Желтуха новорожденных

Содержание

Неонатальная гипербилирубинемия (желтуха новорожденных) — это один наиболее распространенных педиатрических синдромов. По данным Министерства здравоохранения Украины, желтушное окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек диагностируется у 60–80% новорожденных (частота зависит от гестационного возраста: чем меньший срок, тем более высокая вероятность гипербилирубинемии). Она появляется вследствие увеличения уровня желчного пигмента — билирубина, часто носит транзиторный характер, у около 10% случаев требуется тщательное наблюдение и лечение. Следует отметить, что неонатальная гипербилирубинемия может иметь крайне негативные последствия для организма: она входит в топ-10 причин неонатальной летальности.

Почему появляется желтуха у новорожденных?

Основной причиной желтухи у новорожденных является увеличение содержания билирубина в плазме крови. Его критический уровень для новорожденных составляет 70 мкмоль/л, превышение этого порога сопровождается появлением характерного желтушного оттенка кожи и белков глаз у ребенка. Уровень билирубина у взрослых, при котором изменяется окраска кожи, выше 30–35 мкмоль/л.

Механизм образования билирубина

Источник желчных пигментов — это распадающиеся гем-содержащие хромопротеины:

• гемоглобин;
• миоглобин (белок, содержится в скелетной мускулатуре и мышце сердца);
• некоторые ферменты (цитохромы, каталаза и др.).

До 75% образуется вследствие разрушения эритроцитов и содержащегося в них гемоглобина. Схематически этот процесс выглядит так:

• эритроциты захватываются макрофагами;
• гемоглобин, который содержится в составе красных кровяных телец, с помощью системы ферментов разрушается;
• в результате этого процесса в кровяное русло попадает непрямой свободный билирубин — жирорастворимое химическое соединение, которое может оказывать токсическое воздействие на структуры головного мозга;
• непрямая фракция недолго находится в свободном состоянии: молекулы связываются с альбумином. Такой комплекс не способен проникать в ткани;
• комплекс пигмент — белок с током крови поступает в печень, где происходит реакция конъюгации, в результате которой к молекуле билирубина присоединяется глюкуроновая кислота;
• в процессе конъюгации образуется прямая фракция, которая обладает абсолютно другими характеристиками: хорошо растворяется в воде, не оказывает токсического воздействия на организм, выводится через пищеварительный тракт (наиболее значимый путь выведения) и мочевыделительную систему;
• прямая фракция подвергается дальнейшему преобразованию в кишечнике с участием микробиоты, превращаясь в стеркобилин, и выводится с калом.

Особенности метаболизма билирубина у новорожденных

У новорожденных имеется целый ряд особенностей, которые значительно влияют на метаболизм билирубина:

• уровень гемоглобина — у новорожденных концентрация гемоглобина по отношению к массе тела выше по сравнению со взрослыми;
• особенности красных кровяных телец — эритроциты с фетальным гемоглобином у новорожденных имеют более короткий срок жизни по сравнению со взрослыми (70–90 дней против 120 дней);
• связывание с альбумином — активность процесса образования билирубин-альбуминового комплекса, особенно у недоношенных детей, снижена;
• незрелость ферментных систем — фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФГТ), который участвует в присоединении глюкуроновой кислоты в печени, недостаточно активен, особенно в первые несколько суток после рождения;
• кишечная реабсорбция — у новорожденных наблюдается повышенная реабсорбция прямого билирубина в кишечнике вследствие отсутствия/незначительного количества нормальной микрофлоры.

Что такое физиологическая желтуха новорожденных?

Физиологическая неонатальная гипербилирубинемия является нормальным и временным явлением, которое не вызывает серьезных опасений для здоровья младенцев. Она связана с естественным процессом обновления эритроцитов, происходящим в организме после рождения. Для нее характерно:

• появление симптомов в период с 3-го по 7-й день жизни;
• повышение уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови;
• отсутствие заболеваний, патологических состояний, аномалий развития, влияющих на билирубиновый обмен.

Факторы, которые обусловливают развитие физиологической желтухи:

• относительно большое количество красных кровяных телец;
• более короткий период жизни эритроцитов;
• незрелость ферментных систем, ответственных за конъюгацию билирубина.

