Кривой Рог
Нозологический справочник врача

Церебральна хвороба дрібних судин

Содержание

Визначення

Церебральна хвороба дрібних судин (ЦХДС), або захворювання дрібних судин головного мозку (ГМ) — це група патологічних станів, що уражують артеріоли, капіляри та венули (діаметром 50–400 мкм), які забезпечують кровопостачання білої речовини та глибоких структур сірої речовини ГМ. ЦХДС є провідною причиною лакунарних інсультів, внутрішньомозкових крововиливів, а також найчастішою основою судинних когнітивних порушень.

Згідно з даними епідеміологічних досліджень, ознаки ЦХДС поширені та їх часто діагностують при магнітно-резонансній томографії (МРТ) ГМ. Найчастішими знахідками є гіперінтенсивність білої речовини ГМ та лакунарні інфаркти. Ці зміни нерідко діагностують навіть у пацієнтів без наявності симптомів, що підкреслює їхній прихований перебіг.

Особливе занепокоєння викликає висока поширеність цих змін у країнах з низьким та середнім рівнем доходу (КНСД), де доступ до діагностики та контролю судинних факторів ризику може бути обмежений.

Показники поширеності помірної та тяжкої форми гіперінтенсивності білої речовини ГМ:

  • 20,5% — у загальній популяції;
  • 40,5% — у пацієнтів з інсультом;
  • 58,4% — в осіб із деменцією.

Медіана поширеності лакунарних інфарктів становить:

  • 0,8% — у загальній популяції;
  • 33,5% — у пацієнтів з інсультом (Markus H.S. et al., 2022).

Класифікація ЦХДС

Виділяють 6 типів ЦХДС:

  • тип I — ЦХДС, пов’язана з артеріосклерозом;
  • тип II — ЦХДС, пов’язана з амілоїдозом;
  • тип III — генетичні форми ЦХДС;
  • тип IV — запальна / імунологічно опосередкована ЦХДС;
  • тип V — венозний колагеноз;
  • тип VI — інші форми ЦХДС (Litak J. et al., 2020).

Генетичні форми ЦХДС:

  • церебральна аутосомно-домінантна артеріопатія із субкортикальними інфарктами та лейкоенцефалопатією (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy — CADASIL);
  • артеріопатія, пов’язана з катепсином A (cathepsin-A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy — CARASAL);
  • аутосомно-домінантна мікроангіопатія з лейкоенцефалопатією з ураженням моста ГМ (Rontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy) (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Причини ЦХДС

Найчастіші причини ЦХДС:

  • артеріолосклероз (гіпертензивна мікроангіопатія). Це найпоширеніша форма ЦХДС, пов’язана з віком, артеріальною гіпертензією та іншими судинними факторами ризику. При цій формі уражуються глибокі перфоруючі артерії, що призводить до гіперінтенсивності білої речовини ГМ, лакунарних інфарктів та мікрогеморагій;
  • церебральна амілоїдна ангіопатія (ЦAA) — це форма вікової ЦХДС, що характеризується відкладенням β-амілоїду в стінках кіркових та лептоменінгеальних судин ГМ. Патологічний процес призводить до втрати цілісності судинної стінки, що робить ЦАА основною причиною лобарних внутрішньочерепних крововиливів. ЦАА вважається незалежним фактором ризику когнітивного порушення в осіб похилого віку.

До менш поширених, але клінічно значимих причин ЦХДС належать:

  • венозний колагеноз — потовщення стінок венул з відкладенням колагену (переважно в осіб похилого віку та при ЦАА);
  • постпроменева ангіопатія — судинне ураження після променевої терапії;
  • спадкові (моногенні) форми ЦХДС, зумовлені мутаціями генів NOTCH3, НTRA1, COL4A1, COL4A2, TREX1, CECR1, CTSA, GLA, ABCC6, APP, CST3, ITMB2/BRI;
  • неамілоїдна мікросудинна дегенерація при хворобі Альцгеймера (Manini A. et al., 2023).

