Кожный мукормикоз — это инфекционное заболевание, вызываемое грибами порядка Mucorales. Инфекция может развиваться первично — вследствие прямого внедрения спор возбудителя через поврежденную кожу, и вторично — при гематогенном распространении патогенных микроорганизмов из очагов, расположенных во внутренних органах.

Исторические данные

Кожный мукормикоз впервые был подробно описан в дерматологической литературе в 1960–1970-х годах. Заболевание рассматривали преимущественно как редкое осложнение обширных механических травм и ожогов. Споры грибов Mucorales проникали через поврежденный кожный барьер, в результате чего формировался ограниченный очаг некроза в коже и подкожной клетчатке. У пациентов с ожогами кожный мукормикоз является особенно опасным осложнением. В литературе имеются упоминания о вспышках грибковой инфекции в ожоговых отделениях, которые были связаны с использованием загрязненных повязок растительного происхождения.

К концу XX в. накопленных клинических и лабораторных данных оказалось достаточно для подтверждения ключевой роли иммуносупрессии в развитии кожного мукормикоза. У пациентов после трансплантации органов, при злокачественных новообразованиях, у больных, получающих кортикостероиды или цитостатическую терапию, грибковая инфекция часто приобретала агрессивное течение. Она характеризовалась выраженной ангиоинвазией, тромбозами сосудов, обширными некрозами тканей и тенденцией к системной диссеминации. Также доказано, что внедрение спор грибов может происходить даже при минимальных нарушениях целостности кожи — микротрещинах, катетеризации, инъекциях инсулина, после хирургических вмешательств или процедур ухода за раной. В отдельных случаях у лиц из группы высокого риска (декомпенсированный сахарный диабет, ВИЧ-инфекция, тяжелая нейтропения и др.) заражение происходило на фоне интактного эпидермиса.

С начала XXI в. отмечается устойчивое увеличение числа случаев кожного мукормикоза. Наиболее резкий всплеск заболеваемости произошел в 2020–2021 гг. на фоне пандемии COVID-19.

Эпидемиология

Данных для оценки распространенности кожного мукормикоза в общей популяции недостаточно. Известно, что высокие показатели заболеваемости фиксируют:

в странах с жарким влажным климатом;
у лиц с высоким риском загрязнения ран (сельские жители, фермеры и рабочие, контактирующие с почвой и органическими материалами);
в возрастной группе 40–60 лет, хотя случаи кожного мукормикоза описаны у детей и новорожденных.

В структуре грибковой инфекции, вызванной Mucorales, доля кожной формы составляет:

до 40–45% всех случаев (Jeong et al., Mycoses, 2019);
у пациентов с травматическими повреждениями — около 60% (Neblett Fanfair et al., 2012).

Рост заболеваемости всеми формами мукормикоза в последние годы отражает увеличение числа иммунокомпрометированных пациентов, более широкое применение иммуномодулирующих и биологических препаратов.

Этиология

Причина кожного мукормикоза — мукоровые грибы (порядок Mucorales, род Rhizopus, Mucor, Rhizomucor, Lichtheimia, Apophysomyces), которые обладают выраженным патогенным потенциалом при ослаблении иммунных защитных механизмов организма. Одной из ключевых особенностей представителей Mucorales является выраженная ангиоинвазивность — способность проникать в стенку сосудов с развитием тромбозов и ишемического некроза тканей. Сосудистая инвазия определяет характерную клиническую картину кожного мукормикоза с быстрым формированием некротических участков и тенденцией к распространению вглубь тканей.

В большинстве случаев заражение происходит при непосредственной инокуляции спор в раневую или ожоговую поверхность при загрязнении ран почвой. Описаны отдельные случаи развития грибковой инфекции после укусов насекомых, внутримышечных инъекций, катетеризации сосудов, послеоперационных манипуляций. Гематогенное распространение из очагов, расположенных в других органах, диагностируют редко, как правило, у пациентов с выраженным иммунодефицитом. Значение лимфогенного пути диссеминации минимально. Заболевание не является контагиозным — случаев передачи мукормикоза от человека к человеку не зарегистрировано.

