Что такое интоксикация фосфорорганическими соединениями?

Фосфорорганические соединения (органофосфаты, ФОС) — группа разнообразных химических соединений, которые обычно используются в качестве пестицидов (например для борьбы с вредителями хлопчатника, зерновых культур, плодовых деревьев) и гербицидов, некоторые из них применяют для уничтожения мух и комаров, а также в качестве нервно-паралитических веществ в войне химическим оружием. Острые отравления ФОС чаще всего фиксируются у сельскохозяйственных работников, особенно при нарушении техники безопасности во время работы с пестицидами и гербицидами.

Органофосфаты формируются в результате этерификации фосфорной кислоты и спирта. При попадании в организм органофосфаты ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу (АХЭ), что приводит к переизбытку нейромедиатора ацетилхолина. Этот избыток ацетилхолина в организме проявляется холинергическим токсидромом, включающим воздействие на никотиновые и мускариновые рецепторы, а также на центральную нервную систему. Дыхательная недостаточность, развивающаяся в результате бронхореи и бронхоспазма, является основной причиной летальных исходов при отравлении ФОС.

Развитие симптомов, которое варьируют в зависимости от конкретного соединения, часто происходит в течение нескольких минут, а разрешение может занять несколько недель.

Возможна хроническая интоксикация с развитием неврологических осложнений.

Антидотное и комплексное поддерживающее лечение необходимы для эффективной терапии интоксикации.

Отравления ФОС чаще фиксируются в странах с низким уровнем экономического развития.

Пестициды часто используются как средство членовредительства из-за их летальности и широкой доступности в развивающихся странах.

Этиология

Токсичность ФОС может возникнуть либо в результате профессионального, либо случайного воздействия пестицидов, преднамеренного членовредительства или применения химического оружия и террористических атак. Воздействие органофосфатов может происходить при вдыхании, проглатывании или контакте с кожей / слизистыми оболочками. Хотя эти соединения легко всасываются в организме после вдыхания и проглатывания, возможна системная абсорбция после воздействия на кожу.

Начало, степень тяжести и продолжительность интоксикации зависят от употребленного количества, пути всасывания и токсикокинетики конкретного пестицида.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) (World Health Organization — WHO) классифицирует эти соединения на 5 групп: от «Чрезвычайно опасные» до «Активные ингредиенты вряд ли представляют острую опасность при обычном использовании». Эта классификация создана на данных, основанных на средней летальной дозе (LD50) при пероральном приеме для 50% всех крыс, подвергшихся воздействию активного компонента.

Патофизиология

Ацетилхолин — нейромедиатор, который содержится в парасимпатических и симпатических ганглиях, всех постганглионарных парасимпатических нервах, постганглионарных симпатических нервах, иннервирующих потовые железы, и скелетных нервно-мышечных соединениях. При деполяризации аксона в синаптическую щель высвобождается ацетилхолин, который активирует постсинаптические рецепторы, что приводит к распространению потенциала действия. Гидролазы сложных эфиров карбоновых кислот метаболизируют ацетилхолин в уксусную кислоту и холин путем гидролиза. Этот процесс происходит быстро, при этом холин реабсорбируется в пресинаптический нерв и используется для синтеза дополнительного ацетилхолина. Основными ферментами, ответственными за этот метаболизм, являются АХЭ и бутирилхолинэстераза (БуХЭ). АХЭ локализуется в нервной и скелетной тканях, а также на мембранах эритроцитов. БуХЭ есть в плазме крови и различных органах, таких как печень, сердце, поджелудочная железа и головной мозг, однако функция БуХЭ остается частично изученной.

Ключевой особенностью фосфорорганических инсектицидов является их способность ингибировать гидролазы сложных эфиров карбоксилов, прежде всего АХЭ. Эти инсектициды инактивируют АХЭ путем фосфорилирования гидроксильной группы серина фермента. Поскольку АХЭ играет важную роль в деградации ацетилхолина, его ингибирование приводит к накоплению ацетилхолина в синапсе, что обусловливает чрезмерную стимуляцию как никотиновых, так и мускариновых рецепторов.

