Спадковий лейоміоматоз та нирково-клітинний рак (Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma — HLRCC) — це аутосомно-домінантне захворювання.

Патологія клінічно характеризується 3 основними ознаками:

• множинними пілолейоміомами шкіри, які проявляються у вигляді щільних червоних папул або вузликів на шкірі, часто сегментарної форми;
• множинні лейоміоми матки з раннім початком, які в багатьох випадках призводять до міомектомії або гістеректомії;
• рання форма папілярного нирково-клітинного раку II типу зі схильністю до раннього метастазування (Menko H. et al., 2014).

Згідно з дослідженнями, поширеність HLRCC становить 1:1000 осіб.

Причини розвитку HLRCC

HLRCC — аутосомно-домінантне захворювання. Причиною патології є мутації гена FH (гена фумаратгідратази, що наявна у хромосомі 1q42.3-43). FH кодує фермент циклу трикарбонових кислот, який каталізує перетворення фумарату на малат.

При HLRCC основним гістологічним типом пухлини є папілярний тип II, а первинною молекулярною зміною є порушення циклу Кребса.

Зародкові мутації гена FH, що зумовлюють дефіцит фумаратгідратази, призводять до зниження окисного фосфорилювання через зміни функції циклу Кребса та порушення окисної функції ланцюга перенесення електронів. Накопичений фумарат діє як онкометаболіт. Цей ефект зумовлений безліччю механізмів, зокрема стабілізацією фактора, індукованого гіпоксією (hypoxia-inducible factor — HIF) з подальшим впливом на мішені HIF та порушенням їх функції. Крім того, метаболічні вади, пов’язані з інактивацією FH, пов’язані з епігенетичними порушеннями.

Успадкування єдиного варіанта алеля FH сприяє розвитку проявів захворювання HLRCC. Втрата функції білка фумаратгідратази є основою формування пухлини нирок при HLRCC і підтримує функцію пухлини при FH. У сім’ях з HLRCC ідентифіковано різні патогенні варіанти FH. Нещодавно виявлено повногенні чи часткові делеції.

Згідно з результатами дослідження патогенні варіанти FH зафіксовані у більш ніж 85% осіб з HLRCC.

Симптоми HLRCC

Клінічні характеристики HLRCC включають шкірні лейоміоми, лейоміоми матки (фіброїди) та нирково-клітинний рак.

Лейоміоми шкіри

Лейоміоми шкіри є твердими папулами або вузликами рожевого або червонувато-коричневого кольору. Ці ураження зазвичай розвиваються на тулубі, кінцівках та іноді на обличчі. Ці ураження виявляють у середньому у осіб віком 25 років (віковий діапазон 10–47 років), вони часто збільшуються у розмірах та кількості з віком. Ураження чутливі до легкого дотику та/або впливу холодної температури повітря. Вони також можуть бути болісними. Біль корелює з тяжкістю форми ураження шкіри. Наявність множинних лейоміом шкіри часто вказує на HLRCC і, отже, необхідне генетичне обстеження.

Нирково-клітинний рак

Симптоми при нирково-клітинному раку можуть включати гематурію, біль у попереку та пальповане утворення в ділянці попереку. Однак у великої кількості хворих патологія протікає безсимптомно. Більше того, не у всіх осіб з HLRCC виявляють нирково-клітинний рак.

Середній вік при виявленні нирково-клітинного раку становить 37 років, хоча в деяких випадках діагностують у пацієнтів віком 10 років.

Лейоміома матки

Лейоміому матки у жінок з HLRCC виявляють у молодшому віці, ніж у жінок у загальній популяції. Вік на момент встановлення діагнозу коливається в діапазоні 18–63 років (середній вік — 30 років). Лейоміоми матки зазвичай великих розмірів та численні. У більшості жінок з HLRCC — нерегулярні або рясні менструації, біль у ділянці таза (Lehtonen R. et al., 2004).

Лейоміосаркома матки

У початковому описі HLRCC повідомлялося, що у 2 з 11 жінок з лейоміомою матки також була лейоміосаркома матки, рак, який може бути клінічно агресивним, якщо його не виявити та не лікувати на ранній стадії.

Інші прояви

Згідно з результатами дослідження лікарі діагностували FH-позитивні випадки онкопатології молочної залози, сечового міхура та двостороннього макронодулярного захворювання надниркових залоз із синдромом Кушинга, феохромоцитоми.

Діагностика HLRCC

Патогенні мутації зародкової лінії FH на сьогодні виявляють у 76–100% сімей із клінічними ознаками. У сім’ях з характерними ознаками, але без виявленої мутації FH зародкової лінії, діагноз HLRCC може бути підтверджений імуногістохімічними дослідженнями пухлин. У пухлинах з вадами фумаратгідратази накопичення фумарату призводить до сукцинації білків, що можна зафіксувати за допомогою імуногістохімічного аналізу.

