Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma — HLRCC) — это аутосомно-доминантное заболевание.

Болезнь клинически характеризуется 3 основными признаками:

• множественными пилолейомиомами кожи, которые проявляются в виде плотных красноватых папул или узелков на коже, часто сегментарной формы;
• множественные лейомиомы матки с ранним началом, которые во многих случаях приводят к миомэктомии или гистерэктомии;
• ранняя форма папиллярного почечно-клеточного рака II типа со склонностью к раннему метастазированию (Menko H. et al., 2014).

Согласно исследованиям, распространенность HLRCC составляет 1:1000 человек.

Причины HLRCC

HLRCC — аутосомно-доминантное заболевание. Причиной патологии являются мутации гена FH (гена фумаратгидратазы, находящегося на хромосоме 1q42.3-43). FH кодирует фермент цикла трикарбоновых кислот, который катализирует превращение фумарата в малат.

При HLRCC основным гистологическим типом опухоли является папиллярный тип II, а первичным молекулярным изменением является нарушение цикла Кребса.

Зародышевые мутации гена FH, обусловливающие дефицит фумаратгидратазы, приводят к снижению окислительного фосфорилирования за счет изменения функции цикла Кребса и нарушения окислительной функции цепи переноса электронов. Накопленный фумарат действует как онкометаболит. Этот эффект обусловлен множеством механизмов, включая стабилизацию фактора, индуцированного гипоксией (hypoxia-inducible factor — HIF) с последующим воздействием на мишени HIF и нарушением их функции. Кроме того, метаболические дефекты, связанные с инактивацией FH, связаны с эпигенетическими нарушениями.

Наследование единственного варианта аллеля FH способствует развитию проявлений заболевания HLRCC. Потеря функции белка фумаратгидратазы является основой формирования опухоли почек при HLRCC и поддерживает функцию опухолесупрессора при FH. В семьях с HLRCC идентифицированы различные патогенные варианты FH. Недавно выявлены полногенные или частичные делеции.

Согласно результатам исследования, патогенные варианты FH зафиксированы у более чем 85% лиц с HLRCC.

Симптомы HLRCC

Клинические характеристики HLRCC включают кожные лейомиомы, лейомиомы матки (фиброиды) и почечно-клеточный рак.

 Лейомиомы кожи

Лейомиомы кожи представляют собой твердые папулы или узелки розового или красновато-коричневого цвета. Эти поражения обычно развиваются на туловище, конечностях и иногда на лице. Эти поражения выявляют в среднем у лиц в возрасте 25 лет (возрастной диапазон 10–47 лет), они часто увеличиваются в размерах и количестве с возрастом. Поражения чувствительны к легкому прикосновению и/или влиянию холодной температуры воздуха. Они также могут быть болезненными. Боль коррелирует с тяжестью формы поражения кожи. Наличие множественных лейомиом кожи часто указывает на HLRCC и, следовательно, необходимо генетическое обследование.

Почечно-клеточный рак

Симптомы при почечно-клеточном раке могут включать гематурию, боль в пояснице и пальпируемое образование в области поясницы. Однако у большого количества людей заболевание протекает бессимптомно. Более того, не у всех людей с HLRCC диагностируют почечно-клеточный рак.

Средний возраст при выявлении почечно-клеточного рака составляет 37 лет, хотя в некоторых случаях диагностируют даже в возрасте 10 лет.

Лейомиома матки

Лейомиому матки у женщин с HLRCC выявляют в более молодом возрасте, чем у женщин в общей популяции. Возраст на момент установления диагноза колеблется в диапазоне 18–63 лет (средний возраст — 30 лет). Лейомиомы матки обычно крупных размеров и многочисленные. У большинства женщин с HLRCC — нерегулярные или обильные менструации, боль в области таза (Lehtonen R. et al., 2004).

Лейомиосаркома матки

В первоначальном описании HLRCC сообщалось, что у 2 из 11 женщин с лейомиомой матки также была лейомиосаркома матки, рак, который может быть клинически агрессивным, если его не выявить и не лечить на ранней стадии.

Другие проявления

Согласно результатам исследования, врачи диагностировали FH-положительные случаи онкопатологии молочной железы, мочевого пузыря и двустороннего макронодулярного заболевания надпочечников с синдромом Кушинга, феохромоцитомы.

Диагностика HLRCC

Патогенные мутации зародышевой линии FH в настоящее время выявляют у 76–100% семей с клиническими признаками. В семьях с характерными признаками, но без выявленной мутации FH зародышевой линии диагноз HLRCC может быть подтвержден иммуногистохимическими исследованиями опухолей. В опухолях с дефектами фумаратгидратазы накопление фумарата приводит к сукцинации белков, что можно зафиксировать с помощью иммуногистохимического анализа.

Для установления диагноза HLRCC предложены следующие клинические критерии:

1) гистологически подтвержденные множественные пилолейомиомы кожи или

2) как минимум 2 из следующих проявлений:

• хирургическое лечение симптоматических лейомиом матки в возрасте младше 40 лет;
• папиллярный почечно-клеточный рак II типа в возрасте младше 40 лет;
• или член семьи 1-й степени родства.

В качестве дополнительного гистологического подтипа HLRCC существует диагностика карциномы собирательных протоков почек в возрасте младше 40 лет.