Мукоровые грибы широко распространены в природе: их споры постоянно содержатся в почве, на растениях, в пыли, на пищевых продуктах и в воздухе помещений. Колонии мукоровых грибов растут быстро (в течение 24–48 ч), их рост не прекращается при температуре выше 37 °C. Микроорганизмы устойчивы к большинству азольных противогрибковых препаратов (флуконазолу, итраконазолу, вориконазолу и др.), что обусловлено структурными особенностями клеточной мембраны, поэтому в терапии мукормикоза применяют полиеновые антимикотики, в первую очередь амфотерицин B, новые азолы широкого спектра с доказанной активностью против Mucorales (позаконазол).

Факторы риска кожного мукормикоза:

сахарный диабет, особенно в фазе декомпенсации, диабетический кетоацидоз — ацидоз и гипергликемия создают благоприятные условия для роста грибов;
иммуносупрессивная терапия (системные глюкокортикоиды, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-α)) — резко снижает фагоцитарную активность и повышает риск инвазивных форм грибковой инфекции;
онкогематологические заболевания (лейкозы, лимфомы);
трансплантация органов или гемопоэтических стволовых клеток;
ВИЧ-инфекция на поздних стадиях (CD4+ <100 клеток/мкл) в сочетании с бактериальными кожными инфекциями;
ожоги, травмы, хирургические раны, укусы насекомых, инъекции нестерильными иглами — это входные ворота для инокуляции спор грибов;
хроническая гранулематозная болезнь и другие врожденные дефекты фагоцитоза — минимальная инвазия Mucorales сопровождается некротическим васкулитом и быстрой деструкцией тканей.

Патогенез

В патогенезе грибковой инфекции можно выделить несколько основных этапов (табл. 1).

Таблица 1. Патогенез кожного мукормикоза

Этапы патогенеза	Описание
Адгезия и прорастание	Травмы, ожоги, хирургические раны, язвы, укусы животных и другие нарушения целостности кожного покрова являются входными воротами для патогенной микрофлоры. Риск инфицирования повышается при загрязнении раны почвой или органическими материалами, содержащими споры. После попадания на поврежденную кожу споры Mucorales адгезируются к клеткам эпидермиса и эндотелия с помощью специфических белков — CotH (spore coat homolog proteins). Они взаимодействуют с рецепторами GRP78 (glucose-regulated protein 78) на поверхности клеток-хозяев. Стоит отметить, что при гипергликемии и ацидозе экспрессия GRP78 усиливается. После удачной адгезии споры активируются. Из них прорастают широкие, редко септированные гифы, которые обладают выраженной способностью к ангиоинвазии — проникновению в стенки сосудов.
Ангиоинвазия и ишемический некроз	Механизм повреждения сосудов при ангиоинвазии: грибы выделяют комплекс гидролитических ферментов, которые разрушают межклеточный матрикс и нарушают целостность базальной мембраны сосудов; прямое механическое вторжение гиф в эндотелиальные клетки сопровождается их разрушением и апоптозом. Вследствие ангиоинвазии развивается критическая ишемия с быстрым (в течение 5–10 дней) развитием некроза тканей.
Роль иммунной системы в патогенезе	Адаптивный иммунитет, особенно Т-клеточное звено, является определяющим для исхода инфекции при хроническом контакте организма с возбудителем. У иммунокомпетентных лиц споры Mucorales фагоцитируются нейтрофилами с дальнейшим уничтожением при помощи активных форм кислорода и антимикробных пептидов. Риск развития инвазивного мукормикоза резко повышается при выраженной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Кроме того, в состав клеточной стенки спор Mucorales входят хитин, хитозан и α-глюканы, а также уникальные меланиноподобные пигменты и полисахариды, которые: подавляют активацию системы комплемента; снижают эффективность опсонизации; ингибируют распознавание фагоцитами через Toll-подобные рецепторы (в частности TLR2 и Dectin-1). В результате даже при нормальном уровне нейтрофилов фагоцитарный ответ может быть недостаточным для контроля инфекции.
Роль сахарного диабета в патогенезе	Сахарный диабет с диабетическим кетоацидозом является одним из самых мощных факторов риска развития мукормикоза: вследствие гипергликемии нарушается функция нейтрофилов, снижается их способность к миграции, хемотаксису и противодействию возбудителям грибковой этиологии; высокая концентрация глюкозы (питательного субстрата) в интерстициальной жидкости активирует рост и размножение грибов; гипергликемия снижает продукцию интерферона-гамма макрофагами, уменьшая выраженность их бактерицидного и фунгицидного действия; кетоацидоз создает локальное ацидотическое микроокружение, которое благоприятно для роста мицелия.

