Макрофтальм — это патологическое увеличение размеров глазного яблока, в основе которого лежит дисбаланс процессов пролиферации, апоптоза и дифференцировки клеточных популяций в период органогенеза глаза (поздние этапы эмбрионального и раннего постнатального развития). У новорожденных и детей раннего возраста макрофтальм часто сочетается со структурными аномалиями глаз (нестабильностью капсулярно-связочного аппарата, подвывихом или вывихом хрусталика, несостоятельностью механизма смыкания век и др.).

Макрофтальм негативно влияет на формирование и функционирование оптической системы глаза. Увеличение переднезадней оси становится причиной развития прогрессирующей миопии, особенно в периоды интенсивного соматического роста. Избыточные размеры глазного яблока сопровождаются перерастяжением склеральной оболочки, изменением биомеханических свойств роговицы и нарушением соотношений между анатомическими структурами глаза.

Исторические данные

Первые упоминания о макрофтальме в медицинской литературе появились в XIX в. после разработки и введения в практику методов количественной оценки параметров глазного яблока. Патологические изменения фиксировали без указания этиологии и рассматривали их преимущественно как морфологическое отклонение от нормы. Диагноз устанавливали на основании результатов клинического осмотра и посмертных анатомических наблюдений. Отсутствие инструментальных методов визуализации и понимания механизмов роста глазного яблока ограничивало интерпретацию находок.

Современные исследования направлены на изучение молекулярно-генетических механизмов, ответственных за изолированное увеличение размера глаза. В настоящее время выявлено более 90 генов, ассоциированных с регуляцией длины глазной оси, однако не существует четко определенного набора генов, мутации в которых сопровождались бы развитием макрофтальма, что свидетельствует о высокой гено- и фенотипической гетерогенности такого состояния.

Эпидемиология

Макрофтальм относится к группе редких врожденных аномалий развития глаза. Частота патологии не превышает нескольких случаев на 100 тыс. живых новорожденных. Внедрение в клиническую практику пренатального ультразвукового скрининга способствовало повышению выявляемости макрофтальма в развитых странах Европы и Северной Америки.

Макрофтальм может быть либо изолированным пороком развития, либо компонентом генетических синдромов (Марфана, Элерса — Данлоса, нейрофиброматоза I типа и некоторых форм наследственных заболеваний соединительной ткани).

Этиология

Причины макрофтальма до конца не выяснены. Такое состояние рассматривают как результат нарушения баланса механизмов роста и ремоделирования глазного яблока в эмбриональный и ранний постнатальный периоды. Считается, что патология развивается у пациентов с молекулярно-генетическими дефектами, затрагивающими регуляцию пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеточных популяций глаза, а также процессы формирования и биомеханические свойства склеры.

Конкретные гены и мутации, однозначно ответственные за первичный врожденный макрофтальм, окончательно не установлены. По результатам экспериментальных исследований и анализа родственных состояний, предполагают участие нескольких функциональных групп генов, таких как:

гены сигнальных путей факторов роста — дисрегуляция путей FGF, IGF-1 и VEGF сопровождается чрезмерным удлинением переднезадней оси глазного яблока;
гены транскрипционных факторов, участвующих в морфогенезе глаза, — контролируют закладку и дифференцировку структур глаза на ранних этапах эмбриогенеза. Хотя мутации этих генов чаще ассоциированы с микрофтальмом и анофтальмией, предполагают, что более мягкие варианты регуляторных мутаций могут стать причиной увеличения размеров глаза;
гены компонентов внеклеточного матрикса и клеточной адгезии — нарушения экспрессии протеогликанов, эластина, матриксных металлопротеиназ и молекул клеточной адгезии снижают механическую устойчивость склеры и приводят к ее патологическому растяжению под действием внутриглазного давления;
гены, кодирующие структурные компоненты склеры, — изменения в коллагеновом матриксе могут являться ключевым фактором прогрессирования макрофтальма.

Помимо генетических механизмов, в профильной литературе обсуждают роль внутриутробных и ранних постнатальных факторов (метаболических и гормональных нарушений у матери, изменения внутриглазного давления в критические периоды развития) однако убедительных данных об их самостоятельной этиологической роли при изолированном макрофтальме пока недостаточно.