ДНК-тестирование на поздние наследственные опухолевые синдромы и последующее наблюдение носителей мутаций обычно проводят с 16–18 лет. ДНК-тестирование детей рекомендовано при выявлении семейной мутации (Menko F.H. et al., 2014).

Носителям мутации следует предлагать ежегодно проходить магнитно-резонансную томографию (МРТ) с коронарными и аксиальными срезами почек на Т₁ и Т₂ толщиной 1–3 мм для визуализации опухолей очень маленького размера. Если у ребенка диагностирован положительный результат мутации FH, необходимо провести первичную МРТ с последующей МРТ 1 раз в год для дальнейшего наблюдения развития заболевания.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) почек не рекомендуется для диагностики рака почек из-за низкой чувствительности ультразвука для выявления небольших поражений (если только УЗИ не является единственным доступным методом визуализации).

При HLRCC для контурирования опухоли, выявленной при МРТ почек, может быть рекомендовано последующее КТ брюшной полости.

Лечение HLRCC

Лечение лейомиомы кожи

При бессимптомных лейомиомах кожи нет необходимости в терапии. Лечение симптоматических лейомиом кожи может быть затруднено, если у пациента имеется широко распространенное диффузное заболевание. При одиночном болезненном повреждении можно выполнить хирургическое иссечение. Поражения можно лечить с помощью криоабляции и/или лазера. Согласно результатам исследования, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы альфа-адренорецепторов, нитроглицерин, антидепрессанты и противоэпилептические препараты также рекомендованы для терапии лейомиомы кожи. Улучшить качество жизни поможет внутриочаговая инъекция ботулотоксина А.

Лечение лейомиомы матки

Женщинам с HLRCC и лейомиомой матки рекомендованы гистерэктомия или миомэктомия (если женщина хочет сохранить фертильность). Согласно результатам исследования, женщины с HLRCC подвергаются гистерэктомии или миомэктомии при симптоматических лейомиомах матки в более молодом возрасте (<30 лет), чем женщины в общей популяции (средний возраст 45 лет).

Для первоначального лечения лейомиомы матки, как для уменьшения размера лейомиомы при подготовке к хирургическому удалению, так и для временного снятия болевого синдрома, связанного с лейомиомой, рекомендована медикаментозная терапия (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, обезболивающие).

Хирургическое радикальное лечение рака почек при HLRCC

Около 25 лет назад стандартным хирургическим лечением локализованной онкопатологии почек была радикальная нефрэктомия. Однако в настоящее время при небольшой опухоли почек рекомендована нефронсберегающая терапия.

Нефронсберегающая терапия рекомендована у пациентов с наследственным раком почек, с предрасположенностью к двусторонним и мультифокальным опухолям.

Так, при синдроме Гиппеля — Линдау, наследственном папиллярном раке почек и синдроме Бирта — Хогга — Дюбе хирургическое вмешательство рекомендуется, когда диаметр самой крупной опухоли превышает 3 см. Это «правило 3 см» применяют в связи с относительно медленным ростом опухолей почек при этих синдромах. Однако HLRCC представляет собой исключение из этого правила, поскольку при этом состоянии метастазы могут развиваться даже в случаях небольших первичных опухолей, которые часто являются односторонними и одиночными.

Рак почек, связанный с HLRCC, представляет собой особый тип опухоли с другим молекулярным патогенезом. Следовательно, не рекомендуется активный подход к наблюдению опухолей почек у пациентов с HLRCC.

Лечение при подозрении на онкопатологию почек — открытая частичная нефрэктомия. Рекомендуется немедленная хирургическая экстирпация с широким хирургическим краем и рассмотрение возможности забрюшинной лимфаденэктомии. Радикальная операция может быть рекомендована, если есть сомнения в эффективности частичной нефрэктомии. Пациентам с HLRCC при раке почек не рекомендуются радиочастотная абляция (РЧА) и криотерапия.

Системное лечение метастатического рака почек при HLRCC

Поскольку светлоклеточная онкопатология почек является наиболее распространенным гистологическим подтипом почечно-клеточного рака, пациентам рекомендована иммунотерапия, которая оказывает супрессию опухоль/гипоксию-индуцируемого фактора VHL, включая мишени HIF, такие как VEGF (vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов).

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) в настоящее время одобрило 7 препаратов, которые оказывают влияние на пути VHL/HIF и mTOR, а именно бевацизумаб, пазопаниб, акситиниб, сунитиниб, сорафениб, темсиролимус и эверолимус.

Новые формы таргетной терапии направлены на нарушения метаболических путей, в частности нарушения цикла Кребса и гликолиза. В настоящее время ученые разрабатывают различные другие формы таргетной терапии при HLRCC (Menko F.H. et al., 2014).

Прогноз HLRCC

При кожных и маточных проявлениях HLRCC — прогноз положительный.

При HLRCC предполагаемый совокупный риск развития рака почек составляет около 15%, риск развития онкопатологии почек у носителей мутации FH в возрасте младше 20 лет оценивают в 1–2%. Согласно результатам исследования, 9 из 13 человек умирают от развития метастазов в течение 5 лет после установления диагноза (Forde C. et al., 2020).