Классификация

Единой классификации кожного мукормикоза не существует. Классификационные критерии основаны на практическом опыте и наблюдениях различных специалистов (табл. 2).

Таблица 2. Классификация кожного мукормикоза

Классификационный критерий	Вариант кожного мукормикоза
Глубина поражения	Поверхностный — инфекционный процесс ограничен эпидермисом и поверхностными слоями дермы, характеризуется благоприятным прогнозом при условии своевременного лечения. Проявляется в виде ограниченной эритемы, везикулеза, поверхностного изъязвления; дермальный — вовлечены вся толща дермы, поверхностные слои подкожной клетчатки. Заболевание характеризуется выраженными воспалительными явлениями и риском развития лимфангита; подкожный — поражает глубокие слои подкожной клетчатки, фасции, может распространяться на мышечную ткань; глубокий генерализованный — вследствие гематогенной диссеминации очаги инфекции появляются во внутренних органах.
Локализация	Локализованный — поражаются кожные покровы на одном участке тела без признаков системной инфекции; распространенный — несколько удаленных друг от друга участков кожи, признаки системного заболевания.
Условия развития	Первичный — развивается после очевидной травмы, ожога, укуса или хирургического вмешательства с контаминацией раны спорами; вторичный — гифы достигают кожи гематогенным путем из других очагов инфекции.
Течение	Молниеносное — быстрое и агрессивное прогрессирование с вовлечением в патологический процесс подлежащих тканей (2–3 дня), формирование обширного некроза, высокий риск системной диссеминации инфекции и сепсиса; подострый — развитие клинических признаков происходит в течение 1–2 нед, что позволяет врачу верифицировать диагноз и начать адекватную терапию. Применение системных антимикотиков позволяет добиться излечения с минимальными осложнениями; хронический — у пациентов с отсутствием явных факторов выраженной иммуносупрессии. Хронический мукормикоз может оставаться локализованным в течение недель или месяцев, не переходя в системное заболевание, однако риск прогрессирования всегда сохраняется. Попытки лечения с применением топических противогрибковых средств безрезультатны.

Клинические проявления

Симптомы кожного мукормикоза на ранних стадиях заболевания часто неспецифичные. Как правило, они появляются в период 3–10 дней после инфицирования:

отек и эритема в области предполагаемой инокуляции спор. Отек развивается быстро, в течение 24–48 ч, распространяясь далеко за видимые границы первичного повреждения;
боль и дискомфорт — болевой синдром интенсивный, резистентный к анальгетикам. Пациенты при кожном мукормикозе предъявляют жалобы на пульсирующую, жгучую боль, ощущение внутреннего напряжения тканей (ощущение «давления изнутри» или «распирания»);
изменение окраски кожных покровов — сероватый оттенок кожа в начале заболевания постепенно превращается в фиолетовый, затем — в черный цвет (патогномоничный признак ишемического некроза).

Развернутая клиническая картина

При прогрессировании заболевания симптоматика усиливается. Появляется участок некроза, часто неправильной или квадратной формы с гиперемией и отеком по периферии. При надавливании на него выделяется экссудат (серозный, геморрагический или даже гнойный) с характерным неприятным запахом. Граница между пораженной и здоровой кожей очерчена нерезко, что отражает продолжающееся распространение инфекции в близлежащие ткани.

