О заболевании Лихорадка денге
Лихорадка денге: определение
Лихорадка денге — это острое инфекционное арбовирусное заболевание, возбудителем которого является вирус денге из рода Orthoflavivirus.
Лихорадка денге: этиология
Вирус денге относится к РНК-вирусам из рода Orthoflavivirus семейства Flaviviridae.
Вирус денге представляет собой вирион диаметром ≈50 нм с 3 структурными белками: капсидным (capsid — C), премембранным (premembrane — prM), оболочечным (envelope — E) и 7 неструктурными белками — NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B и NS5; липидной оболочкой и положительно-смысловой одноцепочечной рибонуклеиновой кислотой (РНК), которая состоит из ≈10,7 тыс. нуклеотидов.
Существует 4 серотипа вируса денге: DEN-1, DEN-2, DEN-3 и DEN-4. Поскольку перекрестный иммунный ответ у человека отсутствует, возможно повторное заражение другим серотипом вируса денге и, соответственно, развитие повторного эпизода лихорадки денге у одного и того же лица.
Инфицирование серотипом DEN-2 вируса денге повышает риск заболевания геморрагической лихорадкой (Naides S.J., 2020).
Лихорадка денге: патогенез
Заражение человека вирусом денге происходит при укусе человека инфицированными комарами из рода Aedes: A.aegypti или A.albopictus.
В первые сутки после заражения человека клетками-мишенями для вируса являются дендритные клетки и макрофаги.
Жизненный цикл вируса денге включает следующие этапы:
- прикрепление и проникновение вируса в клетку;
- слияние вируса и мембраны эндосомы;
- высвобождение РНК от нуклеокапсида;
- репликация РНК;
- синтез вирусных белков;
- формирование нуклеокапсида;
- сборка вируса;
- созревание вируса;
- высвобождение зрелого вируса из инфицированной клетки-мишени.
В процессе прикрепления к клетке-мишени оболочечный белок E взаимодействует с клеточными факторами, такими как молекулы межклеточной адгезии дендритных клеток 3-захватывающего неинтегрина (DC-SIGN), маннозными рецепторами, гепарансульфатом и др.
Затем вирус денге проникает в клетку-мишень посредством клатринопосредованного эндоцитоза. Низкое значение pH в эндосомальном компартменте обусловливает слияние вируса денге с мембраной эндосомы. Под воздействием кислой среды эндосомы РНК вируса высвобождается от покрывающего ее нуклеокапсида в цитоплазму клетки-мишени для последующей репликации.
Репликация РНК происходит в индуцированной вирусом внутриклеточной мембране, известной под названием «репликационный комплекс», который состоит из РНК и белков вируса денге, а также факторов клетки-мишени. Указанный репликационный комплекс, сформированный на мембране эндоплазматического ретикулума, также помогает защитить продукты репликации от распознавания врожденной иммунной системой инфицированного организма.
Изначально РНК вируса действует как матричная РНК (мРНК) и происходит трансляция — процесс синтеза вирусных белков.
После формирования нуклеокапсида начинается сборка вируса с последующим отпочкованием незрелой вирусной частицы в просвет эндоплазматического ретикулума.
По пути выделения незрелых вирусных частиц внутри транс-отдела аппарата Гольджи в процессе их созревания требуется расщепление С-концевой части премембранного белка prM фуриноподобными сериновыми протеазами с образованием ассоциированной с вирусом М-части, что является необходимым условием для высвобождения зрелой инфекционной формы вируса денге из инфицированной клетки-мишени.
Во избежание преждевременного слияния мембраны вируса денге с инфицированной клеткой-мишенью до того момента, когда вирусная частица покинет ее, pr-часть премембранного белка prM будет окружать гидрофобную петлю слияния, продолжая связываться с димерами оболочечного белка E после расщепления премембранного белка prM.
Наконец pr-часть премембранного белка prM отделяется от поверхности вирусных частиц, когда зрелый вирус денге выйдет во внеклеточное пространство (Kok B.H. et al., 2022).