Генетичні стани, що викликають ЦХДС:

  • мітохондріальна енцефаломіопатія з лактоацидозом та інсультоподібними епізодами (mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes — MELAS);
  • хвороба Фабрі;
  • ЦХДС, пов’язана з мутацією колагену IV типу (COL4A1/COLA2);
  • генетичні мутації зі зсувом рамки зчитування в гені TREX1: ретинальна васкулопатія з церебральною лейкоенцефалопатією;
  • спадковий крововилив у ГМ з амілоїдозом (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis — HCHWA) (мутації голландського, італійського та фламандського походження APP; мутація цистатину C, подібна до ісландської).

Імуноопосередкована ЦХДС:

Інфекційно-опосередковані ЦХДС:

Патогенез лакунарних інфарктів

Основною причиною лакунарних інфарктів вважається артеріолосклероз, інший патогенетичний механізм — мікроатерома в ділянці гирла або проксимального відділу перфоруючих артерій ГМ. Ця гіпотеза була вперше висунута у 1960-х роках К. Міллером Фішером (C. Miller Fisher) на підставі невропатологічних досліджень (Markus H.S. et al., 2022).

Симптоми ЦХДС

Клінічні форми та прояви ЦХДС:

  • безсимптомний перебіг — на ранніх стадіях ЦХДС може мати непомітний перебіг, її можуть діагностувати випадково при нейровізуалізації (МРТ або комп’ютерної томографії (КТ)), виконаної з інших причин;
  • гостра форма ЦХДС — лакунарний інсульт (маленький осередок ішемії, що виникає в результаті мікроемболії в проксимальних відділах перфоруючих артеріол) та осередковий внутрішньомозковий крововилив. При лакунарному інсульті часто уражуються лентикулостріарні гілки (відходять від середньої та передньої мозкових артерій), таламоперфоруючі гілки (від задньої мозкової артерії), парамедіанні гілки (базилярна артерія). Локалізація лакунарного інсульту — базальні ганглії, таламус, міст, підкіркова біла речовина ГМ. Внутрішньомозковий крововилив зазвичай локалізується в базальних гангліях або таламусі;
  • хронічна форма ЦХДС — призводить до когнітивних порушень (від легких форм когнітивних розладів до підкіркової деменції). Основний механізм — пошкодження білої речовини ГМ, що порушує зв’язки між корою та підкірковими структурами. Крім того, при хронічній формі ЦХДС можливий розвиток екстрапірамідного синдрому (порушення ходи та постави, раннє та симетричне ураження нижніх кінцівок, незначний тремор, псевдобульбарний синдром, порушення сечовипускання (ургентні позиви, нетримання). Також можливі психоемоційні симптоми — депресія, втрата мотивації, відмова від соціальної активності (Chojdak-Lukasiewicz О. та ін., 2021).

Клінічні прояви CADASIL:

  • ішемічні інсульти та/або транзиторні ішемічні атаки (ТІА), особливо у віці молодше 50 років;
  • когнітивні порушення (прогресують, часто з розвитком деменції);
  • мігрень (у близько 45% пацієнтів), часто з типовою або атиповою аурою;
  • порушення настрою та психіатричні симптоми;
  • судоми;
  • порушення ходи;
  • псевдобульбарний параліч;
  • імперативні позиви до сечовипускання;
  • паркінсонізм;
  • гіпоакузія (зниження слуху);
  • епізоди гострої енцефалопатії;
  • на МРТ — лейкоенцефалопатія (особливо скроневі частки та зовнішня капсула), субкортикальні інфаркти;
  • генетичне тестування — визначення гена NOTCH3.

Клінічні прояви CARASIL:

  • повторні ішемічні інсульти;
  • прогресуюча деменція;
  • порушення ходи;
  • судоми;
  • псевдобульбарний синдром;
  • психіатричні симптоми;
  • горизонтальний ністагм;
  • позиви до сечовипускання;
  • напади мігрені набагато рідше;
  • генетичне тестування — визначення гена HTRA1.