Чрезмерная стимуляция никотиновых рецепторов в нервно-мышечном сплетении может привести к фасцикуляциям и миоклоническим подергиваниям, что в конечном итоге приводит к вялому параличу из-за деполяризующих блоков. Никотиновые рецепторы также выявлены в надпочечниках, что потенциально может вызывать такие симптомы, как повышение артериального давления, потовыделения, синусовая тахикардия и лейкоцитоз со сдвигом влево.

Отравление фосфорорганическими веществами вызывает также симптомы, основанные на их действии на мускариновые рецепторы. Эти эффекты обычно развиваются медленнее, чем эффекты никотиновых рецепторов. Мускариновые рецепторы могут находиться как в парасимпатической, так и симпатической нервной системе. Эффекты избыточной стимуляции симпатической нервной системы включают чрезмерную стимуляцию потовых желез, которая обусловливает чрезмерное потоотделение. Парасимпатические эффекты отравления ФОС могут проявляться в различных системах, поражая сердце, экзокринные железы и гладкую мускулатуру. Чрезмерная мускариновая стимуляция может вызвать серьезные опасные для жизни состояния, такие как брадикардия, бронхорея и бронхоспазм, которые могут привести к затруднению дыхания.

Избыточное количество ацетилхолина в ЦНС может вызвать ее депрессию, приводящую к коме и судорогам. В тех случаях, когда пациенты принимают внутрь сельскохозяйственные пестициды, сопутствующее употребление алкоголя крайне опасно.

Пестициды часто комбинируются с растворителями и поверхностно-активными веществами с формированием эмульгируемого концентрата, а не в чистой фосфорорганической форме. Степень токсичности, связанной с сопутствующими составами, остается неопределенной. Учитывая, что интоксикация ФОС может вызвать депрессию ЦНС и кому, риск аспирации этих растворителей вызывает серьезную озабоченность. При интоксикации ФОС может развиваться аспирационный пневмонит и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) у взрослых.

Токсикокинетика

Вдыхание приводит к наиболее быстрой системной резорбции. Хотя системная абсорбция варьирует после воздействия на кожу, она может повышаться под действием различных факторов, таких как повреждение кожи, дерматит и повышенная температура окружающей среды. Пероральный прием часто связан с преднамеренными попытками членовредительства у взрослых, а также может отмечаться при случайном воздействии на детей.

Большинство органофосфатов проявляют липофильные свойства. Они быстро распределяются в жировую ткань, почки и печень. В связи с высокой липофильностью ФОС, интоксикация протекает тяжелее у лиц с избыточной массой тела и ожирением.

Мобилизация неметаболизированных ФОС из жировых отложений может спровоцировать холинергический кризис. Это явление связано с высоколипофильными соединениями и обычно не проявляется у лиц с низкой массой тела.

Когда органофосфат связывается с ферментом АХЭ, он подвергается расщеплению, образуя стабильную, но обратимую связь и делая АХЭ неактивной. Хотя процесс регенерации может произойти, он протекает медленнее, чем ингибирование, и для полного восстановления функции АХЭ может потребоваться от нескольких часов до нескольких дней. В неактивном состоянии фермент потенциально может подвергнуться процессу старения, при котором первоначальная обратимая связь становится необратимой, и регенерация фермента больше не может происходить. Временные рамки старения варьируют в зависимости от различных ФОС. Антидот пралидоксим ускоряет регенерацию ацетилхолина и уменьшает количество неактивных ферментов. Пралидоксим эффективен только до начала процесса старения фермента, скорость которого зависит от времени и конкретного вовлеченного ФОС. После старения АХЭ больше не может регенерироваться, что требует синтеза de novo для пополнения запасов ферментов.

Диагностика

Важный этап диагностики — сбор анамнеза. По возможности следует выяснить название пестицида / другого ФОС и предоставить его токсикологу.

