Лобомикоз

Лобомикоз — это редкая хроническая инфекция кожи и подкожных тканей, вызываемая грибом Lacazia loboi. Заболевание характеризуется медленным прогрессирующим формированием коллоидных узлов, папул, веррукозных новообразований, гипо- или гиперпигментированных пятен преимущественно на открытых участках тела. Эндемичными по лобомикозу считаются тропические регионы Центральной и Южной Америки, особенно бассейн реки Амазонки.

Исторические данные

Впервые заболевание было описано бразильским дерматологом Хорхе Оливейрой Лобо (Jorge Oliveira Lobo) в 1930–1931 гг. в штате Ресифи (Бразилия). Врач наблюдал пациента (сборщика каучука) с медленно растущими узлами и бляшками на коже. При микроскопическом исследовании биопсийного материала Х.О. Лобо выявил грибы, которые напоминали Blastomyces dermatitidis (возбудителя бластомикоза).

Ранние названия микроорганизма (Blastomyces brasiliensis, Glenosporella loboi, Loboa loboi, Paracoccidioides loboi) отражали длительный и сложный путь систематической классификации, на который влияли:

• сходство с грибами родов Blastomyces и Paracoccidioides;
• невозможность культивирования in vitro.

В конце XX в. с помощью генетических исследований удалось установить уникальные морфологические и филогенетические признаки возбудителя, позволившие выделить его в самостоятельный род Lacazia.

Кроме человека, лобомикозом могут также болеть дельфины. Первый случай инфекции у морских млекопитающих был зафиксирован в 1971 г. во Флориде, затем — в южноамериканских и водах Европы, что указывает на возможное расширение ареала болезни за пределы исторически известных эндемичных территорий.

Эпидемиология

Основной эндемичный регион инфекции — бассейн Амазонки в Южной Америке. Наибольшее количество обращений с характерной симптоматикой фиксируют в Бразилии, Венесуэле, Колумбии, Гайане, Суринаме, Эквадоре, Перу. Редкие завозные случаи среди пациентов, которые проживали или работали в эндемичных районах амазонского бассейна, описаны в Канаде, США, Западной Европе (Испании, Франции), некоторых азиатских странах.

Основную группу пациентов составляют мужчины в возрасте 20–50 лет. Группу высокого риска формируют:

• сборщики натурального каучука и дикорастущих растений;
• лесорубы;
• шахтеры;
• охотники;
• рыбаки;
• сельскохозяйственные рабочие;
• коренные народы, проживающие в лесных районах Амазонии.

Этиология и факторы риска

Причина лобомикоза — гриб Lacazia loboi. Точный природный резервуар не установлен. Предполагается, что этот микроорганизм обитает в почве, растительных остатках, водоемах. Большинство случаев инфекции фиксируют в теплых влажных тропических районах с густой лесной растительностью, поэтому можно сделать вывод, что такие климатические и экологические условия благоприятны для существования возбудителя в природе.

В тканях инфицированного организма Lacazia loboi существует исключительно в виде дрожжеподобных клеток сферической или эллипсоидной формы с диаметром 5–12 мкм. Клеточная оболочка толстая, содержит темный пигмент (меланин). При размножении путем одиночного почкования дочерние клетки остаются прикрепленными к материнской клетке посредством тонких мостиков (трубочек) длиной 1–2 мкм, создавая характерный внешний вид (нанизанные на нитку бусы). Толстая клеточная оболочка и цепочная форма обеспечивают устойчивость к фагоцитозу и обусловливают хроническое течение заболевания.

Lacazia loboi не удалось культивировать на искусственных питательных средах in vitro. Рост отсутствует как на классических питательных средах (агаре Сабуро), так и на обогащенных средах, культурах клеток животных и человека.

