Дослідники в галузі медицини тривалий час займалися вивченням схильності до венозної тромбоемболічної хвороби (ВТЕХ), яка може бути як генетично зумовлена, так і набута протягом життя. Деякі фахівці також звертають увагу на можливий зв’язок цієї схильності до ризику розвитку артеріального тромбозу. Питання генетичної схильності стали особливо актуальними, адже, за деякими даними, близько 8% загальної популяції мають вроджену тромбофілію, що може мати серйозні наслідки для їхнього здоров’я. Тим більше увагу звертає факт, що серед осіб віком до 50 років з діагностованим венозним тромбозом, частка таких пацієнтів досягає 30–50%.

Враховуючи зазначені факти, медична спільнота активно займається дослідженнями у цьому напрямі. Це дозволяє не тільки більш точно оцінювати ризики, а й розробляти ефективні методи профілактики та лікування венозної тромбоемболічної хвороби та артеріального тромбозу, особливо серед найуразливіших груп населення. Розробка нових методик діагностики та лікування, можливо, допоможе знизити негативний вплив цього захворювання на громадське здоров’я.

Класифікація

1. Вроджені тромбофілії — це широкий спектр генетичних аномалій, що призводять до підвищеної схильності людського організму до тромбоутворення. Серед найбільш поширених форм уроджених тромбофілій виділяють фактор V Лейден, який у більшості випадків пов’язаний з резистентністю до активованого протеїну C. Іншим прикладом є варіант G20210A гена протромбіну, що також може сприяти підвищеному тромбозному ризику.

На додаток до цих, існують інші форми вроджених тромбофілій. Наприклад, дефіцит протеїну C та протеїну S може призводити до зниження рівня або активності цих речовин в організмі, що, у свою чергу, підвищує ймовірність тромбоутворення. Також діагностується дефіцит антитромбіну, який може бути пов’язаний із різними видами дисфібриногенемії.

У деяких пацієнтів може бути діагностовано гомозиготну форму гомоцистинурії, яка є наслідком дефіциту цистатіонін-β-синтази. Це може спричинити підвищений ризик розвитку тромбозів. Дефіцит плазміногену та підвищена активність фактора VIII також є прикладами вроджених тромбофілій, що впливають на систему згортання крові.

Такий широкий спектр генетичних аномалій (маркерів), пов’язаних із тромбофілією, потребує особливої уваги з боку медичної спільноти. Розробка ефективних методик діагностики та лікування, а також проведення громадських просвітницьких кампаній з раннього виявлення тромбофілій може допомогти знизити ризики серйозних ускладнень, пов’язаних з тромбозами та тромбоемболіями, та покращити якість життя пацієнтів із вродженими тромбофіліями.

2. Набуті тромбофілії є великим класом станів, що призводять до підвищення ризику тромбоутворення в людському організмі через різні фактори, не пов’язані з генетичними аномаліями. Один із прикладів такого стану — антифосфоліпідний синдром (АФС), що характеризується аномальним згортанням крові та можливістю розвитку тромбозів.

Гіпергомоцистеїнемія також належить до набутих тромбофілій і може бути спричинена різними зовнішніми факторами. Наприклад, вона може бути пов’язана з нирковою недостатністю, гіпотиреозом або впливом певних лікарських засобів, таких як антагоністи фолатів (наприклад метотрексат).

Ще два приклади включають підвищені рівні факторів IX або XI згортання крові, які також можуть підвищити ймовірність тромбоутворення. Крім того, підвищена активність фактора VІІІ є ще однією причиною набутої тромбофілії.

Цікавий аспект набутих тромбофілій полягає в тому, що вони можуть виникати тимчасово за певних обставин. Наприклад, набута резистентність до активованого протеїну C може розвиватися в період вагітності або прийому пероральних контрацептивів.

Такі стани вимагають особливої уваги та моніторингу з боку медичних фахівців для запобігання серйозним ускладненням, таким як венозний тромбоз або тромбоемболія. Ретельний медичний контроль та можливе коригування лікарської терапії можуть суттєво допомогти в управлінні ризиками, пов’язаними з набутими тромбофіліями, та покращити загальний стан пацієнтів.

Класифікація тромбофілій з урахуванням ступеня ризику

Тромбофілії, порушення, пов’язані з коагуляцією крові, класифікуються на основі їхньої серйозності на легкі (низького ризику) та тяжкі (високого ризику). Легкі форми найчастіше асоційовані з гетерозиготними мутаціями, такими як фактор V Лейдену та гена протромбіну 20210A, а також з дефіцитом протеїну C або протеїну S.

З іншого боку, тяжкі форми тромбофілій включають гомозиготні форми згаданих мутацій або комбінацію гетерозиготних форм цих двох мутацій, дефіцит антитромбіну (АТ) та антифосфоліпідний синдром (АФС). Вони зумовлюють  високий ризик тромбоемболічних подій, які можуть мати серйозні наслідки для здоров’я.

