Злоякісні новоутворення сальних залоз

Содержание

Визначення

Злоякісні новоутворення сальних залоз (ЗНСЗ), або карциноми сальних залоз – це рідкісні, але агресивні злоякісні епітеліальні пухлини, що походять із клітин сальних залоз. Найчастіше вони локалізуються в ділянці голови та шиї. ЗНСЗ частіше діагностують у пацієнтів віком від 60 років, переважно у віці 70 років. ЗНСЗ повіки можуть бути помилково прийняті за запальні ураження, такі як халязіон або блефарокон’юнктивіт, що призводить до затримки діагностики та погіршення прогнозу (Tai P. et al., 2025).

Згідно з даними за 2020 р., щорічна захворюваність на ЗНСЗ становить 1–2:1 млн осіб. У чоловіків ЗНСЗ діагностують частіше, ніж у жінок (співвідношення чоловіків до жінок – 1,4:1) (Torres-Laboy P. et al., 2024). ЗНСЖ – це найпоширеніша злоякісна пухлина повік після базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК) (Tai P. et al., 2025).

Класифікація та локалізація ЗНСЗ

Згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), розрізняють 2 клінічні варіанти ЗНСЗ:

• періокулярна форма – близько 75% випадків, переважно уражує повіки. Має високу здатність до метастазування і часто характеризується інвазивним ростом із залученням орбіти, що погіршує прогноз. У країнах Азії періокулярна форма ЗНСЗ становить 40–60% усіх пухлин повік, тоді як у економічно розвинених країнах –лише близько 1% пухлин цієї локалізації;
• екстраокулярна форма – локалізується на шкірі за межами очей. Становить близько 25% всіх випадків і переважно локалізується в ділянці голови та шиї, особливо на обличчі. Може бути асоційована із внутрішніми (вісцеральними) злоякісними новоутвореннями (Torres-Laboy P., et al., 2024).

Причини ЗНСЗ

ЗНСЗ розвивається з епітеліальних клітин сальних залоз і може розвиватися в будь-якій анатомічній ділянці, де ці залози знаходяться. Сальні залози анатомічно та ембріонально пов’язані з волосяними фолікулами, апокриновими протоками та м’язами, що піднімають волосся (arrector pili). Вони розташовуються переважно в ділянці голови та шиї, де досягають найбільшої густини. З віком відбуваються зниження продукції шкірного сала, уповільнення міграції себоцитів та збільшення часу їх утримання у залозах.

Розвиток ЗНСЗ пов’язаний з багатьма факторами, включаючи вплив ультрафіолетового (УФ)-випромінювання, стани після трансплантації органів, а також імунодепресію, особливо при застосуванні циклоспорину. Окрім екзогенних факторів, ЗНСЗ тісно асоційована зі спадковими онкологічними синдромами, зокрема із синдромами Муїра – Торре I (Muir – Torre syndrome (MTS)-I) та II типу (MTS-II).

У більш ніж 50% випадків ЗНСЗ розвиваються після встановлення діагнозу вісцерального злоякісного новоутворення, але у 22% пацієнтів ЗНСЗ передують розвитку внутрішніх злоякісних новоутворень іноді до 25 років.

У патогенезі ЗНСЗ беруть участь множинні сигнальні шляхи та молекулярні порушення:

• TGF-β (Transforming Growth Factor-β) – дисрегуляція цього цитокіну може призводити до пухлинної трансформації та інвазії;
• PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) – інактивація PTEN – частий механізм, що зумовлює неконтрольований клітинний ріст;
• NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) – активація цього фактора транскрипції пов’язана з виживанням пухлинних клітин та запальним мікросередовищем;
• p53 — втрата функції цього супресора пухлин виявлена у ряді випадків ЗНСЗ;
• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) – підвищена експресія HER2 зареєстрована в деяких сальних пухлинах, що стимулює інтерес до таргетної терапії з використанням інгібіторів тирозинкінази;
• Wnt/β-катеніновий шлях – аномалії в цьому сигнальному каскаді тісно пов’язані з гіперплазією та злоякісним ростом клітин сальних залоз;
• PI3K/AKT/mTOR-сигнальний шлях – його аномальна активація призводить до проліферації пухлинних клітин, опору апоптозу та розвитку стійкості до медикаментозної терапії. Це робить шлях PI3K/AKT/mTOR перспективною терапевтичною мішенню. Застосування інгібіторів компонентів цього каскаду в доклінічних дослідженнях може бути корисним для пацієнтів із поширеною або резистентною формою ЗНСЗ (Tai P. et al., 2025).