Время начала развития симптомов и степень тяжести интоксикации зависят от пути воздействия, дозировки, а также от конкретного ФОС. В некоторых случаях могут возникнуть повторяющиеся холинергические эффекты, поскольку соединение высвобождается из жировых запасов.

Какие симптомы при отравлении ФОС?

Обычно ранними проявлениями острого отравления являются беспокойство, слюно- и слезотечение, тошнота и рвота, боль в животе, кишечное расстройство. Характерны изменения поведения больного: возбуждение, вздрагивание на фоне адинамии. Речь затруднена (дизартрия). Зрачки сужены, кожные покровы бледны, могут фиксироваться фибрилляция век и языка, толчковые движения глазных яблок. Может отмечаться небольшой горизонтальный нистагм, диплопия, артериальная гипертензия и синусовая тахикардия.

Также при остром отравлении ФОС могут проявляться тревога, спутанность сознания, сонливость, эмоциональная лабильность, судороги, галлюцинации, головная боль, бессонница, потеря памяти и угнетение кровообращения или дыхания.

Острые отравления ФОС вследствие ингаляционного поражения проявляются более ранними и выраженными симптомами резорбтивного действия и поражения нервной системы, чем при приеме внутрь или попадании этих соединений на кожу.

 Признаки тяжелого отравления ФОС:

• отсутствие реакции;
• резкое сужение зрачков;
• мышечные фасцикуляции;
• профузное потовыделение;
• рвота;
• диарея;
• повышенное слюноотделение;
• слезотечение;
• брадикардия и снижение артериального давления;
• бронхорея;
• учащение дыхания;
• общая слабость;
• озноб;
• лихорадка;
• сумеречное сознание;
• возможно развитие психоза с галлюцинациями;
• снижение сухожильных рефлексов;
• недержание мочи.

Также может сохраняться запах чеснока или растворителя.

При воздействии высоких концентраций ФОС симптомы резко выражены — лихорадка фебрильная, выраженная общая слабость, профузный пот, резко возникающий озноб, упорная выраженная головная боль, спутанность сознания, снижение сухожильных рефлексов, в легких могут выявляться (перкуторно, аускультативно, рентгенологически) пневмонические очаги и т.д. Возможно развитие интоксикационного психоза.

В тяжелых случаях может развиваться дыхательная недостаточность вследствие бронхоспазма, бронхореи, угнетения центрального дыхания, а также слабости или паралича дыхательных мышц.

Симптомы отравления ФОС условно подразделяют на 3 группы (таблица).

Симптомы хронического отравления ФОС:

• головная боль, ощущение тяжести в голове, сдавления в висках;
• головокружение;
• ухудшение памяти;
• нарушение когнитивных функций, снижение интеллекта;
• тревога, чувство страха;
• нарушения сна, кошмарные сновидения;
• нарушения аппетита;
• изменения эмоциональной сферы;
• горизонтальный нистагм;
• сужение зрачков;
• тремор пальцев;
• стойкий красный дермографизм;
• синусовая брадикардия;
• артериальная гипотензия;
• парестезии;
• может фиксироваться увеличение печени.

Если отравление ФОС необходимо дифференцировать, можно назначить пробный прием атропина. Если выраженность симптомов уменьшается после введения 0,6–1 мг атропина, это вызывает подозрение на отравление ингибитором АХЭ. В случаях значительного отравления у пациентов может отсутствовать какая-либо реакция на невысокую дозу атропина, что может привести к ложноотрицательному результату теста.

Показано лабораторное измерение уровня АХЭ и БуХЭ эритроцитов. Активность БуХЭ менее специфична, чем активность АХЭ эритроцитов. Низкая активность БуХЭ также может отмечаться у лиц с наследственной дисфункцией ферментов, заболеваниями печени, хроническими болезнями, недостаточностью питания и дефицитом железа / железодефицитной анемией. Степень ингибирования ферментов варьирует в зависимости от конкретного ФОС, вызвавшего отравление, и для многих соединений существуют ограниченные данные, что усложняет интерпретацию этого теста.