Цікаво відзначити, що у ⅓ випадків тромбоемболічна подія у осіб з тромбофілією розвивається за одночасної наявності іншого фактора ризику. Приклади таких факторів ризику включають травму, вагітність, пероральні контрацептиви та наявність злоякісних новоутворень.

Тромбофілії зазвичай пов’язані з аномальним збільшенням продукції тромбіну або порушенням його інактивації, що підвищує тенденцію до тромбозу. Це наголошує на необхідності уважного моніторингу та медичного втручання для управління ризиками та мінімізації наслідків для пацієнтів з тромбофілією. Розробка індивідуалізованих планів лікування та профілактичних заходів може відігравати ключову роль у підвищенні якості життя та прогнозу для осіб із цим порушенням.

Клінічна картина

Гіперкоагуляційні стани, як правило, посилюють схильність до розвитку венозної тромбоемболічної хвороби (ВТЕХ), яка проявляється аналогічно як у пацієнтів з тромбофілією, так і без неї. Однак наявність тромбофілії підвищує ймовірність ВТЕХ протягом усього життя пацієнта. Цікаво відзначити, що цей ризик посилюється з віком пацієнта та появою додаткових факторів ризику ВТЕХ. Зазвичай перший епізод ВТЕХ фіксується у віці 30–50 років.

У пацієнтів із вродженими формами тромбофілій також відзначається підвищений ризик тромбозу у різних галузях, включаючи венозні синуси головного мозку, вени черевної порожнини та верхніх кінцівок. Крім того, деякі експерти вважають, що є кореляція з акушерськими ускладненнями.

На особливу увагу заслуговує ситуація в осіб з дефіцитом протеїну C або протеїну S. У цих пацієнтів у поодиноких випадках може виникати некроз шкіри, що найчастіше локалізується на тулубі і стегнах у жінок середнього віку з супутнім ожирінням під час початкового періоду лікування варфарином або аценокумаролом.

Крім того, зазначено, що в осіб з антифосфоліпідним синдромом (АФС) та дефіцитом протеїну C або протеїну S підвищений ризик тромбоемболічних подій в артеріальному руслі, особливо інсультів. Однак дані про пацієнтів з мутаціями фактора V Лейдена та варіантом 20210A гена протромбіну залишаються суперечливими, підкреслюючи складність та різноманітність факторів, що впливають на розвиток тромбоемболічних станів.

Діагностика

1. Для детальної діагностики тромбофілії рекомендується комплекс досліджень, включаючи перевірку резистентності до активованого протеїну C, аналіз наявності мутації фактора V Лейден та варіанта 20210A гена протромбіну, вимірювання активності протеїну C та рівня вільного протеїну S, визначення активності антитромбіну VIII, а також тестування на вовчаковий антикоагулянт та антитіла до кардіоліпіну та β₂-глікопротеїну I (класи IgG та IgM). На додаток до перерахованих вище тестів, можливо, варто розглянути вимірювання рівня гомоцистеїну в плазмі крові, переважно на голодний шлунок.

Якщо результати основних досліджень опинилися в межах норми, рекомендується продовжити діагностику з метою виявлення дисфібриногенемії. Це може включати тестування на фактори IX, XI і рівень плазміногену.

Генетичні аналізи є ключовими для ідентифікації мутацій фактора V Лейден та варіанта 20210A гена протромбіну. Ці тести допомагають у коректній оцінці генетичних аспектів тромбофілії, що, у свою чергу, забезпечує більш точне розуміння стану пацієнта та дозволяє визначити найкращий шлях лікування та профілактики можливих тромбоемболічних ускладнень.

2. Рекомендується розпочинати проведення досліджень з метою діагностики тромбофілії в період 3–6 міс після тромботичної події. Це пов’язано з тим, що у гострій фазі після тромботичної події відмічено підвищення активності фактора VIII і зниження рівня антитромбіну. Якщо пацієнт приймає антагоністи вітаміну K (АВК), визначення рівня активності протеїну С та вільного протеїну S не рекомендується через зниження їх продукції; у такому разі АВK слід відмінити за 2 тиж до запланованих досліджень. Протягом цього періоду рекомендується заміна АВК на гепарин.

Для достовірності результатів аналізу крові краще брати зразок безпосередньо перед прийомом наступної дози лікарського засобу, зазвичай через 24 год після прийому препарату на показники крові, що, у свою чергу, сприяє більш точній діагностиці стану тромбофілії. Ці рекомендації допоможуть лікарям та дослідницьким лабораторіям більш точно визначити характер тромбофілії та розробити оптимальний план лікування для кожного конкретного пацієнта.