До основних факторів ризику розвитку ЗНЗ належать:

• чоловіча стать;
• європеоїдна, азіатська та індійська етнічна приналежність;
• вплив іонізуючого та УФ-випромінювання;
• наявність невуса сальних залоз;
• імунодефіцитні стани;
• синдром Муїра – Торре. Найчастіше у пацієнтів із цим синдромом діагностують пухлини шлунково-кишкового тракту (переважно колоректальні), ендометрія та сечостатевої системи.

Загальні оцінки частоти діагностики спадкового неполіпозного колоректального раку (СНКР) або синдрому Муїра — Торре серед пацієнтів з ЗНСЗ варіюють у діапазоні 18,8–33,3%, що підкреслює важливість проведення генетичного скринінгу та активного пошуку супутніх новоутворень у цієї категорії хворих (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Симптоми ЗНСЗ

На ранніх стадіях ЗНСЗ часто проявляється у вигляді безболісної папули тілесного кольору, яка поступово збільшується у розмірах. На поверхні пухлини може з’являтися жовтуватий відтінок, пов’язаний із накопиченням ліпідів. ЗНСЗ також може являти собою педункульоване утворення, нерівну вузлову масу або дифузне потовщення шкіри. У близько 80% випадків ЗНСЗ розвивається на шкірі голови або шиї, і близько 40% випадків — уражує повіки.

Періокулярна форма

Близько 75% всіх випадків ЗНСЗ припадає на періокулярну ділянку, причому верхня повіка уражується в 2–3 рази частіше, ніж нижня. Ця локалізація часто ускладнює діагностику, оскільки пухлина може імітувати поширені ураження, такі як халязіон, блефарит або БКК.

Другою за частотою клінічною формою є дифузне одностороннє потовщення повіки, що супроводжується запальною реакцією, що може бути помилково інтерпретовано як блефарокон’юнктивіт. У таких випадках діагноз часто встановлюється із запізненням, особливо за відсутності настороженості щодо онкопатології.

Прояви однобічного блефарокон’юнктивіту:

• потовщення повіки;
• втрата вій;
• дифузна еритема;
• потовщення кон’юнктиви;
• поверхнева васкуляризація рогівки може свідчити про педжетоїдне поширення пухлини, при якому карцинома проникає в епітеліальний шар.

ЗНСЗ повіки може локально поширюватися із залученням пальпебральної та бульбарної кон’юнктиви, рогівки.

У літературі також описано випадки первинної ізольованої ЗНСЗ бульбарної кон’юнктиви. Найчастіше ураження починається в ділянці краю повіки та пальпебральної кон’юнктиви. У запущених випадках пухлина може інфільтрувати в м’які тканини орбіти, кісткові структури, а при подальшому прогресуванні – поширюватися у внутрішньочерепну порожнину (Tai P. et al., 2025).

Екстраокулярна форма

Екстраокулярні форми є щільними вузлами жовтого, рожевого або червоного кольору, розміри яких варіюють. Незважаючи на різноманітність зовнішнього вигляду, такі пухлини часто не викликають підозри на злоякісність на ранній стадії.

Екстраокулярна форма ЗНСЗ переважно локалізується на голові та шиї, тулубі, слинних залозах, статевих органах, молочних залозах, у слуховому проході та порожнині рота.

Враховуючи неспецифічність клінічної картини, особливо при екстраокулярній формі, для встановлення діагнозу необхідні висока клінічна підозра та проведення гістопатологічного дослідження (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Діагностика ЗНСЗ

Неінвазивні методи візуалізації ЗНСЗ:

• дерматоскопія;
• оптична когерентна томографія (ОКТ);
• відбивна конфокальна мікроскопія in vivo.

Основні дерматоскопічні ознаки ЗНСЗ – жовте забарвлення, молочно-червоні ділянки, поліморфні судини, виразкові вади.