Физиологическая неонатальная гипербилирубинемия имеет свои особенности течения у новорожденных с различным гестационным возрастом. Детальная информация об этом содержится в табл. 1.

На концентрацию желчного пигмента в плазме крови влияет характер вскармливания. У новорожденных, которые получают только грудное молоко после рождения, показатели могут достигать 289 мкмоль/л. Механизм такого увеличения концентрации в первые дни жизни не до конца исследован. Считается, что основная причина — попадание прегнандиола в организм ребенка в составе грудного молока. Этот гормон снижает активность печеночных ферментов, в результате замедляются процессы преобразования билирубина и его выведения с калом.

Признаки патологической желтухи у новорожденных

Для патологически протекающей неонатальной гипербилирубинемии характерны следующие критерии:

• появление желтушности в течение 24 ч после рождения;
• сохранение желтушного окрашивания более 14 дней;
• волнообразное течение;
• позднее появление симптоматики (желтушность кожи появляется позже 14-го дня жизни);
• высокий прирост билирубина в плазме крови (более 5 мкмоль/л/час);
• максимальная концентрация билирубина, превышающая 221 мкмоль/л;
• изменение соотношения фракций с увеличением концентрации прямого билирубина;
• гепатоспленомегалия и анемия — увеличение размеров печени и селезенки у новорожденных, анемия свидетельствует о патологической форме желтухи.

Классификация желтухи новорожденных

В неонатологии чаще всего используют классификацию, в основе которой лежит патогенез неонатальной гипербилирубинемии. Различают 3 основных вида:

• гемолитические;
• конъюгационные;
• механические.

Также используется классификация по типу гипербилирубинемии, предложенная британским врачом-гепатологом Шейлой Шерлок. Эта классификация разделяет неонатальную желтуху на 2 основных типа в зависимости от характеристик повышения уровня билирубина в плазме крови:

• вызванная непрямой гипербилирубинемией — уровень непрямого билирубина составляет 90% и выше от общего уровня билирубина;
• обусловленная прямой гипербилирубинемией — в данном случае отмечают повышение уровня прямого (связанного) билирубина в плазме крови, превышающее 15% от общего уровня билирубина.

Гемолитическая желтуха

Причиной гемолитической желтухи является усиленная гибель эритроцитов, в результате которой происходит повышение концентрации несвязанной фракции билирубина в организме. Разрушение красных кровяных телец может быть спровоцировано:

• гемолитической болезнью новорожденных (ГБН) — это наиболее распространенный вид гемолитической желтухи. Она развивается, когда мать и ребенок имеют несовместимость по группе крови или резус-фактору. При этой несовместимости антитела матери атакуют эритроциты ребенка, вследствие чего происходит массированное разрушение красных кровяных телец;
• полицитемическим синдромом — у новорожденных с этим синдромом фиксируют аномальное увеличение эритроцитарной массы;
• синдромом заглоченной крови — его причиной является кровотечение у матери, которое возникает в процессе родовой деятельности или после эпизиотомии. Ребенок заглатывает материнскую кровь, в пищеварительном тракте эритроциты разрушаются, что сопровождается гипербилирубинемией;
• кровоизлиянием — интравентрикулярные геморрагии, кефалогематомы и другие кровоизлияния;
• лекарственным гемолизом — высокие дозы определенных лекарственных средств (витамин К, окситоцин, сульфаниламиды) могут спровоцировать гемолиз эритроцитов;
• наследственными формами эритроцитарных мембрано- и ферментопатий — сфероцитоз, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная, гексокиназная, пируваткиназная недостаточность и другие наследственные патологические состояния укорачивают жизненный цикл эритроцитов;
• гемоглобинопатиями — хромосомные аномалии (альфа- и бета-талассемии) вызывают нарушения в структуре гема;
• последствиями врожденных инфекций — некоторые врожденные инфекционные заболевания (герпес, краснуха, сифилис и др.) провоцируют усиление процесса гемолиза.

