГСК, однако возможны рецидивы. Успех ТГСК выше при наличии совместимого HLA-донора. 5-летняя выживаемость после ТГСК составляет около 62%, с лучшими результатами при отсутствии активной ускоренной фазы на момент процедуры.

При лечении офтальмологических симптомов рекомендована коррекция рефракционных нарушений, с помощью которой можно повысить остроту зрения. Также важно носить солнцезащитные очки для глаз от ультрафиолетового излучения.

При гипопигментации кожи и волос рекомендовано использование солнцезащитных кремов, что снижает риск фотоповреждения и рака кожи. Степень защиты подбирается индивидуально в зависимости от выраженности гипопигментации.

У лиц с неврологическими проявлениями важна ранняя реабилитация и симптоматическое ведение пациентов с нарушениями движений, координации и когнитивной функции.

Синдром Чедиака — Хигаси и беременность

Согласно результатам исследования, синдромом Чедиака — Хигаси не оказывает значительного влияния на течение беременности и родов. У женщин с подтвержденным диагнозом синдрома Чедиака — Хигаси не отмечено ухудшения состояния в период гестации (Ajitkumar A. et al., 2023).

Прогноз синдрома Чедиака — Хигаси

Наиболее распространенной причиной летального исхода у больных с синдромом Чедиака — Хигаси являются рецидивирующие инфекции или развитие ускоренной фазы, при которой характерна лимфопролиферация в основные органы. 80% летального исхода происходит в течение первых 10 лет жизни, а у тех, кто доживает до взрослого возраста, развиваются прогрессирующие неврологические симптомы (Ajitkumar A. et al., 2023).