Тяжелое течение кожного мукормикоза сопровождается:

появлением геморрагических пузырей (булл) с их последующим изъязвлением и быстрым развитием обширного некроза (иногда размером более 20–30 см в диаметре);
регионарной лимфаденопатией (развивается при лимфогенном распространении инфекции);
острым лимфангитом, который проявляется болезненными красными полосами, идущими от очага воспаления к регионарным лимфатическим узлам;
поражением подлежащих мягких тканей (мышцы, фасции) — поражение часто значительно обширнее, чем можно предположить визуально.

Системные проявления

К системным признакам кожного мукормикоза относятся:

лихорадка (часто высокая температура тела, выше 38,5 °C), которая сопровождается ознобом;
профузное потоотделение;
нарастающая общая слабость;
головокружение;
одышка;
тахикардия, ощущение учащенного сердцебиения.

Системные проявления свидетельствуют о массивной инвазии грибов во внутренние органы и головной мозг, развитии септического шока, полиорганной недостаточности. Их появление — неблагоприятный прогностический фактор. У таких пациентов катастрофически повышается вероятность летального исхода (4–10% при локализованной кожной форме и до 80–90% и более при диссеминированном мукормикозе).

Особенности проявления у различных групп пациентов

Кожный мукормикоз в педиатрической практике диагностируют редко. У новорожденных, как правило, инфекция передается трансплацентарно. Клинические проявления развиваются в первые дни жизни, у ребенка появляются сыпь (везикулы, пустулы), очаги некроза на туловище или конечностях.

У пациентов с ожогами гифы гриба прорастают через ожоговый струп, что сопровождается:

нарушением нормального процесса эпителизации;
появлением черных зон внутри ожога;
расширением границ поражения.

Локальные клинические признаки инфекции часто оказываются замаскированы самим ожоговым процессом, поэтому ранняя диагностика грибкового заболевания затруднительна.

У ВИЧ-инфицированных лиц с выраженной иммуносупрессией (CD4 менее 50 клеток/мкл), онкогематологическими заболеваниями, особенно на этапах интенсивной химиотерапии с развитием нейтропении, отмечается генерализованное поражение кожи, легких, придаточных пазух носа и других органов.

Диагностика

Диагностика кожного мукормикоза основана на данных, полученных в ходе:

клинического обследования — быстро прогрессирующее поражение кожи с очагами некроза черного цвета у пациента с факторами риска. Острое начало заболевания, интенсивная боль, выраженная перифокальная отечность, отсутствие эффекта от антибиотикотерапии — важные диагностические признаки;
лабораторных исследований:
- микроскопия материала, полученного при соскобе некротических масс или при биопсии ткани, — при малом увеличении (х40–100) видны относительно широкие, слегка изогнутые гифы без перегородок или с редкими перегородками. Используют окраску калькофлюором, периодическую кислоту-Шифф (PAS), окраску по Гомори, которые селективно выделяют грибковые элементы на фоне тканей хозяина;
- посев на питательные среды (агар Сабуро, агар Malt Extract, питательная среда Potato Dextrose Agar) при комнатной температуре — культуры растут довольно быстро, колонии обычно появляются в течение 24–72 ч;
- полимеразная цепная реакция (ПЦР) — анализ позволяет проводить идентификацию возбудителя кожного мукормикоза с высокой чувствительностью и специфичностью. В его основе — определение генов, характерных для Mucorales (консервативные последовательности 18S рРНК, видоспецифичные гены);
- гистопатологическое исследование — в материале, полученном при биопсии, признаками кожного мукормикоза являются морфологические особенности гифов гриба, их прорастание в сосуды (ангиоинвазия), выраженное воспаление с некрозом, тромбоз сосудов, кровоизлияния. Инфильтрат состоит из лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, нередко выявляются гигантские многоядерные клетки. У пациентов с иммуносупрессией выраженная воспалительная реакция вокруг гифов часто отсутствует;
инструментальных исследований — компьютерную (КТ), магнитно-резонансную (МРТ) томографию, рентгенографию пораженной области при кожном мукормикозе используют для определения глубины поражения, вовлечения подкожной клетчатки, наличия абсцессов и оценки взаимоотношения с окружающими структурами. МРТ обладает высокой чувствительностью в выявлении глубокого поражения и помогает определить истинные границы некроза.