Лихорадка денге: симптомы
Инкубационный период лихорадки денге составляет 3–14 сут.
Клиническая картина лихорадки денге варьирует от бессимптомной формы заболевания до шокового синдрома денге.
Клинические проявления лихорадки денге можно классифицировать на 3 категории:
- Недифференцированная лихорадка.
- Классическая форма лихорадки денге представляет собой лихорадочное заболевание с повышением температуры тела до 40 °С и относительной брадикардией, продолжительность которых составляет 5–7 сут. Также при классической форме лихорадки денге отмечаются такие симптомы, как сильная головная боль, ретроорбитальная (заглазная) боль при движении глазных яблок, повышенная утомляемость, симптомы со стороны дыхательной системы (кашель), пищеварительной системы (тошнота, рвота), а также выраженные артралгия и миалгия («костоломная» боль).
При физикальном обследовании врач может определить у пациента инъецирование склер, эритему слизистой оболочки глотки, увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов.
У некоторых пациентов возможны геморрагические проявления в виде петехиальной сыпи или пурпуры. В редких случаях могут отмечаться носовые кровотечения, кровоточивость десен, желудочно-кишечные кровотечения, а у женщин — кровотечения в период беременности.
- Геморрагическая лихорадка денге/шоковый синдром денге диагностируют у менее чем 3% инфицированных людей. Начальный период геморрагической лихорадки денге напоминает классическую форму, но через 4–7 сут начинается истечение плазмы с геморрагическими проявлениями, которое приводит к развитию гипопротеинемии, периферическим отекам, асциту, экссудации в плевральную и перикардиальную полости, о чем свидетельствует повышение гематокрита на 20% во время заболевания. Отличительным признаком геморрагической лихорадки денге/шокового синдрома денге является тромбоцитопения с такими клиническими проявлениями, как петехиальная сыпь, экхимозы, кровоточивость слизистых оболочек и желудочно-кишечные кровотечения. Возможно прогрессирование этой формы лихорадки денге вплоть до развития циркуляторного коллапса, признаками которого являются учащенный пульс слабого наполнения, выраженная артериальная гипотензия, а также значение пульсового артериального давления <20 мм рт. ст. Предупреждающими симптомами геморрагической лихорадки денге/шокового синдрома денге являются резкое снижение работоспособности и изменения психического статуса пациента, кровоточивость слизистых оболочек, абдоминальная боль, непрекращающаяся рвота и нарушение дыхания (Fort G.G., 2022).
Лихорадка денге: диагностика
В таблице описаны основные методы лабораторной диагностики лихорадки денге (СDC, 2019).
Таблица. Основные методы лабораторной диагностики лихорадки денге
| Метод | Описание |
| Тесты, основанные на методе амплификации нуклеиновых кислот (Nucleic acid amplification tests — NAAT) | При подозрении на лихорадку денге у пациента NAAT является предпочтительным методом лабораторной диагностики. NAAT следует проводить с образцами сыворотки крови, собранными в течение ≤7 сут после появления первых симптомов у пациента. Лабораторное подтверждение лихорадки денге у пациента можно получить путем проведения исследования только 1 образца сыворотки крови, отобранного в острой фазе заболевания на ранней стадии (≤7 сут после начала заболевания) благодаря определению геномной последовательности вируса с помощью полимеразно-цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦР-ОТ) в реальном времени или антигена — неструктурного белка денге 1 (NS1) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Наличие вируса в одном диагностическом образце сыворотки крови с помощью ПЦР-ОТ или определение NS1 с помощью ИФА считается лабораторным подтверждением лихорадки денге у пациентов, согласующимся с анамнезом заболевания и путешествий исследуемого пациента. |
| Серологические исследования | Серологическое исследование на наличие антител — иммуноглобулинов класса М (IgM) является важным дополнительным диагностическим инструментом лихорадки денге. На поздних стадиях лихорадки денге (через ≥4 сут после начала заболевания) наличие антител IgM к вирусу денге определяют с помощью твердофазного ИФА с «захватом IgM» (іmmunoglobulin M antibody—capture enzyme—linked immunosorbent assay — MAC—ELISA). Для пациентов, обратившихся за медицинской помощью в течение 1-й недели после начала заболевания, лабораторные диагностические исследования должны включать ПЦР-ОТ в реальном времени или определение NS1 с помощью ИФА, а также определение IgM с помощью MAC-ELISA. Для пациентов, обратившихся за медицинской помощью через ≥1 нед после начала лихорадки, наиболее соответствующим методом лабораторной диагностики является определение IgM с помощью MAC-ELISA. Вместе с тем имеются сообщения о наличии положительных результатов определения NS1 в течение 12 сут от начала заболевания. |
Лечение лихорадки денге
Специфическая терапия лихорадки денге отсутствует.