Для підтвердження діагнозу необхідне проведення ексцизійної біопсії чи глибокої інцизійної біопсії. У випадках вираженого запалення виконують орієнтовну біопсію. При підозрі на періокулярну форму захворювання додатково застосовують картографічну біопсію кон’юнктиви. У разі рецидивуючого процесу або ураження як верхньої, так і нижньої повіки також виконують картографічну біопсію для визначення ступеня інтраепітеліального поширення.

При рутинному гістологічному забарвленні гематоксиліном та еозином діагностують неопластичні клітини — базалоїдні, базосквамозні або епідермоїдні, з різним ступенем диференціювання, організовані в часточки або пласти, розділені фіброваскулярною стромою. У ділянці повік часто діагностують педжетоїдне поширення пухлинних клітин в епітелій шкіри або кон’юнктиви.

Добре диференційовані пухлини можуть містити клітини, що нагадують себоцити, з вакуолізованою, пінистою цитоплазмою. При заморожених зрізах при фарбуванні Oil Red O діагностують внутрішньоклітинні ліпіди.

Ознаки високої злоякісності:

• розмір пухлини в періокулярній ділянці >2 см;
• наявність регіонарного або віддаленого метастазування в лімфатичні вузли та привушну слинну залозу;
• виражене виразкування та порушення зору у занедбаних випадках.

При невизначених морфологічних ознаках, особливо у разі низькодиференційованих пухлин, доцільним є використання імуногістохімічного дослідження для диференційної діагностики з БКК та ПКК.

Діагноз ЗНСЗ підтверджується імуногістохімічним забарвленням, позитивним для наступних маркерів:

• nuclear factor XIIIa (AC-1A1);
• епітеліальний мембранний антиген (EMA);
• adipophilin, perilipin;
• андрогенний рецептор;
• цитокератин AE1/AE3.

Частота експресії adipophilin – 81%, Ber-EP4 – 58%, EMA – 45%. Негативними в ЗНСЗ зазвичай є CEA, S100, HMB45, SOX10, CD5, GCDFP-15 і D2-40 (Utikal J. et al., 2024).

Хоча більшість випадків ЗНСЗ розвивається спорадично, у частини пацієнтів пухлина може бути маркером синдрому Муїра – Торре (MTS) — аутосомно-домінантного захворювання, пов’язаного з гермінативними мутаціями в генах системи репарації неспарених основ ДНК (MMR) і розглядається як варіант синдрому Лінча (спадковий неполіпозний колоректальний рак – СНКР).

Генетичне тестування на MTS показане пацієнтам з екстраокулярним ЗНСЗ та/або при оцінці ≥2 балів за шкалою Mayo Muir – Torre. Оцінювальна шкала Mayo MTS risk score включає наступні критерії:

• вік <60 років на момент встановлення діагнозу ЗНСЗ – 1 бал;
• наявність двох і більше ЗНСЗ (включаючи себацeому (сальну епітеліому) та сальну аденому) – 2 бали;
• особистий або сімейний анамнез СНКР-асоційованих пухлин (наприклад колоректальний, ендометріоїдний, яєчниковий, пухлини тонкої кишки, сечовивідних та жовчовідвідних шляхів) – по 1 балу за кожен фактор.

Сумарний бал за шкалою становить 0–5, при цьому значення ≥2 балів має чутливість 100% та специфічність 81% щодо виявлення гермінальної мутації в генах репарації неспарених основ (MMR), асоційованих із СНКР.

Цей алгоритм може застосовуватися у пацієнтів з різними сальними новоутвореннями – сальними аденомами, себацeомами, сальними епітеліомами та сально-клітинною карциномою – з метою ранньої діагностики потенційного синдрому Муїра – Торре (Torres-Laboy P. et al., 2024).

У пацієнтів з підозрою на MTS, які не відповідають критеріям Mayo (наприклад <60 років з однією екстраокулярною ЗНСЗ), доцільним є імуногістохімічне дослідження пухлини на експресію білків MMR для виявлення кандидатів на генетичне тестування.

Диференційна діагностика ЗНСЗ

При підозрі на ЗНСЗ необхідно виключити доброякісні запальні стани:

• халязіон;
• кісти;
• блефарит;
• блефарокон’юнктивіт;
• кератокон’юнктивіт.