Дифференциальная диагностика

Основными критериями для установления диагноза кожного мукормикоза служат:

наличие фактора риска (иммунодефициты, сахарный диабет, ожоги, травмы, применение кортикостероидов);
быстро прогрессирующее некротическое поражение кожи и подкожной клетчатки;
гистопатологические признаки ангиоинвазии с тромбозом сосудов;
определение широких, несептированных или слабо септированных гиф, ветвящихся под прямым углом (≈90°), при микроскопии или гистологическом исследовании биоптата;
отрицательные результаты при окраске и бакпосеве на возбудителей других микозов (Candida, Aspergillus).

Необходимо исключить:

бактериальные некротизирующие инфекции (некротизирующий фасциит, стрептококковый целлюлит) — при микроскопии и культуральном исследовании выявляют бактерии, а не гифы;
кожный аспергиллез — гифы Aspergillus тоньше (3–6 мкм), септированные и ветвятся под острым углом (около 45°). Аспергиллез чаще развивается на фоне нейтропении и при длительной госпитализации в условиях ИВЛ, некроз тканей менее выражен;
кандидоз кожи и мягких тканей — Candida spp. образуют псевдомицелий и бластоспоры, отсутствует ангиоинвазия. Клинически кандидозные поражения имеют влажную эрозивную поверхность, без обширного черного некроза. Прогрессирование медленное, реакция на флуконазол обычно положительная;
хромомикоз — грибковая инфекция проявляется хроническими бородавчатыми или гранулематозными поражениями, без тенденции к быстрому некрозу. При микроскопии обнаруживаются пигментированные гифы.
некоторые васкулиты, тромботические васкулопатии — ключевое значение имеют лабораторные методы исследования.

Лечение

В лечении кожного мукормикоза используют комбинированный подход — системную противогрибковую терапию и хирургическое вмешательство.

Противогрибковая терапия

Амфотерицин В остается препаратом первой линии при кожном мукормикозе. Применяют липосомальную форму амфотерицина В в дозе 5–10 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки. Преимущества липосомальной формы перед дезоксихолатной формой:

лучшая переносимость;
меньшая нефротоксичность;
более высокая биодоступность в пораженных органах.

Длительность противогрибковой терапии амфотерицином В зависит от распространенности грибковой инфекции:

локализованная форма — не менее 4–6 нед;
при вовлечение глубоких тканей — 8–12 нед;
диссеминированное поражение — до 12–16 нед.

Позаконазол — триазольный антимикотик, обладающий активностью в отношении Mucorales. Его применяют при непереносимости или неэффективности амфотерицина В в дозе 800 мг/сут (разделена на 4 приема по 200 мг) во время приема пищи для оптимальной абсорбции. Существует также внутривенная форма позаконазола (доза 300 мг/сут) для пациентов, не способных принимать препарат внутрь. Длительность курса терапии достигает 3–6 мес при локализованной форме, при этом необходимо регулярное клиническое наблюдение для оценки эффективности лечения и предупреждения рецидивов.

Фазы противогрибковой терапии

Терапию кожного мукормикоза можно разделить на 3 фазы:

индукционная — применяют липосомальный амфотерицин В в максимальных дозах (5–10 мг/кг массы тела ежедневно) до клинического улучшения. Критерии эффективности индукционной терапии:
- регрессия перифокального отека;
- уменьшение размеров некротического очага;
- начало отторжения струпа;
фаза консолидации — переход на позаконазол при условии стабилизации состояния пациента и положительной клинической динамики;
поддерживающая фаза — длительное применение триазолов до полного заживления всех ран и исчезновения признаков активной инфекции.

Мониторинг при противогрибковой терапии

При терапии амфотерицином В необходимо систематически контролировать функцию почек (креатинин, мочевина), уровень электролитов (калия, магния). Нефротоксичность является одним из основных побочных эффектов препарата, поэтому следует обеспечить адекватную гидратацию пациента и мониторинг суточного диуреза.

Применение позаконазола требует контроля функции печени (трансаминазы, билирубин), особенно у пациентов с исходной гепатобилиарной патологией. Рекомендуют также мониторировать концентрацию позаконазола в плазме крови (биодоступность при пероральном введении может варьировать).