Считается, что активность АХЭ эритроцитов имеет более сильную корреляцию с клиническими особенностями токсичности ФОС. В клинических условиях симптомы обычно развиваются, когда ингибируется >50% этого фермента. Важно собирать образцы крови в соответствующие пробирки, поскольку фторид может дезактивировать ферменты, потенциально приводя к ложно пониженным уровням активности.

Также показан ряд дополнительных исследований:

• общий анализ крови (может отмечаться повышение уровня гемоглобина, увеличение количества эритроцитов и лейкоцитов);
• общий анализ мочи (выявляются белок, эритроциты);
• биохимический анализ крови, включая функциональные тесты печени и почек;
• определение уровня глюкозы в плазме крови;
• анализ газов артериальной крови;
• тест на беременность;
• электрокардиограмма (ЭКГ) (обычно фиксируется синусовая брадикардия вследствие активации парасимпатической системы; при хронической интоксикации — признаки диффузных изменений миокарда).

Лечение

Первая помощь при отравлении ФОС

Пострадавшего следует как можно скорее удалить из загрязненной зоны.

Перед оценкой и лечением пациента с токсичностью ФОС все медицинские работники должны надеть средства индивидуальной защиты, чтобы свести к минимуму риск самозагрязнения. Соблюдение универсальных мер предосторожности помогает поддерживать низкий уровень заражения среди медицинских работников. Как только они будут уверены в своей безопасности посредством принятия соответствующих защитных мер, первым шагом станет обеззараживание пациентов.

Кожу больного тщательно промывают водой с мылом 3 раза. Кожные покровы также можно обрабатывать 2% раствором натрия гидрокарбоната, 5–10% раствором аммиака.

При попадании ФОС в глаза следует промыть их немедленно значительным количеством проточной воды.

Следует соблюдать осторожность при работе с выделениями организма, включая рвотные массы и кал, поскольку в этих жидкостях может быть установлено наличие органофосфатов. Всю одежду, которую носят пациенты, следует снять и выбросить. Поскольку длинные волосы могут улавливать липофильные соединения, их следует подстричь, если мытье не обеспечивает достаточную степень очистки. Хотя обеззараживание пострадавшего имеет важное значение, оно не должно задерживать своевременное медицинское вмешательство для больного, находящегося в тяжелом состоянии.

Контроль проходимости дыхательных путей имеет первостепенное значение при лечении пациентов с токсичностью ФОС. В тяжелых случаях показана интубация (избегать применения сукцинилхолина).

Пациенту необходимо обеспечить внутривенный доступ, кардиомониторинг и пульсоксиметрию.

Что показано при отравлении ФОС?

Основа лечения ФОС — применение антидотов.

Какой препарат является антидотом при отравлении ФОС?

Антидот при отравлении ФОС — атропин, который конкурирует с ацетилхолином за мускариновые рецепторы. Атропин вводят внутривенно (в/в) в начальной дозе от 2 до 5 мг для взрослых и 0,05 мг/кг массы тела для детей, стремясь достичь дозы для взрослых.

Дозу следует удваивать каждые 3–5 мин до тех пор, пока выделения из дыхательных путей не прекратятся и не устранится бронхоспазм — до достижения состояния «атропинизации», которое характеризуется развитием у больного антихолинергических признаков и симптомов, в том числе сухости кожи и слизистых оболочек, снижения уровня кишечных шумов, тахикардии, отсутствия бронхоспазма, уменьшения секреции и мидриаза.

Основной целью применения атропина является уменьшение выраженности кардиореспираторных симптомов. Оценка частоты сердечных сокращений, артериального давления и состояния дыхания более важна, чем размер зрачков и влажность кожи. Пациентам с тяжелым отравлением может потребоваться введение высоких доз атропина в виде болюсных доз либо в виде непрерывной инфузии в течение периода от нескольких дней до недель, пока у больного не наступит улучшение состояния.