У разі екстраокулярної ЗНСЗ диференційну діагностику необхідно проводити з:

• піогенною гранульомою;
• контагіозним молюском;
• базально-клітинною карциномою;
• плоскоклітинною карциномою;
• пухлинами придатків шкіри – сальноклітинна аденома (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Лікування ЗНСЗ

Золотим стандартом лікування ЗНСЗ є повне циркулярне периферичне та глибоке оцінювання країв резекції (Complete Circumferential Peripheral and Deep Margin Assessment), яке включає модифіковану мікрографічну хірургію за Моосом та технікою «Тюбінгенського торта». Мікрографічна хірургія за Моосом характеризується нижчими показниками локального рецидиву (11%) та регіонарних метастазів (6–8%).

Альтернативним методом є широке хірургічне висічення, при якому стандартними вважаються краї резекції 5–6 мм. Однак широке хірургічне висічення пов’язане з 5-річним летальним кінцем до 18%, частотою рецидивів 30–37% та регіонарними метастазами у 28% випадків. Додавання ад’ювантної променевої терапії (ПТ) не забезпечило значного покращення прогнозу.

При неможливості хірургічного втручання пацієнтам із ЗНСЗ показані ПТ та системна терапія. Первинна ПТ демонструє ефективність, яка корелює із застосовуваною дозою опромінення. Згідно з результатами досліджень, 5-річне безрецидивне виживання становить 57–93%, при цьому найкращі результати досягаються при дозах понад 55 Гр, незважаючи на обмежену кількість спостережень.

Дані щодо ефективності ПТ при екстраокулярних формах ЗНСЗ обмежені. Проте опромінення застосовується у таких ситуаціях:

• неможливість проведення хірургічного втручання;
• наявність залишкової пухлини;
• метастатичний процес.

Рекомендований режим – фракціоноване опромінення в дозі 2 Гр/сеанс, сумарною дозою 50–70 Гр із захопленням поля до 2 см за межами видимої пухлини. При періокулярній локалізації розміри поля визначаються з урахуванням анатомічних особливостей.

Опромінення регіонарних лімфатичних вузлів може бути ефективною альтернативою повної лімфодисекції:

• у пацієнтів із позитивним сигнальним лімфатичним вузлом;
• після проведення терапевтичної лімфаденектомії за наявності підтверджених метастазів.

Такий підхід дозволяє досягти адекватного локорегіонарного контролю за меншої інвазивності порівняно з хірургічним втручанням.

Паліативна ПТ відіграє ключову роль у лікуванні запущених форм захворювання та метастазів шкіри. Воно сприяє зменшенню вираженості больового синдрому, зменшенню розмірів пухлини та покращенню якості життя пацієнтів.

Ад’ювантна терапія

Як додаткове лікування після хірургічного видалення періокулярної ЗНСЗ з педжетоїдним поширенням на кон’юнктиву та/або метастатичним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів можливі:

• кріотерапія – особливо ефективна при педжетоїдній інвазії кон’юнктиви. Побічні ефекти – симблефарон, ерозії рогівки;
• топічна терапія мітоміцином-С. Можливі ускладнення – персистуючий кератокон’юнктивіт, епіфора внаслідок стенозу слізних точок, алергічні реакції, дефіцит лімбальних стовбурових клітин;
• ад’ювантну (післяопераційну) ПТ застосовують при позитивних краях резекції, неповному видаленні пухлини, наявності периневральної інвазії. Застосування ад’ювантного опромінення сприяє поліпшенню загального виживання, особливо у пацієнтів із метастазами у регіонарні лімфатичні вузли та/або позитивними краями резекції. 5-річне загальне виживання у цих групах коливається в межах 57—80%.

Неоад’ювантна терапія

Системна хіміотерапія в неоад’ювантному режимі ефективна при локально-поширених формах ЗНСЗ повік. У невеликих серіях клінічних випадків застосовувалися режими на основі флуороурацилу з цисплатином чи карбоплатином. Згідно з результатами дослідження, неоад’ювантна хіміотерапія зменшує об’єм пухлини в середньому на 65%, що полегшує подальше хірургічне втручання.

У пацієнтів з пухлиною, що асоціюється з дефіцитом системи репарації неспарених основ (MMR), можливе застосування імунотерапії інгібіторами PD-1. У єдиному зареєстрованому випадку двосторонньої MMR-дефіцитної ЗНСЗ повік застосування пембролізумабу (2 дози по 400 мг з інтервалом у 6 тиж) призвело до істотного зменшення пухлинної маси, що дозволило провести менш травматичну резекцію за методом Мооса і домогтися кращого реконструктивного результату (Tai P. et al., 2025).