Факторами риска, повышающими вероятность лобомикоза, являются:

• постоянное пребывание во влажных тропических районах (особенно в бассейне Амазонки);
• профессиональная деятельность, связанная с пребыванием в джунглях (сборщики каучука, охотники, лесорубы и др.);
• мелкие травмы и хронические воспалительные заболевания кожи;
• сниженная клеточная реактивность.

Патогенез

Заражение происходит после инокуляции гриба через поврежденную кожу (царапины, порезы, укусы насекомых, контакты с растениями, влажной почвой), в результате чего развивается вялотекущая гранулематозная воспалительная реакция (табл. 1).

Классификация

По морфотипу основного элемента поражения выделяют 5 основных форм лобомикоза:

• узловатая — одиночные или немногочисленные плотные, безболезненные узлы с гладкой или слегка неровной поверхностью, четко ограниченными краями без изъязвления или деструкции;
• келоидоподобная — гипертрофические плотные рубцовые новообразования с характерной блестящей поверхностью, часто с явлениями гиперпигментации или гипопигментации, выраженной индурацией, напоминающие истинные келоидные рубцы;
• веррукозная — наросты с характерной бородавчатой, шероховатой поверхностью, сочетающиеся с келоидными компонентами, гиперкератозом и шелушением кожи;
• язвенная — нарушение целостности эпидермиса с формированием язвенных дефектов различной глубины (характерно для агрессивного течения заболевания или травматизации существующих поражений);
• гуммозная — редкий вариант грибковой инфекции, при котором формируются глубокие размягченные узлы с некрозом в центре и возможным их вскрытием через кожу.

Формы лобомикоза в зависимости от распределения поражений по поверхности тела:

• локализованная — один или несколько близко расположенных очагов в ограниченной области тела;
• мультифокальная — множественные изолированные поражения на различных и отдаленных участках тела;
• конфлюэнтная — слияние и конвергенция нескольких изолированных очагов в единый крупный инфильтрат;
• диффузная — обширное распространенное поражение на большом протяжении кожного покрова со множественными элементами.

Клинические проявления

Для клинической картины лобомикоза характерны:

• морфологическое разнообразие очагов поражения;
• хроническое течение с очень медленным прогрессированием патологического процесса;
• отсутствие системных проявлений инфекции.

Жалобы при лобомикозе отсутствуют или минимальные, состояние не вызывает тревоги у пациентов на протяжении длительного времени. Большинство случаев обращения за медицинской помощью связано с косметическими дефектами.

Основные симптомы лобомикоза:

• редкий и непостоянный зуд различной интенсивности в области поражения;
• локальное ощущение покалывания, «мурашек» или гиперестезии, слабое онемение или локальные парестезии;
• функциональные нарушения при локализации патологического процесса вблизи суставов, сухожилий.

Морфология основного элемента поражения и его эволюция

Элементы при лобомикозе медленно эволюционируют и трансформируются на протяжении многолетнего течения болезни:

• на ранних стадиях — небольшие бородавчатые папулы размером 3–5 мм, незначительные узелки или плоские бляшки, которые пациент может первоначально не заметить или ошибочно принять за банальную бородавку, небольшой рубец, лишай;
• зрелые элементы — плотные узлы, размером 1–3 см в диаметре. Поверхность покрыта множественными микробородавчатыми компонентами и неровностями, участками выраженного гиперкератоза (утолщения рогового слоя), шелушения и мацерации кожи;
• на поздних стадиях лобомикоза — язвенные дефекты с подрытыми и грануляционными краями, серозно-гнойным отделяемым.

Возможные изменения кожи, расположенной непосредственно над очагом поражения:

• атрофия вследствие растяжения тканей под давлением элемента;
• гиперпигментация (приобретает коричневый или медный оттенок);
• гипопигментация (осветлена).

Степень уплотнения пораженного участка значительно варьирует — от легкой и едва заметной при ощупывании (при поверхностных поражениях) до значительной (при глубоких, длительно существующих узлах).