Тип наследования патологии остается неясным. Описаны единичные семейные случаи, что допускает возможность аутосомно-доминантного или полигенного наследования с неполной пенетрантностью.

Патогенез

Переднезадний размер глаза при рождении составляет около 16–17 мм. В возрасте 1–2 года ось в этом направлении увеличивается до около 24 мм (что соответствует размерам у взрослого человека) и рост прекращается.

При макрофтальме скорость роста глаза в первые 6–12 мес жизни превышает нормальную и замедляется ближе к 3-му году жизни. К дошкольному возрасту у большинства пациентов (около 80–85%) макрофтальм стабилизируется и дальнейших значительных изменений размеров глаза обычно не происходит.

Что влияет на скорость пролиферации клеток, формирующих структуры глазного яблока, и какие механизмы вовлечены в патологический процесс, представлено в табл. 1.

Таблица 1. Патогенез макрофтальма

Патогенетические механизмы	Описание
Сигнальные пути и их влияние на органогенез глаза	Нормальное развитие глаза инициируется формированием глазного поля в передней нейроэктодерме под влиянием сигнальных молекул и транскрипционных факторов. Из него развиваются парные оптические везикулы, которые вступают во взаимодействие с поверхностной эктодермой, индуцируя формирование хрусталиковой плакоды, хрусталиковой ямки и последующее формирование основных структур глазного яблока. По данным экспериментальных исследований допускают, что нарушения сигнальных путей факторов роста могут влиять на пролиферацию клеток глазного яблока.
Клеточные механизмы гиперпролиферации и нарушения апоптоза	В норме передний эпителий хрусталика обладает строго регулируемой пролиферацией: его клетки дифференцируются в хрусталиковые волокна, утрачивая ядра и органеллы. Нарушение процесса пролиферации может сопровождаться избыточным клеточным ростом, однако прямое подтверждение такого механизма отсутствует. Роль апоптоза в патогенезе макрофтальма также остается гипотетической. В ходе нормального развития глаза программируемая гибель клеток необходима для правильного формирования его структуры. Теоретически замедление апоптоза может обусловливать чрезмерный рост тканей.
Нарушение ангиогенеза и васкуляризации	В норме кровоснабжение развивающегося глаза первоначально осуществляется гиалоидной артерией, питающей хрусталик и стекловидное тело. Начиная с 6–8–й недели гестации формируется внутренняя сосудистая сеть сетчатки: сосуды прорастают от диска зрительного нерва к периферии и постепенно замещают эмбриональную систему артерий. Ангиогенез регулируется балансом между проангиогенными факторами (ключевой из них VEGF) и ингибиторами ангиогенеза. При макрофтальме возможно нарушение регуляции, выражающееся в избыточной или атипично локализованной экспрессии VEGF, что сопровождается чрезмерной или патологической васкуляризацией тканей глаза, увеличением объема сосудистого русла.
Структурные нарушения склеры и внеклеточного матрикса	Склера — плотная соединительнотканная оболочка, обеспечивающая механическую прочность глазного яблока. В ее структуре лежат волокна коллагена I и III типов, которые организованы в параллельные пласты. Исследователи предполагают, что в результате дефекта коллагена снижаются механические свойства склеры, она становится менее прочной и подверженной растяжению при повышенном внутриглазном давлении. Помимо коллагена, склера содержит целый арсенал других компонентов внеклеточного матрикса, которые также влияют на ее способность противостоять растяжению: протеогликаны (декорин, версикан); гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин сульфат); неколлагеновые белки (фибронектин, ламинин). Нарушение состава матрикса при макрофтальме может быть обусловлено дефектами в синтезе или модификации этих компонентов.
Роль гликозаминогликанов и их аккумуляции	Макрофтальм при синдромальных заболеваниях (например при мукополисахаридозах) может быть обусловлен накоплением гликозаминогликанов в тканях глаза. Эти соединения обладают выраженной гидрофильностью и способностью связывать воду, поэтому их повышенная аккумуляция сопровождается гипергидратацией, отеком тканей и увеличением объема глазного яблока.
Механические факторы и внутриглазное давление	Внутриглазное давление определяется балансом между продукцией водянистой влаги цилиарным телом и ее оттоком через трабекулярную сеть и альтернативные пути. В норме его показатели остаются относительно стабильными: у взрослых — 15–21 мм рт.ст., у новорожденных — около 10–15 мм рт.ст. В период роста глазного яблока умеренное и длительное повышение внутриглазного давления может вызывать растяжение глаза, особенно при пониженной механической прочности склеры.