Спостереження та онкологічний скринінг

Пацієнти повинні проходити клінічне обстеження з візуалізацією лімфатичних вузлів кожні 6 міс протягом перших 3 років після лікування. Рекомендовано проводити ультразвукове дослідження (УЗД), комп’ютерну томографію (КТ), а за поширеного процесу — позитронно-емісійну томографію (ПЕТ-КТ).

Скринінг на синдром Муїра – Торре та СНКР рекомендований при:

• екстраокулярній формі ЗНСЗ;
• Mayo MTS risk score ≥2;
• віці <50 років з виявленням MMR-мутації в пухлини.

Враховуючи, що у 60% випадків ЗНСЗ передує вісцеральним пухлинам, важливо проводити ретельний онкологічний моніторинг:

• колоноскопія – з 25-річного віку, кожні 1—2 роки, або за 5 років до віку, в якому діагностували колоректальний рак у найближчого родича;
• ендоскопічне обстеження шлунково-кишкового тракту – щорічно з 25 років;
• загальний аналіз крові – щорічно;
• чоловіки – щорічні огляди передміхурової залози та яєчок за наявності показань;
• жінки – щорічні гінекологічні огляди, включаючи обстеження молочних залоз, органів малого таза, УЗД матки та ендометріальна біопсія за показаннями (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Ускладнення ЗНСЗ

ЗНСЗ здатні до агресивного місцевого росту, призводячи до деструкції навколишніх тканин та розвитку віддалених метастазів. Навіть під час проведення радикального лікування зберігається ризик рецидиву, особливо в позитивних краях резекції чи наявності периневральної інвазії.

Післяопераційні ускладнення включають:

• рецидив пухлини;
• рубцювання;
• інфекційні ускладнення;
• кровотечу;
• диспігментацію.

При локалізації пухлини в ділянці повік існує ризик розвитку ектропіону як результату хірургічного втручання. Особливо це стосується резекції за участю нижньої повіки.

Внаслідок частої періокулярної локалізації пухлини слід враховувати ризик пошкодження скроневої гілки лицьового нерва при операціях в ділянці латерального кута очної ямки або бічної частини брови, що може призвести до денервації лобового м’яза і, як наслідок, порушення міміки.

Додатково можливі судинні ускладнення. При втручаннях у скроневій ділянці необхідно бути обережними, щоб уникнути пошкодження поверхневої скроневої артерії. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч після мікрографічної хірургії за Моосом потрібні ретельний гемостаз і післяопераційний моніторинг (Torres-Laboy P. et al., 2024).

Прогноз ЗНСЗ

Перебіг ЗНСЗ у пацієнтів із синдромом Муїра —Торре (MTS) має більш агресивний характер. Так, специфічне 5-річне виживання становить 52,5% у пацієнтів з MTS порівняно з 78,2% у пацієнтів без цього синдрому. Нижчі показники виживання можуть бути пов’язані з наявністю додаткових, не діагностованих при первинному обстеженні злоякісних новоутворень, типових для СНКР.

В одному з досліджень встановлено, що з 19% пацієнтів із ЗНСЗ розвивалося як мінімум одне додаткове злоякісне новоутворення, асоційоване з СНКР. У 29% їх вторинні пухлини діагностували протягом 2,3 року після встановлення діагнозу ЗНСЗ. Найбільш частими локалізаціями були колоректальний рак, пухлини тонкої кишки, верхніх сечовивідних шляхів та слинних залоз.

За даними з Великобританії, 5-річне виживання пацієнтів із ЗНСЗ становить 78,2%, при цьому середня тривалість життя після встановлення діагнозу – близько 3 років. Проте показники летального результату при ЗНСЗ становлять 9–50%, що свідчить про гетерогенність біологічної поведінки пухлини та варіативність підходів до її лікування.

Періокулярна форма ЗНСЗ характеризується рецидивами у 11–30% випадків та віддаленими метастазами у 3–25%. Екстраокулярна форма також виявляє значну злоякісність. Згідно з результатами дослідження 91 випадку екстраокулярної форми ЗНСЗ, частота рецидивів становила 29%, при цьому у 21% пацієнтів діагностували метастази (Torres-Laboy P. et al., 2024).