Поскольку атропин не уменьшает выраженность последствий влияния никотина, пациентов необходимо тщательно наблюдать относительно возможного развития дисфункции нервно-мышечных соединений и дыхательной недостаточности. Мониторинг таких параметров, как дыхательный объем и отрицательная сила вдоха, может помочь оценить необходимость респираторной поддержки.

При отравлении фосфорорганическими веществами применяют также антидот пралидоксим (2-ПАМ), который действует путем реактивации фосфорилированной АХЭ благодаря связыванию с органофосфатом, не угнетает дыхательный центр и его можно применять совместно с атропином (атропин при этом вводят первым).

При нарушениях дыхания и гипоксии проводят кислородотерапию.

Бензодиазепины показаны при наличии судорог.

При интоксикационном психозе могут применяться хлорпромазин, диазепам.

При отравлении диметоатом и дихлофосом эффективно экстракорпоральное выведение (гемодиализ и гемоперфузия).

Всех пациентов с интоксикацией ФОС следует госпитализировать в больницу под наблюдение в течение как минимум 48 ч в условиях отделения интенсивной терапии.

Лиц, у которых симптомы отсутствуют в течение 12 ч, можно выписывать.

Дифференциальная диагностика

• Гастроэнтерит.
• Миастения гравис.
• Синдром Ламберта — Итона.
• Синдром Гийена — Барре.
• Ботулизм.
• Отравление, вызываемое грибами Clitocybe и Inocybe.
• Никотиновое отравление, включая болезнь зеленого табака.
• Отравление болиголовом, вызванное Conium maculatum или болиголовом.
• Карбаматная токсичность.
• Интоксикация карбахолом.
• Интоксикация метахолином.
• Интоксикация ареколином.
• Интоксикация бетанехолом.
• Интоксикация пилокарпином.
• Интоксикация пиридостигмином.
• Интоксикация неостигмином.

Летальные исходы наиболее часто фиксируются при отравлении такими инсектицидами, как фенитротион, дихлофос, малатион и трихлорфон.

Чем опасна интоксикация ФОС?

При отравлении органофосфатами возможно развитие ряда осложнений, например, промежуточного синдрома, характеризующегося мышечной слабостью, которая может привести к дыхательной недостаточности без холинергических признаков или фасцикуляций. Этот синдром обычно отмечают через 24–96 ч после начала отравления ФОС и после окончания холинергического криза. У пациентов фиксируется слабость проксимальных мышц и паралич черепных нервов, которые могут прогрессировать до дыхательной недостаточности. Обычно сознание у пациентов сохраняется, если только не фиксируется наличие других осложняющих факторов, таких как гипоксия. Этот синдром может сохраняться в течение нескольких недель.

При этом первыми поражаются сгибатели шеи — для диагностики синдрома следует попросить пациента поднять голову с постели.

Периферическая нейропатия может развиться через несколько дней или недель после острой токсичности и чаще выявляется при применении хлорпирифоса, дихлофоса, изофенфоса и метамидофоса. Развивается из-за ингибирования фермента эстеразы, который катализирует распад основного фосфолипида клеточных мембран в нервных тканях. Симптомы включают мышечные спазмы в нижних конечностях, дистальное онемение и парестезии, поражающие конечности, которые могут привести к потере глубоких сухожильных рефлексов.

Также возможны такие симптомы: спутанность сознания, ухудшение памяти, летаргия, психоз, раздражительность и симптомы, подобные таковым при болезни Паркинсона.

Профилактика

Лица, работающие с ФОС-содержащими веществами, должны пройти обучение относительно надлежащего хранения и обращения с органофосфатами. Примечательно, что крайне важно подчеркнуть, что эти соединения ни в коем случае нельзя переносить из исходных контейнеров в немаркированные сосуды. Сотрудники, работающие с этими химикатами, должны носить соответствующие средства индивидуальной защиты.