Клінічні прояви PADMAL:

  • повторні ішемічні інсульти, переважно в ділянці мосту ГМ;
  • швидко прогресуючі когнітивні та рухові порушення;
  • вік початку захворювання — 35–45 років;
  • відсутність крововиливів та екстрацеребральних ознак;
  • запаморочення;
  • постуральна нестійкість;
  • транзиторні рухові розлади;
  • ураження черепних нервів;
  • м’язові спазми;
  • розлади поведінки уві сні зі швидким рухом очей;
  • у ранній стадії — головний біль, зміни ходи, зниження концентрації, розгальмованість;
  • генетичне тестування — визначення гена COL4A1 (Manini A. et al., 2023).

Діагностика ЦХДС

Оскільки найчастішою причиною ЦХДС є ЦAA, її можна діагностувати за допомогою гістопатологічного дослідження, що ґрунтується на даних аутопсії ГМ або біопсії. Однак у клінічній практиці часто використовують неінвазивні діагностичні критерії на основі на МРТ, особливо при застосуванні градієнтно-ехо (gradient echo — GRE) та зваженої за сприйнятливістю (Susceptibility Weighted Imaging — SWI) візуалізації. За допомогою цих методів можна виявити дрібні кортикальні мікрокрововиливи (ДКМ) та поверхневий сидероз, які є характерними ознаками ЦAA.

Оскільки МРТ не завжди доступна, було запропоновано КТ-базовані маркери ЦAA, включаючи такі:

  • наявність субарахноїдальної крові в борознах, особливо у зоні опуклості ГМ;
  • лобарні внутрішньомозкові крововиливи з характерними «пальцеподібними виступами» (finger-like projections — FLP).

КТ-маркери важливі для підтвердження ЦAA, але обмежені для її виключення, і МРТ залишається найкращим методом візуалізації при підозрі на ЦAA у пацієнтів із лобарними крововиливами.

Сучасні методи нейровізуалізації при ЦХДС:

  • серійні знімки дифузійно-зважених зображень (serial diffusion-weighted imaging (DWI) scans) та інші передові методи структурної МРТ. З їх допомогою можна діагностувати мікроструктурні зміни білої речовини ГМ, невидимі при стандартній МРТ. Це дозволяє уточнити ступінь пошкодження тканини ГМ, відстежувати прогресування хвороби, використовувати дані візуалізації як об’єктивні параметри клінічних досліджень. За даними серійних DWI-сканів, безсимптомні DWI-позитивні осередки ГМ діагностують значно частіше, ніж клінічно виражені лакунарні інфаркти ГМ. Крім того, обсяг гіперінтенсивності білої речовини ГМ може не лише прогресувати, але й регресувати у деяких пацієнтів, що відкриває перспективи для терапевтичного втручання;
  • динамічна контрастна МРТ — для оцінки проникності гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ);
  • оцінка цереброваскулярної реактивності — для оцінки судинного резерву та відповіді на терапію;
  • надвисокопольна МРТ (7 Тесла) — за її допомогою можна візуалізувати окремі перфоруючі артерії, підтвердити оклюзію судин та аномалії розгалуження, оцінити швидкість кровотоку та пульсації в перфоруючих артеріях ГМ, що дозволяє аналізувати ефективність медикаментозних втручань на мікроциркуляторному рівні (Markus H.S. et al., 2022);
  • генетичні методи секвенування нового покоління, включаючи панелі таргетних генів, секвенування екзома (Whole Exome Sequencing — WES), секвенування всього геному (Whole Genome Sequencing — WGS) — для діагностики моногенних форм ЦХДС (Manini A. et al., 202). Генетичне тестування слід розглядати у молодих пацієнтів із вираженими змінами на кшталт ЦХДС за відсутності традиційних судинних факторів ризику у випадках сімейного анамнезу інсульту або деменції (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Типи ЦХДС за класифікацією Стандартів звітності про зміни судин при нейровізуалізації (Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging — STRIVE) представлені в таблиці (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Таблиця. Типи ЦБМС за класифікацією STRIVE
Тип ЦБМС Опис
Недавні субкортикальні інфаркти ГМ Свіжі, невеликі (менше 20 мм на аксіальному зрізі) ішемічні ураження, пов’язані з перфоруючими артеріями, радіологічні ознаки або клінічні симптоми яких свідчать про їхнє формування за кілька тижнів до обстеження. Найкраще візуалізуються на МРТ у послідовності DWI. У послідовності T1 вони гіпоінтенсивні, T2 і FLAIR — гіперінтенсивні, а в GRE-T2 — ізоінтенсивні.
Лакуни ГМ, імовірно, судинного походження Круглі або овальні субкортикальні ураження ГМ діаметром 3–15 мм, заповнені рідиною з сигналом, подібним до спинномозкової рідини. Такі лакуни відповідають анамнезу гострого церебрального інфаркту або крововиливу в зоні васкуляризації перфоруючої артерії. На FLAIR мають характерну картину: кожне ураження — це порожнина, заповнена спинномозковою рідиною, оточена гіперінтенсивним обідком. Вони ізоінтенсивні у DWI, гіпоінтенсивні у FLAIR та T1, гіперінтенсивні у T2.
Гіперінтенсивність білої речовини ГМ Симетричні, незалежно від розміру. Гіперінтенсивні у послідовностях T2, FLAIR і GRE-T2; ізоінтенсивні у DWI; гіпоінтенсивні у T1.
Розширені периваскулярні простори (простори Вірхова — Робіна) Найчастіше діагностуються в базальних гангліях, <2 мм у розмірі. Зазвичай супроводжують гіперінтенсивні ураження білої речовини та лакунарні стани, але не пов’язані з атрофією головного мозку. Ураження гіперінтенсивні у T2, гіпоінтенсивні у FLAIR і T1, ізоінтенсивні у GRE-T2.
Церебральні мікрокрововиливи Невеликі однорідні осередки діаметром <10 мм із характерним ефектом «розквіту» (blooming effect). Найкраще видно на T2 GRE (гіпоінтенсивні осередки).

У послідовностях T2, T1 та FLAIR — ізоінтенсивні. Відповідають макрофагам, навантаженим гемосидерином, які локалізуються в периваскулярному просторі.
Атрофія ГМ Атрофія ГМ в контексті ЦХДС розглядається лише за відсутності інсульту або черепно-мозкової травми в анамнезі.

Лікування ЦХДС

Сьогодні немає специфічних методів лікування більшості генетичних форм ЦХДС. Для спорадичних форм ЦХДС також розроблено встановлені терапевтичні стратегії, створені задля запобігання чи зупинки прогресування захворювання. У зв’язку з цим актуальними залишаються дослідження потенційних напрямів терапії, включаючи вплив на ендотелій мікросудин ГМ, захист гематоенцефалічного бар’єру, поліпшення мікросудинної функції ГМ та модуляцію нейрозапальних процесів.

Оскільки передбачається, що ЦХДС та ішемічний інсульт мають загальні патофізіологічні механізми, діагностичний та терапевтичний підходи до цих станів мають бути узгоджені.

Контроль судинних факторів ризику

Основою лікування ЦХДС є управління модифікованими судинними факторами ризику, що служить як первинною, так і вторинною профілактикою судинних подій. До ключових факторів ризику належать:

Майбутні напрямки лікування ЦБМС

Подальше вивчення молекулярних та клітинних механізмів, що лежать в основі пошкодження дрібних судин ГМ, відкриває перспективи для розробки нових патогенетично обгрунтованих терапевтичних стратегій. Такі підходи потенційно дозволять сповільнити прогрес ЦБМС та знизити ризик клінічних ускладнень, включаючи інсульт, когнітивні порушення та судинну деменцію (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).