3. Діагностика тромбофілії є важливим етапом у встановленні причин можливих тромботичних подій. Ось основні показання для проведення діагностичного пошуку у напрямку тромбофілії:

1. ВТЕХ без очевидної причини в осіб віком до 50 років.
2. Діагностована ВТЕХ у пацієнтів із сімейною схильністю до цього стану.
3. Повторювані епізоди ВТЕХ.
4. Тромбоз у нетрадиційних місцях, наприклад, у венах черевної порожнини або центральній нервовій системі.
5. Гепарин-індукована тромбоцитопенія.
6. Тромбоз у період вагітності, при застосуванні гормональної контрацепції або замісної гормональної терапії у період менопаузи.
7. Випадки звичних викиднів чи народження мертвого плода.
8. Для жінок, які є родичами 1-го ступеня осіб з дефіцитом протеїну С, протеїну S або антитромбіну, які планують вагітність, діагностичний пошук також рекомендується.
9. На думку більшості експертів, дослідження також слід провести у пацієнтів віком до 50 років з проявами артеріального тромбозу без факторів ризику атеросклерозу, наприклад, у молодих пацієнтів з інфарктом міокарда або ішемією головного мозку.

Зазначено, що високий рівень D-димеру у плазмі крові не є показанням до діагностичного пошуку тромбофілії. Після виключення ВТЕХ рекомендується шукати інші причини аномалій, такі як хронічні запальні чи злоякісні новоутворення. Ці рекомендації спрямовані на забезпечення ретельної та точної діагностики тромбофілії, що дозволяє визначити найефективніші стратегії лікування кожного пацієнта.

Лікування

1. Лікування ВТЕХ у пацієнтів з підтвердженою тромбофілією в гострий період не відрізняється від лікування хворих на венозні тромбози, не пов’язані з тромбофілією. Однак виявлення тромбофілії може вплинути на тривалість лікування. Ефективність застосування низькомолекулярного (НМГ) та непрямого фракціонованого гепарину (НФГ) зберігається і у пацієнтів з дефіцитом антитромбіну (кофактора гепарину).
2. За наявності у хворих дефіциту протеїну С або протеїну S рекомендується уникати застосування високих доз АВК, наприклад, 8 мг аценокумаролу або 10 мг варфарину на початковому етапі лікування. У цей період бажано одночасне застосування гепарину, що допоможе знизити ризик некрозу шкіри. У разі розвитку некрозу шкіри може бути корисним застосування концентрату протеїну С. Це допоможе створити безпечніший режим лікування, знижуючи можливі ризики та підвищуючи ефективність терапевтичного курсу для хворих з тромбофілією.
3. Вторинна довічна профілактика тромбозів рекомендована протягом життя:

• після першого епізоду ВТЕХ у пацієнтів з дефіцитом антитромбіну, в осіб з гомозиготною формою фактора V Лейден або варіантом гена протромбіну 20210A, а також за наявності комбінації гетерозиготних форм цих порушень в осіб з антифосфоліпідним синдромом; а також після першого епізоду ідіопатичного тромбозу у осіб з тромбофілією іншої природи, ніж зазначено вище, рекомендується антикоагулянтна терапія тривалістю ≥3 міс (зазвичай у діапазоні 6–12 міс). У разі тромбоемболії легеневої артерії (особливо при високому ризику) та/або проксимального тромбозу найчастіше рекомендується безстрокова терапія, якщо ризик кровотечі оцінюється як низький або помірний;
• після другого епізоду ВТЕХ або при співіснуванні двох причин тромбофілії, наприклад, при дефіциті протеїну С або протеїну S, а також у осіб з ізольованою гетерозиготною формою фактора V Лейден або варіантом 20210A гена протромбіну, антикоагулянтна терапія також виступає важливим елементом. Тривалість та конкретні схеми терапії у кожному випадку визначаються лікарем на основі аналізу стану пацієнта, історії захворювання та можливих ризиків, пов’язаних з антикоагулянтною терапією.

Профілактика

При тромбофілії, крім випадків антифосфоліпідного синдрому, в осіб, які не стикалися з епізодами тромбозу, специфічна профілактика не потрібна. Однак у пацієнтів з дефіцитом антитромбіну та наявністю обтяженого сімейного анамнезу за тромбозами, особливо у вагітних, профілактика може бути дуже рекомендованою. Існують різні підходи до профілактики тромбозів у вагітних із різними формами тромбофілії. Важливо, щоб усі вагітні з діагностованою тромбофілією проходили регулярне моніторування протягом усього періоду вагітності, щоб своєчасно виявляти та запобігати можливим тромботичним ускладненням.

У разі антифосфоліпідного синдрому тактика може відрізнятися. Антифосфоліпідний синдром характеризується підвищеним ризиком тромботичних ускладнень, що робить важливим вибір правильної стратегії профілактики та лікування. Пацієнтам з антифосфоліпідним синдромом, як правило, рекомендується тривала антикоагулянтна терапія для запобігання повторним епізодам тромбозу. Також можуть бути рекомендовані регулярні консультації з гематологом та іншими фахівцями для повноцінного моніторингу стану та адаптації терапевтичного плану відповідно до поточної клінічної картини захворювання.