 Конъюгационная желтуха

Конъюгационная желтуха — состояние, при котором снижается активность конъюгационных процессов, проходящих с участием ферментных систем гепатоцитов. Среди основных причин нарушения конъюгации выделяют:

• синдром Жильбера — наследственная патология, при которой нарушается нормальная конъюгация билирубина в печени. Это происходит вследствие недостаточности механизма транспорта молекулы билирубина к микросомам клеток печени и дефицита ферментов, расположенных в микросомах гепатоцитов;
• синдром Криглера — Найяра — редкая наследственная патология. I тип заболевания связан с полным отсутствием активности фермента глюкуронилтрансферазы, II тип — активность глюкуронилтрансферазы составляет около 20% от нормальных показателей (в медицинской литературе II тип также называется синдром Ариаса). Синдром Криглера — Найяра I типа более тяжелый, симптомы проявляются в ранний постнатальный период;
• нарушение обмена веществ — расстройства углеводного обмена, тирозиноз, гиперметионинемия оказывают влияние на способность гепатоцитов конъюгировать билирубин;
• механические препятствия в пищеварительном тракте — в результате возникает гипогликемия, обезвоживание — эти факторы значительно снижают способность гепатоцитов присоединять глюкуроновую кислоту к молекуле билирубина. Также эти факторы негативно сказываются на состоянии микрофлоры кишечника: повышается всасывание билирубина;
• применение некоторых лекарственных средств — гормональных препаратов, антибиотиков, которые тоже метаболизируются в печени, нагружая ферментную систему гепатоцитов;
• гипотиреоз — недостаток гормонов щитовидной железы замедляет активность глюкуронилтрансферазных систем печени, снижая скорость конъюгации билирубина.

Механическая желтуха

Причиной механической желтухи у новорожденных является нарушение выведения конъюгированного билирубина из организма через пищеварительный тракт, которое вызвано различными факторами, включая аномалии развития, генетические синдромы и другую патологию:

• синдром Эдвардса — трисомия XVIII хромосомы: у ребенка диагностируют сочетание окклюзии желчных протоков с деформацией скелета, поражением внутренних органов, задержкой развития;
• синдром Аладжилля — генетически обусловленный дефицит альфа-1 антитрипсина, проявляющийся патологическими изменениями органов дыхательной и желчевыводящей систем;
• семейные холестазы Байлера, Мак-Элфреша — достаточно редкие генетические патологии, при которых нарушение проходимости желчных протоков сопровождается желтушностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
• синдром Ротора — генетическое заболевание, при котором диагностируют нарушение метаболизма билирубина в печени, функциональное расстройство желчевыделения и, как результат, повышение уровня конъюгированного билирубина в плазме крови. Этот синдром наследственный (передается по аутосомно-рецессивному типу наследования). Для его проявления у ребенка необходимо, чтобы оба родителя имели такую патологию;
• муковисцидоз — наследственное заболевание, сопровождающееся образованием густой слизи, которая затрудняет выведение желчи;
• синдром сгущения желчи — изменение реологических свойств желчи затрудняет ее отток;
• опухоли, воспалительные инфильтраты и другие патологические образования — любой фактор, который препятствует нормальному движению желчи по желчным путям, может вызвать механическую желтуху.

Как проявляется желтуха новорожденных?

Ключевой признак — окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек в желтый цвет. Для визуальной оценки степени желтухи используют шкалу Крамера. Эта шкала имеет 5 степеней в зависимости от распространенности окрашивания кожных покровов:

• I — наблюдается желтушность кожи головы и шеи;
• II — изменение цвета достигает пупочной линии;
• III — окрашены также проксимальные отделы нижних и верхних конечностей;
• IV — субтотальная желтушность (нормальный цвет кожи сохранен только на ладонях и подошвах);
• V — тотальная желтуха.

Шкала Крамера позволяет приблизительно оценить уровень билирубина в крови новорожденного (при I степени уровень <80 мкмоль/л, V — свидетельствует о концентрации >400 мкмоль/л).

Отличительные особенности клинической картины физиологической и патологической неонатальной гипербилирубинемии у новорожденных представлены в табл. 2.

Диагностика желтухи новорожденных

В диагностике желтухи у новорожденных можно выделить несколько основных направлений, которые описаны в табл. 3.

Как лечить желтуху у новорожденных?

При желтухе у новорожденных не всегда требуется лечение. На принятие решения о необходимости терапии влияют:

• факторы, свидетельствующие о патологическом характере желтухи;
• уровень билирубина в плазме крови;
• риск возникновения нейротоксических осложнений.