Патогномоничные клинические признаки лобомикоза

Характерные признаки инфекции:

• подвижность элемента при пальпации — новообразование легко смещается над подлежащими более глубокими анатомическими структурами (мышцами, фасциями, костной тканью) из-за локализации инфильтрата преимущественно в слое дермы и верхних слоях подкожной жировой клетчатки;
• отсутствие флюктуации при пальпации — свидетельствует о плотном фиброзном характере инфильтрата. В отличие от многих других инфекционных процессов кожи, при лобомикозе не развивается абсцедирование и гнойное расплавление ткани, несмотря на наличие огромного количества микроорганизмов в гранулемах.

Варианты локализации поражения

Поражения при лобомикозе локализуются преимущественно на открытых и подверженных травматизации участках тела:

• ушные раковины — деформирующие келоидоподобные поражения охватывают значительную часть ушной раковины, деформируют мочку уха, распространяются на прилежащие участки щеки и шеи. При такой видимой локализации пациенты, особенно женщины, испытывают выраженный психологический дискомфорт;
• нижние конечности (голени, область коленного сустава, тыльная поверхность стоп) — при локализации поражений в области голени инфекция может стать причиной функциональных нарушений, ограничения подвижности голеностопного сустава, затруднений при ношении обуви. Поражения в области коленного сустава часто ограничивают объем движений в нижней конечности, негативно влияют на способность ходить, приседать и заниматься физической работой;
• верхние конечности (предплечья, тыльная поверхность кистей) — такая локализация затрудняет выполнение точных манипуляций, влияет на профессиональную деятельность пациентов;
• лицо (щеки, нос, лоб, подбородок) — причина социальной изоляции пациента, особенно в консервативных сельских сообществах эндемичных районов;
• туловище, ягодицы и крестцовая область — поражаются значительно реже.

Стадии развития и динамика прогрессирования

Клинический процесс при лобомикозе можно условно подразделить на несколько стадий, хотя границы между ними часто размыты:

• начальная — формирование единичного первичного узелка, папулы или бляшки размером 3–5 мм. Элемент имеет гладкую поверхность, четкие границы, не сопровождается субъективными ощущениями;
• локальное прогрессирование — постепенное увеличение размеров первичного очага (на 1–2 мм в год) и развитие новых, медленно растущих сателлитных элементов вокруг него. Элементы становятся более плотными, поверхность приобретает выраженный блеск;
• келоидоподобное преобразование — возникает выраженная индурация тканей, дермальный фиброз, гиперпигментация. Размер элементов достигает 3–≥5 см. На этой стадии большинство пациентов обращаются за медицинской помощью по эстетическим соображениям;
• изъязвление — формируются язвенные дефекты, часто с подрытыми краями, выделением серозно-гнойного содержимого, высоким риском вторичной бактериальной инфекции.

Спонтанного разрешения без специального лечения не фиксировалось.

Диагностика

Клиническая диагностика лобомикоза основывается прежде всего на учете эпидемиологических данных. Ключевое значение имеет пребывание пациента в Центральной и Южной Америки, контакт с растительностью, водоемами и почвой. Следует учитывать не только постоянное проживание (высокая вероятность лобомикоза у жителей тропиков), но и возможное заражение лиц в ходе туристических путешествий или рабочих командировок в эндемичные районы.

В анамнезе и клинической картине:

• хроническое прогрессирующее поражение кожных покровов;
• невосприимчивость к назначаемой противогрибковой терапии;
• локализация процесса на открытых участках тела (нижних конечностях, предплечьи, лице);
• характерные келоидоподобные новообразования;
• отсутствие выраженного экссудативного компонента.