Неспецифическое лечение этой патологии зависит от стадии заболевания. На ранней стадии заболевания пациенты без каких-либо жизнеугрожающих симптомов лечатся амбулаторно. Вместе с тем лечащему врачу необходимо проинформировать пациента о потенциальных жизнеугрожающих симптомах лихорадки денге, поскольку их появление является показанием к госпитализации в стационар.
С целью дезинтоксикации организма пациентам с лихорадкой денге следует употреблять достаточное количество жидкости (до 2,5–3 л/сут). Для снижения повышенной температуры тела пациентам назначают стандартные дозы парацетамола. Применение ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) нежелательно из-за повышения риска развития кровотечения, а у детей в возрасте до 12 лет применение ацетилсалициловой кислоты также может стать причиной развития синдрома Рейе.
Пациентов с жизнеугрожающими симптомами/признаками, а также в случае тяжелого течения лихорадки денге или при других ситуациях, таких как возраст пациента (дети в возрасте до 1 года; лица пожилого возраста), период беременности, наличие других тяжелых хронических заболеваний, например, сахарного диабета, госпитализируют в стационар.
Инфузионную терапию у пациентов с жизнеугрожающими симптомами начинают с внутривенного введения кристаллоидных инфузионных растворов. Скорость введения зависит от реакции организма пациента на проводимую инфузионную терапию.
Пациентам в состоянии шока могут начать внутривенное введение коллоидных инфузионных растворов, особенно при отсутствии реакции организма пациента на введение кристаллоидных инфузионных растворов.
Проведение переливания компонентов крови является оправданным при тяжелом кровотечении или подозрении на его наличие, особенно при нестабильном состоянии пациента и снижении значения гематокрита, несмотря на проводимую инфузионную терапию.
Переливание тромбоцитарной массы показано при снижении количества тромбоцитов до <20 000 клеток/мкл крови и высоком риске кровотечения (Schaefer T.J. et al., 2022).
Лихорадка денге: профилактика
Неспецифическая профилактика лихорадки денге достигается путем предотвращения комариных укусов. Поэтому люди, проживающие или путешествующие в эндемических районах распространения лихорадки денге, должны носить соответствующую одежду, то есть верхнюю одежду с длинными рукавами, длинные брюки, носки и обувь с закрытыми носками.
Одежду и кожные покровы обрабатывают различными репеллентами, содержащими перметрин, диэтилтолуамид (ДЭТА), эфирные масла эвкалипта лимонного, лаванды или другие вещества, обладающие инсектицидными свойствами.
Перметрин не следует наносить непосредственно на кожу, но при нанесении на одежду он обеспечивает защиту даже после ее стирки.
Путешественникам следует спать в кондиционированных помещениях или использовать москитные сетки или экраны, чтобы избежать укусов комаров во время сна.
Поскольку стоячая вода является благоприятной средой для размножения комаров, необходимо сливать ее из цветочных горшков, ведер и других емкостей.