В унифицированном клиническом протоколе по предоставлению медицинской помощи при неонатальной гипербилирубинемии (2023 г.) описано несколько ключевых направлений терапии таких состояний:

• обеспечение необходимого объема питания;
• фототерапия;
• обменное переливание крови;
• применение иммуноглобулинов (по показаниям).

Адекватное питание

В первые дни жизни ребенка, особенно при грудном вскармливании, оптимальный уровень гидратации и поступление необходимых питательных веществ является ключевой задачей для поддержания нормального уровня билирубина. Рекомендуется:

• прикладывать новорожденных к груди 8–12 р/сут;
• своевременно выявлять симптомы недостаточного питания и обезвоживания (изменения в поведении ребенка, уменьшение объема мочи и количества мочеиспусканий, сухость слизистых оболочек и другие признаки);
• докармливать новорожденных рекомендуется сцеженным грудным молоком;
• внутривенное введение жидкости следует осуществлять только в определенных случаях (уменьшение объема циркулирующей крови, повышенный уровень натрия в плазме крови, невозможность орального введения жидкости во время проведения интенсивной фототерапии).

Фототерапия

Фототерапия с использованием синего света остается ведущим методом лечения желтухи у новорожденных. Она эффективно снижает уровень непрямой фракции при соблюдении мер по поддержанию водного баланса. Фототерапия представляет собой метод лечения, при котором кожные покровы новорожденного облучаются синим светом с длиной волны 410–460 нм. Этот метод способствует фотоизомеризации непрямого билирубина, делая его водорастворимым и позволяя организму более эффективно избавляться от его избыточного количества.

В ходе терапии возможны кратковременные побочные эффекты:

• гипертермия — повышение температуры тела у новорожденных в ответ на фототерапию с применением галогенных ламп;
• оксидативный стресс — в процессе выполнения процедуры могут образовываться активные формы кислорода, способные повреждать мембраны клеток, ДНК;
• снижение уровня цитокинов, что влияет на иммунную реакцию;
• снижение сердечного выброса и почечного кровотока;
• увеличение мозгового кровотока;
• синдром бронзового ребенка — в некоторых случаях в ходе фототерапии кожа новорожденного приобретает серо-коричневый оттенок вследствие накопления в ее клетках метаболитов порфирина.

При симптомах дегидратации во время проведения фототерапии внутривенно вводят смесь 10% раствора глюкозы (3 части) и физиологического раствора хлорида натрия (1 часть). Суточный объем смеси составляет 80–100 мл/кг.

Обменное переливание крови

Показания к неотложному обменному переливанию крови:

• симптомы нейротоксического поражения головного мозга;
• аномально высокий уровень билирубина;
• ГБН, которая сопровождается приростом желчного пигмента в плазме крови 7–10 мкмоль/л/час на фоне проведения интенсивной фототерапии.

Для медицинской манипуляции используют препараты донорской крови, которые вводят через катетеризированную пупочную вену. Введение 160–180 мл донорской крови на 1 кг массы тела новорожденного позволяет заменить 85% эритроцитов.

Иммунотерапия

Если причиной неонатальной гипербилирубинемии является ГБН, то рекомендовано применение иммуноглобулинов. Их вводят внутривенно в дозе 500–1000 мг/кг массы тела (при необходимости введение повторяют через 12 ч).

Профилактика желтухи новорожденных

Из профилактических мероприятий можно выделить:

• тщательный сбор анамнеза для выявления информации по факторам риска — один из ключевых шагов в профилактике патологической желтухи — это сбор информации о факторах, которые влияют на развитие гипербилирубинемии;
• выполнение скрининга с помощью транскутанной билирубинометрии при подозрении на неонатальную гипербилирубинемию;
• проведение анализов для исключения ГБН;
• раннее прикладывание к груди новорожденных и частый докорм грудным молоком или молочной смесью для предотвращения обезвоживания;
• оценка концентрации билирубина — снижение риска нейротоксического эффекта несвязанного билирубина.

Последствия желтухи новорожденных

Попадание молекул неконъюгированного билирубина в нервную ткань сопровождается ее повреждением. Без достаточного медицинского вмешательства нервные клетки подвергаются необратимым дистрофическим изменениям, что проявляется задержкой психомоторного развития, снижением интеллектуальных способностей, судорогами, головной болью и другими проявлениями (в зависимости от уровня поражения).