Для подтверждения диагноза у пациентов с подозрением на лобомикоз ключевым методом остается гистопатологическое исследование взятой при биопсии пораженной ткани. Характерные признаки:

• гиперплазия эпидермиса с акантозом;
• выраженный хронический воспалительный инфильтрат в дерме. Он состоит из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов и гигантских многоядерных клеток Лангханса;
• в дерме и подкожной клетчатке — многочисленные дрожжевые клетки диаметром 5–12 мкм, которые располагаются в виде характерных цепочек, плотных скоплений;
• при окраске препарата гематоксилином и эозином возбудитель в форме круглых дрожжевых клеток содержится внутри макрофагов и гигантских многоядерных клеток;
• с помощью специальных методов окраски (периодическая кислота — реактив Шиффа (Periodic Acid — Schiff (PAS) reaction) или метенамин серебра по Гомори) можно облегчить визуализацию грибковых клеток. Они окрашиваются в розово-красный или черный цвет соответственно.

Инструментальную диагностику при лобомикозе (рентген-методы, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ)) используют при подозрении на глубокое или диссеминированное распространение процесса, а также при вовлечении соседних анатомических структур. Возможные находки:

• уплотнение мягких тканей;
• кальцификация отдельных элементов при хроническом течении процесса.

Как было указано выше, Lacazia loboi не растет на питательных средах, поэтому культуральные методы исследования не входят в диагностический алгоритм. Также ограниченное применение при лобомикозе имеют молекулярно-биологические (полимеразная цепная реакция — ПЦР) и серологические анализы, что обусловлено слабой иммуногенностью возбудителя и отсутствием стандартизированных коммерческих тестов.

Дифференциальная диагностика

При подозрении на лобомикоз очень важно исключить другие дерматологические и подкожные заболевания с аналогичными клиническими проявлениями:

• паракокцидиоидомикоз, причиной которого является Paracoccidioides brasiliensis, — сопровождается системными проявлениями с вовлечением в патологический процесс слизистых оболочек ротовой полости, легочной, лимфатической тканей. В биоптате — типичные кольцеобразные возбудители;
• хромобластомикоз — более выраженная воспалительная реакция, бородавчатые или везикуло-папулезная сыпь, наличие склеротических телец (Медлара) при гистологическом исследовании;
• кожный лейшманиоз — в мазках-отпечатках или гистологических препаратах определяются амастиготы лейшманий;
• инфекции кожи, вызванные микобактериями (туберкулез и атипичные микобактериальные инфекции) — диагностика основывается на выявлении микобактерий при окраске Циля — Нильсена и результатах культурального исследования;
• склеротическая форма сифилиса (при наличии плотных узловых инфильтратов) — серологические тесты на сифилис и микроскопия темного поля позволяют исключить этот диагноз;
• новообразования кожи и подкожной ткани — патологию следует исключать при наличии прогрессирующего роста новообразования, изменения его цвета, возникновения изъязвлений.

Лечение

Медикаментозная терапия

Лечение лобомикоза сложное: возбудитель резистентен к большинству противогрибковых препаратов (в этом ему помогают особенности клеточной стенки и механизмы уклонения от иммунного ответа). В схему терапии включают:

• амфотерицин В — препарат взаимодействует с эргостеролом в клеточной стенке гриба, в результате чего нарушается ее целостность. Применяют липосомальную форму амфотерицина В в дозе 1–5 мг/кг/сут внутривенно. Длительность курса достигает ≥8 нед. Основным ограничением амфотерицина В является его нефротоксичность, которая проявляется повышением уровня креатинина и снижением скорости клубочковой фильтрации. Профилактическая гидратация физиологическим раствором (0,5–1 л внутривенно перед введением препарата) значительно снижает негативное воздействие на почки;
• итраконазол — имеет схожий механизм действия на клеточную стенку возбудителя. При лобомикозе итраконазол применяют в суточной дозе 400–600 мг, которую распределяют на 2 приема в утренние и вечерние часы. Для повышения биодоступности препарата крайне важно принимать его во время приема пищи или с кислыми напитками (фруктовыми или овощными соками). Антациды, ингибиторы протонной помпы снижают абсорбцию итраконазола, на время лечения стоит отказаться от их применения. Длительность курса варьирует от 6 мес до нескольких лет. Прежде всего она зависит от распространенности поражения и терапевтического ответа на проводимую терапию;
• флуконазол — его эффективность при лобомикозе несколько ниже, чем при других системных микозах, вероятно, вследствие недостаточной активности против Lacazia loboi. Несмотря на это, флуконазол часто применяют в качестве дополнительной противогрибковой терапии или при непереносимости других антимикотиков. Рекомендованная доза составляет 400–800 мг/сут, которую также распределяют на 2 приема с равными интервалами между ними. Пища не влияет на биодоступность флуконазола, что облегчает его применение по сравнению с итраконазолом.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение, в частности полное иссечение пораженной ткани, является важным компонентом лечебного процесса, улучшает прогноз и снижает вероятность рецидива. В случаях, когда оперативное вмешательство затруднено или невозможно, используют другие деструктивные методы, такие как:

• криотерапия жидким азотом;
• лазерная абляция (CO₂ или Nd:YAG-лазером);
• электрокаутеризация.

Комбинированный подход, объединяющий хирургическое удаление с последующей противогрибковой фармакотерапией, обусловливает лучшие результаты по сравнению с монотерапией.

Осложнения лобомикоза

Инфекция прямо не угрожает жизни пациента, однако оказывает существенное негативное влияние на качество жизни и психосоциальную адаптацию. Поражения лица являются источником значительного психологического дискомфорта, социальной стигматизации и отчужденности. Тяжелые последствия лобомикоза более характерны для женщин и подростков: они испытывают выраженную тревогу, депрессию, избегают общественных мест. Косметический дефект мотивирует больных к поиску лечения спустя годы или десятилетия после начала заболевания, когда поражение достигает значительных размеров.

На поздних стадиях лобомикоза возможны:

• присоединение вторичной бактериальной инфекции, некроз и изъязвление пораженной ткани;
• рубцовые контрактуры, ограничивающие подвижность суставов и являющиеся причиной инвалидизации пациента;
• малигнизация с развитием плоскоклеточного рака на фоне хронического лобомикоза (описаны единичные случаи);
• крайне редкие системные осложнения у пациентов с выраженным иммунодефицитом.

Профилактика

Основу профилактики составляют мероприятия, которые направлены на предотвращение или снижение частоты контакта с возбудителем, предупреждение его проникновения в организм человека:

• для лиц, проживающих или работающих в эндемичных районах, особенно в условиях влажного тропического климата с болотистыми почвами, рекомендуют ношение защитной одежды (рубашки с длинными рукавами, длинных брюк, крепкой обуви);
• тщательная санитарная обработка даже незначительных повреждений кожного покрова антисептиками;
• при выявлении подозрительных изменений на коже — их своевременное обследование и верификация диагноза.

Прогноз

Прогноз лобомикоза благоприятный: у 40–60% пациентов с локализованными формами инфекции при своевременной диагностике и адекватной комбинированной терапии возможно достижение полной клинической ремиссии. Однако следует учитывать, что даже при явном клиническом улучшении вероятность рецидива остается значительной. Описаны случаи рецидива заболевания через 1–2 года после окончания лечения, что подчеркивает необходимость длительного наблюдения пациентов и поддерживающей противогрибковой терапии не менее 12–24 мес после достижения клинического улучшения.

При распространенных, диссеминированных формах грибковой инфекции вероятность полного излечения снижается до 20–30%. Заболевание часто приобретает волнообразное течение с периодами обострения и относительного улучшения.

Летальность при лобомикозе благодаря преимущественно локальному характеру поражений крайне низка и составляет <1% при адекватной терапии.

Факторы, ухудшающие прогноз:

• позднее выявление;
• распространенное поражение;
• невозможность хирургического лечения;
• неудовлетворительная переносимость противогрибковых препаратов;
• иммунодефицитные состояния (ВИЧ-инфекция с количеством CD4⁺ лимфоцитов <200 клеток/мкл).