Одним із перспективних напрямків є використання нових фармакологічних агентів, таких як цилостазол та ізосорбіду мононітрат:

  • цилостазол — інгібітор фосфодіестерази-3 — має антиагрегантні властивості, покращує ендотеліальну функцію і може чинити нейропротекторну дію. Він уже застосовується у низці країн для лікування ішемічного інсульту. Особливо в азіатській популяції він сприяє зниженню ризику кровотеч порівняно з іншими антиагрегантами;
  • ізосорбіду мононітрат — донатор оксиду азоту — підвищує мозкову перфузію та знижує судинний тонус, що може бути важливо при порушенні мікроциркуляції, характерної для ЦХДС (Markus H.S. et al., 2022).

Профілактика ЦХДС

Первинна профілактика ЦХДС — контроль артеріального тиску. Враховуючи, що артеріальна гіпертензія є ключовим модифікуючим фактором ризику, при неамілоїдній ЦХДС, суворий контроль артеріального тиску може відтермінувати розвиток судинних когнітивних порушень і деменції.

Згідно з даними дослідження, зниження систолічного артеріального тиску до 120 мм рт. ст. призводило до уповільнення прогресування гіперінтенсивності білої речовини та зниження ризику розвитку легкої форми когнітивного порушення та деменції (Markus H.S. et al., 2022).

Прогноз ЦХДС

ЦХДС може не викликати помітних симптомів на ранніх стадіях. Проте наявність безсимптомних рентгенологічних ознак ЦХДС (наприклад лейкоареозу, лакун, мікрокрововиливів у ГМ), особливо діагностованих у гострий період інсульту, вважається несприятливим прогностичним фактором. Такі зміни асоціюються з більш високим ризиком повторного інсульту, що прогресує когнітивним зниженням, зниженим виживанням.

Зокрема, безсимптомні церебральні ішемічні ураження підвищують ризик майбутнього інсульту більш ніж у 3 рази незалежно від наявності інших факторів ризику; що більші обсяг і кількість вогнищ, то вище ризик. Згідно з результатами дослідження, 81–89% інсультів у таких пацієнтів є ішемічними, і лише 11–19% — геморагічні.

В осіб із ЦХДС значно гірший 12-річний прогноз після лакунарного інсульту порівняно з інсультами іншої етіології. Середня тривалість життя після лакунарного інсульту — 4,3 року проти 7,9 року за іншої судинної патології.

Згідно з результатами дослідження, наявність уражень білої речовини ГМ пов’язана з підвищеним ризиком інсульту, деменції та летального випадку протягом 5 років спостереження. Безсимптомні інфаркти ГМ підвищують ризик деменції більш ніж у 2 рази.

ЦХДС є найчастішою причиною підкіркової когнітивної дисфункції, частим супутнім компонентом хвороби Альцгеймера та незалежним предиктором зниження психомоторних функцій.

Локалізація уражень має клінічне значення:

  • ураження у таламусі асоціюються з порушеннями нейропсихологічних показників;
  • ураження поза таламусом — з погіршенням психомоторної швидкості та координації.

У близько 11% пацієнтів з постінсультною епілепсією було діагностовано лакунарні інфаркти ГМ. Патологія дрібних судин ГМ може відігравати роль у розвитку епілептогенезу, особливо при скроневій епілепсії, коли фіксуються супутні зміни, характерні для ЦХДС.

Зв’язок ЦХДС із системними факторами:

  • підвищене ремоделювання судин сітківки пов’язане із підвищеною частотою лакунарних інсультів;
  • зниження швидкості клубочкової фільтрації (<60 мл/хв/1,73 м²) є незалежним фактором ризику структурних змін білої речовини ГМ, навіть за відсутності артеріальної гіпертензії (Chojdak-Lukasiewicz О. et al., 2021).
ГлавнаяКорзинаИзбранное