Классификация

В зависимости от классификационных критериев выделяют несколько форм макрофтальма (табл. 2).

Таблица 2. Классификация макрофтальма

Классификационный критерий	Форма макрофтальма
Клинико-нозологические особенности	Первичный (изолированный) врожденный — увеличение размеров глаза без сопутствующих системных проявлений; вторичный (при врожденной глаукоме) — растяжение глаза происходит под действием повышенного внутриглазного давления; синдромальный — обусловлен генетическими синдромами, первично влияющими на развитие соединительной ткани (Марфана и др.).
Увеличение переднезадней оси	Легкий — увеличение на 1–2 мм относительно возрастной нормы; умеренный — увеличение на 2–4 мм; выраженный — увеличение более чем на 4 мм с высокой вероятностью видимой деформации глаза и прилегающих структур.
Темп прогрессирования	Стабильный — размеры остаются неизменными в серии офтальмометрических измерений; прогрессирующий — отмечается продолжающееся увеличение размеров глазного яблока, обычно в течение первых 6–12 мес жизни.
Характер увеличения осей	Сферический — равномерное увеличение всех осей, глаз сохраняет шарообразную форму; асферический — неравномерное увеличение осей с деформацией глаза, часто ассоциировано с астигматизмом высокой степени.
Наличие сопутствующих офтальмологических аномалий	Простой — изолированное увеличение размеров без других врожденных аномалий; комбинированный — сочетание с дислокацией хрусталика, аномалиями развития радужки, сетчатки и др.

Клинические проявления

Одним из наиболее ранних и заметных признаков макрофтальма является увеличение размеров глазного яблока, превышающее возрастные нормы, что проявляется:

выраженной асимметрией лица при одностороннем поражении;
непропорционально большими глазами относительно размеров орбит и лицевого скелета при двустороннем поражении;
в тяжелых случаях у пациента появляется экзофтальмоподобный внешний вид, обусловленный увеличением объема глазного яблока, а не патологией орбиты.

Роговица часто истончена и уязвима к микротравмам, склера выглядит растянутой, иногда с формированием задней или передней стафиломы, особенно при длительном течении заболевания.

Функциональные симптомы макрофтальма:

высокая прогрессирующая осевая миопия, связанная с увеличением переднезадней оси глаза, — миопию часто выявляют уже в первые месяцы жизни ребенка;
при одностороннем увеличении размеров глазного яблока почти всегда формируется выраженная анизометропия, что существенно повышает риск развития амблиопии. Без ранней коррекции и лечения амблиопия становится стойкой и необратимой, особенно после завершения критического периода развития зрительной системы;
астигматизм, который обусловлен измененной кривизной роговицы или неравномерным растяжением оболочек глаза, также является частой находкой во время офтальмологического обследования.

У части пациентов выявляют сопутствующие изменения переднего сегмента:

врожденная или рано развивающаяся катаракта;
иридодонез;
подвывих или дислокация хрусталика.

При макрофтальме, ассоциированном с врожденной глаукомой, повышается внутриглазное давление, что проявляется:

увеличением диаметра роговицы;
ее помутнением;
слезотечением и светобоязнью.

Выраженность изменений сетчатки и стекловидного тела имеют ключевое значение в формировании долгосрочного прогноза:

часто выявляют признаки периферической витреоретинальной дистрофии;
удлинение глазного яблока сопровождается повышенной тягой стекловидного тела, что повышает риск разрывов и последующего отслоения сетчатки.

Вторичная глаукома может развиваться как в детском, так и взрослом возрасте. Она проявляется прогрессирующим повреждением зрительного нерва и сужением полей зрения. При длительном неконтролируемом повышении внутриглазного давления формируется экскавация диска зрительного нерва, что дополнительно ухудшает зрительный прогноз.

Дети и подростки с макрофтальмом жалуются на повышенную утомляемость при зрительной нагрузке, у них появляются сложности с участием в активных видах деятельности и трудности зрительной адаптации. При выраженной асимметрии глаз возможен психологический дискомфорт и снижение самооценки. Во взрослом возрасте качество жизни в значительной степени определяется сохранностью зрения, наличием осложнений и эффективностью реабилитационных мероприятий.