Хирургическое лечение

Хирургическая обработка — обязательный компонент лечения кожного мукормикоза. Санацию некротических и инфицированных тканей лучше проводить в несколько этапов:

первая операция (немедленно после подтверждения диагноза или даже при высоком клиническом подозрении на кожный мукормикоз) — удаление некротических тканей, фасциотомия при необходимости, дренирование абсцессов. Важно удалить все пораженные ткани с отступом в зону визуально здоровой ткани, так как микроскопически инфекция часто распространяется значительно дальше видимых границ;
повторные операции — проводят через 24–48 ч для оценки границ некроза и удаления вновь образовавшихся некротических участков. Обычно требуется выполнение 2–4 повторных хирургических обработок, однако при диссеминированной форме или при локализации в критических анатомических областях может потребоваться большее число вмешательств.

Осложнения

Возможные осложнения кожного мукормикоза:

локальные — прогрессирование поражения в глубокие ткани с вовлечением фасций, мышц, сухожилий, связок. Осложнения сопровождаются функциональными нарушениями конечностей. При локализации на лице возможно распространение на орбиту с развитием синусита, ретробульбарного абсцесса, ретинита и полной потери зрения;
тромбоваскулярные — тромбоз магистральных артерий и вен вызывает критическую ишемию тканей и развитие гангрены;
присоединение вторичной бактериальной инфекции — усугубляет некротический процесс и приводит к развитию сепсиса;
диссеминированная грибковая инфекция с поражением легких, головного мозга, почек и других органов. Диссеминация обычно происходит гематогенным путем и ассоциируется с очень высокой летальностью;
хронический остеомиелит и артрит — осложнения, которые развиваются при длительном поражении кожи над костями и суставами. В результате ангиоинвазии и некроза мягких тканей инфекция распространяется вглубь, вовлекая костные структуры и суставные полости. Рентген-признаки хронического остеомиелита на фоне кожного мукормикоза:
- участки остеолиза с нечеткими контурами;
- периостальные наслоения;
- очаги склероза и секвестрации кости;
- деформация костных структур.

При вовлечении суставов в патологический процесс формируется грибковый артрит, для которого характерны сужение суставной щели, субхондральная эрозия и признаки остеопороза прилежащих отделов кости;

психоэмоциональные последствия кожного мукормикоза — депрессия, тревожность, снижение самооценки выражены у подростков, для которых внешность и социальное принятие имеют большое значение. Осложнения отрицательно сказываются на учебе, общении со сверстниками и психологическом развитии.

Профилактика

Основные направления профилактики кожного мукормикоза:

избегание контакта с потенциально контаминированным материалом (почва, компост, различные органические материалы), особенно для иммунокомпрометированных пациентов. Рекомендуется использование перчаток и защитной одежды при работе в саду или с органическими материалами. Важное значение имеет немедленная обработка и перевязка любых ран и повреждений кожи;
назначение противогрибковых препаратов пациентам из группы высокого риска. После завершения лечения острого эпизода кожного мукормикоза рекомендуется длительное назначение позаконазола для предотвращения рецидива;
контроль глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом значительно снижает риск развития мукормикоза и других оппортунистических инфекций;
коррекция доз глюкокортикостероидов и цитотоксических препаратов (по возможности).

Прогноз

Прогноз при кожном мукормикозе более благоприятный, чем при других формах инфекции, вызванной грибами Mucorales. У пациентов с локализованным поражением при ранней диагностике, адекватной комбинированной противогрибковой и хирургической терапии летальность не превышает 4–10%. Вовлечение в патологический процесс подкожной клетчатки, фасций, мышц повышает показатели летальности до 20–40%.

Факторы, ухудшающие прогноз:

глубокая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл);
отсроченная диагностика и позднее начало лечения;
быстрое прогрессирование некроза;
невозможность полной хирургической обработки пораженных тканей.

После успешного лечения локализованного кожного мукормикоза длительное время могут сохраняться косметические дефекты, функциональные нарушения подвижности конечности (при поражении суставов и сухожилий).