Клинические варианты патологии в различные возрастные периоды

Макрофтальм у новорожденных манифестирует в неонатальный период заметным увеличением размеров глазного яблока. Основные жалобы родителей — увеличение глаза (или двух при двустороннем поражении), невозможность полного закрытия век. Новорожденные беспокойны, избегают яркого света.

На этапе раннего детства (1–24 мес) темпы прогрессирования патологического процесса максимальны. Фиксируют прогрессивное увеличение размеров глаза, повышение степени тяжести миопии и астигматизма. В такой период возможна задержка в развитии зрительных навыков:

затруднение фиксации;
отсутствие плавного следования глазами за объектом и др.

На этапе позднего детства (после 2–3 лет) темпы прогрессирования замедляются, глазное яблоко стабилизируется в размерах. Однако клинические последствия уже произошедших изменений становятся более очевидными:

стойкая высокая миопия;
астигматизм;
снижение остроты зрения, несмотря на коррекцию;
возможные дефекты полей зрения.

Диагностика

При внешнем осмотре выявляют увеличение размера глазного яблока в сагиттальном и трансверсальном направлениях. Горизонтальный диаметр роговицы превышает возрастные нормы (при норме у новорожденных 11–12 мм он достигает 13–14 мм и более). Зрачки и реакция на свет обычно сохранены, хотя при наличии сопутствующих аномалий могут отмечаться нарушения.

При офтальмоскопии:

признаки периферической дегенерации сетчатки;
увеличение диска зрительного нерва;
формирование стафилом задней стенки глаза, что является важным признаком прогрессирования макрофтальма.

При наличии врожденной катаракты, помутнения среды или амблиопии острота зрения может быть значительно снижена.

Во время объективного определения рефракции выявляют миопию различной степени, нередко достигающей высоких показателей (от −6,0 до −15,0 D и более), часто сочетанно с астигматизмом.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) при макрофтальме (A-scan, B-scan) является основным методом первичной оценки размеров глазного яблока и входит в стандартный протокол диагностики офтальмопатологии у младенцев. Измеряют переднезаднюю ось глаза:

нормальные показатели в детском возрасте составляют 18–20 мм;
признак макрофтальма — увеличение размеров переднезадней оси до 24–26 мм.

B-scan УЗИ позволяет выявить наличие стекловидного кровоизлияния, отслоение сетчатки или кистозные новообразования, исключить сопутствующие аномалии.

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) орбит при макрофтальме применяют при подозрении на синдромальные формы патологии или развитии осложнений. Метод позволяет:

оценить корпоральное строение глаза при сложных комбинированных поражениях;
исключить внутриглазные новообразования;
определить наличие кистозных новообразований в орбите;
оценить состояние зрительного нерва и структур при помутнении сред, затрудняющих УЗИ.

Компьютерную томографию (КТ) используют при необходимости оценки костных структур орбиты. КТ обеспечивает хорошую визуализацию костного остова глазницы, позволяя исключить гиперплазию костей.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику изолированного макрофтальма проводят с другой офтальмологической патологией, имеющей схожую клиническую картину. Правильное разграничение заболевания имеет принципиальное значение для выбора тактики наблюдения и лечения:

врожденная глаукома — увеличение глаза обусловлено стойким повышением внутриглазного давления с растяжением оболочек и удлинением переднезадней оси глазного яблока. Для врожденной глаукомы характерна классическая триада симптомов:
- слезотечение;
- светобоязнь;
- блефароспазм.

Объективно выявляют отек и помутнение роговицы, а также линии Хааба;

высокая аксиальная миопия — первичным проявлением патологии является прогрессирующее рефракционное нарушение. Увеличение размеров глазного яблока при этом развивается вторично;
нейрофиброматоз I типа — асимметрия размеров глаз чаще связана с орбитальными плексиформными нейрофибромами или вторичной глаукомой, которые механически выдавливают глазное яблоко;
наследственные дисплазии соединительной ткани могут сочетаться с макрофтальмом. Для патологии характерны системные признаки: сердечно-сосудистые аномалии, скелетные деформации, гипермобильность суставов и изменение кожи;
колобома глаза — развивается вследствие нарушения закрытия хориоидальной щели в эмбриональный период. Для нее более характерны локальные дефекты отдельных структур (радужки, хориоидеи, сетчатки, диска зрительного нерва), а не равномерное диффузное увеличение всего глазного яблока.

Лечение

Изолированный врожденный макрофтальм без сопутствующих офтальмологических аномалий не предполагает этиотропного лечения. Основные цели ведения таких пациентов:

предотвращение развития амблиопии путем ранней диагностики и коррекции рефракционных ошибок;
предупреждение прогрессирования осложнений (отслойки сетчатки, формирования стафилом);
психосоциальная адаптация ребенка и его семьи к косметическому дефекту.

Оптическая коррекция

Определение рефракции следует проводить максимально точно и обязательно в условиях полной циклоплегии (достигается при применении циклопентолата или тропикамида, обычно в виде 3 инстилляций с интервалом 5 мин). Циклоплегия позволяет устранить влияние аккомодации и получить объективные данные о величине миопии и астигматизма.

У детей раннего возраста предпочтение отдают максимально полной коррекции миопии, так как она обеспечивает адекватную зрительную стимуляцию и снижает риск развития амблиопии. В случаях очень высокой миопии (>−10,0 D) допустимо назначение неполной коррекции — примерно 85–90% от полного циклоплегического показателя. Такой подход позволяет сохранить часть аккомодативных возможностей и облегчает адаптацию к очковой коррекции.

Коррекцию астигматизма, как правило, проводят не в полном объеме (около 70–80% от величины, выявленной при циклоплегии). Чрезмерная цилиндрическая коррекция:

ухудшает переносимость очков;
обусловливает формирование анизометропии;
затрудняет зрительную адаптацию.

При выраженной анизометропии, характерной для одностороннего макрофтальма, коррекцию рекомендуют проводить поэтапно. Постепенное выравнивание рефракции между глазами снижает риск развития амблиопии, облегчает формирование бинокулярного зрения и повышает комплаентность пациента к лечению.

Профилактика и лечение амблиопии

Амблиопия развивается у значительной части пациентов с макрофтальмом на фоне:

выраженных нарушений рефракции;
недостаточной световой стимуляцией сетчатки при помутнении оптических сред;
нарушения бинокулярного зрения на фоне косоглазия.

При уже сформировавшейся амблиопии основным методом лечения является окклюзионная терапия. Она заключается во временном исключении зрения ведущего (лучше видящего) глаза с помощью повязки или специальных окклюдеров, что стимулирует работу амблиопичного глаза. Режим окклюзии подбирается индивидуально с учетом возраста ребенка и степени снижения остроты зрения (часто используют ориентировочное правило — около 1 ч окклюзии в сутки на каждый год жизни). Обычно терапию проводят непрерывно в течение 2–3 мес, после чего оценивают ее эффективность и при необходимости корректируют тактику.

В качестве дополнительного или альтернативного метода применяют фармакотерапию. В глаз с более высокой остротой зрения закапывают атропин для временного выключения аккомодации, что повышает зрительную нагрузку на амблиопичный глаз. Атропин обычно назначают в концентрации 0,5–1 % 1 раз в сутки, чаще в вечернее время для снижения риска системной абсорбции и побочных эффектов.

Осложнения

Ранние осложнения макрофтальма:

а мблиопия — одно из наиболее частых осложнений, которое развивается у 40–60% пациентов. Амблиопия обусловлена недостаточной зрительной стимуляцией коры головного мозга на фоне высокой миопии, выраженной разницы рефракции между глазами (анизометропии), косоглазия или препятствий на пути прохождения света через оптические среды глаза. Критический период развития амблиопии соответствует периоду пластичности зрительной системы (от рождения до 6–8 лет), поэтому раннее выявление и коррекция факторов риска являются приоритетными;
косоглазие — механизм развития связан со смещением анатомических ориентиров при увеличении размера глаза и нарушением биомеханики экстраокулярных мышц;
помутнение хрусталика (врожденная катаракта) — может быть полным или частичным, стационарным или прогрессирующим. При выраженной катаракте необходимо хирургическое вмешательство (факоэмульсификация с имплантацией интраокулярной линзы);
кератопатия и обратимые помутнения роговицы — последствия повышенного внутриглазного давления или повреждения роговицы во время хирургического вмешательства (например при экстракции).

Поздние последствия макрофтальма:

о тслойка сетчатки — может возникнуть в детском или подростковом возрасте. Ее причиной обычно становится истончение периферических отделов сетчатки, усиленное натяжение стекловидного тела вследствие удлинения глазного яблока;
прогрессирующая миопия (−15,0 D и более);
стафилома задней стенки глаза — локальное истончение и выпячивание склеры, обычно рядом с диском зрительного нерва. При прогрессировании стафилома сопровождается нарушением архитектоники сетчатки в области поражения и в худшем случае — локальной перфорацией стенки глаза;
макулярная дистрофия — причины развития: растяжение центральной зоны сетчатки при удлинении глазного яблока, локальный недостаток кровоснабжения и гипоксия внутренних слоев сетчатки.

Профилактика

Первичная профилактика врожденного макрофтальма ограничена, поскольку его этиология и патогенез остаются до конца не установленными. Тем не менее пациентам с отягощенным семейным анамнезом (наличием подобной патологии у родственников первой линии) рекомендуют медико-генетическое консультирование при планировании беременности. В период гестации необходимо исключить воздействие тератогенных факторов (прием потенциально опасных лекарственных средств, употребление алкоголя, курение).

Целями вторичной профилактики являются раннее выявление патологии, предупреждение осложнений и сохранение зрительных функций. Основные мероприятия:

офтальмологическое наблюдение каждые 3–6 мес в течение 1-го года жизни, затем каждые 6–12 мес в возрасте 1–5 лет и далее ежегодно. В ходе контрольных осмотров врач оценивает остроту зрения, выполняет рефрактометрию, измеряет внутриглазное давление и проводит офтальмоскопию для раннего выявления дегенеративных изменений сетчатки и зрительного нерва;
ранняя коррекция рефракционных нарушений (в идеале в первые недели жизни при подтверждении диагноза);
профилактика глаукомы основана на регулярном контроле внутриглазного давления и состояния диска зрительного нерва;
профилактика отслойки сетчатки:
- информирование пациентов и их родителей о симптомах, предполагающих немедленное обращение к врачу (фотопсии, внезапное возникновение плавающих помутнений, ощущение «завесы» в поле зрения;
- ограничение травматичных видов активности и занятий, сопровождающихся резкими физическими нагрузками, особенно в подростковом возрасте;
периодическая периметрия и электрофизиологические исследования, позволяющие выявлять начальные признаки функционального ухудшения состояния сетчатки и зрительного нерва.

Третичная профилактика направлена на замедление прогрессирования уже сформировавшихся осложнений:

при выраженной миопии и дегенеративных изменениях сетчатки применяют витаминно-антиоксидантные комплексы для поддержки метаболизма сетчатки;
при вторичной глаукоме проводят интенсивную медикаментозную терапию с целью достижения целевого внутриглазного давления и предотвращения дальнейшего повреждения зрительного нерва;
при развитии отслойки сетчатки показано экстренное хирургическое лечение, направленное на восстановление анатомической целостности сетчатки и предотвращение необратимой утраты зрения.

Прогноз

Прогноз при макрофтальме определяется возрастом на момент диагностики, формой патологии (изолированная или синдромальная), темпами увеличения глазного яблока и развитием осложнений. У лиц с изолированной формой, выявленной в раннем младенческом возрасте, которые находятся под регулярным офтальмологическим наблюдением, прогноз в целом относительно благоприятный (с точки зрения сохранения функционально значимого зрения).

Амблиопия развивается у значительной части пациентов, однако при раннем и интенсивном лечении до 5–6 лет она может быть частично обратимой. После завершения критического периода зрительной пластичности эффективность окклюзионной терапии резко снижается.

Качество жизни зависит от степени тяжести зрительных нарушений и косметического дефекта. При унилатеральной форме асимметрия может вызывать психологический дискомфорт, особенно в подростковом возрасте, однако при адекватной реабилитации и психологической поддержке большинство пациентов достигают хорошей социальной адаптации.

При синдромальных формах макрофтальма прогноз определяется тяжестью течения системных проявлений основного заболевания.