Для встановлення діагнозу HLRCC запропоновані наступні клінічні критерії:

1) гістологічно підтверджені множинні пілолейоміоми шкіри або

2) як мінімум 2 з наступних проявів:

• хірургічне лікування симптоматичних лейоміом матки у осіб віком до 40 років;
• папілярний нирково-клітинний рак II типу у пацієнтів віком до 40 років;
• або член сім’ї 1-го ступеня спорідненості.

Як додатковий гістологічний підтип HLRCC існує діагностика карциноми збірних проток нирок у осіб віком молодше 40 років.

ДНК-тестування на пізні спадкові пухлинні синдроми та подальше спостереження носіїв мутацій зазвичай проводять у пацієнтів з 16–18 років. ДНК-тестування дітей рекомендовано для виявлення сімейної мутації (Menko F.H. et al., 2014).

Носію мутації слід пропонувати щорічно проходити магнітно-резонансну томографію (МРТ) з коронарними та аксіальними зрізами нирок на Т₁ і Т₂ товщиною 1–3 мм для візуалізації пухлин дуже маленького розміру. Якщо у дитини діагностовано позитивний результат мутації FH, необхідно провести первинну МРТ із наступною МРТ 1 раз на рік для подальшого спостереження розвитку захворювання.

Ультразвукове дослідження (УЗД) нирок не рекомендується для діагностики раку нирок через низьку чутливість ультразвуку для виявлення невеликих уражень (якщо тільки УЗД не є єдиним доступним методом візуалізації).

При HLRCC для контурування пухлини, що зафіксована при МРТ нирок, може бути рекомендовано наступне КТ черевної порожнини.

Лікування HLRCC

Лікування лейоміоми шкіри

При безсимптомних лейоміомах шкіри немає потреби в терапії. Лікування симптоматичних лейоміом шкіри може бути утруднене, якщо у пацієнта є значно поширене дифузне захворювання. При одиночному болісному ушкодженні можна виконати хірургічне висічення. Ураження можна лікувати за допомогою кріоабляції та/або лазера. Згідно з результатами дослідження блокатори кальцієвих каналів, блокатори альфа-адренорецепторів, нітрогліцерин, антидепресанти та протиепілептичні препарати також рекомендовані для терапії лейоміоми шкіри. Поліпшити якість життя допоможе внутрішньоосередкова ін’єкція ботулотоксину А.

Лікування лейоміоми матки

Жінкам з HLRCC та лейоміомою матки рекомендовано гістеректомію або міомектомію (якщо жінка хоче зберегти фертильність). Згідно з результатами дослідження жінки з HLRCC піддаються гістеректомії або міомектомії при симптоматичних лейоміомах матки в молодшому віці (<30 років), ніж жінки в загальній популяції (середній вік — 45 років).

Для початкового лікування лейоміоми матки, як для зменшення розміру лейоміоми при підготовці до хірургічного видалення, так і для тимчасового зняття больового синдрому, пов’язаного з розвитком лейоміоми, рекомендована медикаментозна терапія (агоністи гонадотропін-рилізинг гормону, знеболювальні препарати).

Хірургічне радикальне лікування раку нирок при HLRCC

Близько 25 років тому стандартним хірургічним лікуванням локалізованої онкопатології нирок була радикальна нефректомія. Однак наразі при невеликій пухлині нирок рекомендована нефронзберігаюча терапія.

Ця терапія рекомендована у пацієнтів зі спадковим раком нирок, зі схильністю до розвитку двосторонніх та мультифокальних пухлин.

Так, при синдромі Гіппеля — Ліндау, спадковому папілярному раку нирок і синдромі Бірта — Хогга — Дюбе хірургічне втручання рекомендується, коли діаметр найбільшої пухлини перевищує 3 см. Це «правило 3 см» застосовують у зв’язку з відносно повільним зростанням пухлин нирок. Однак HLRCC є винятком з цього правила, оскільки при цьому стані метастази можуть розвиватися навіть у випадках невеликих первинних пухлин, які часто є односторонніми і одиночними.

Рак нирок, пов’язаний з HLRCC, є особливим типом пухлини з іншим молекулярним патогенезом. Отже, не рекомендується активний підхід до спостереження пухлин нирок у пацієнтів із HLRCC.

Лікування при підозрі на онкопатологію нирок — відкрита часткова нефректомія. Рекомендується негайна хірургічна екстирпація з широким хірургічним краєм та розгляд можливості заочеревинної лімфаденектомії. Радикальна операція може бути рекомендована, якщо є сумніви щодо ефективності часткової нефректомії. Пацієнтам з HLRCC при раку нирок не рекомендуються радіочастотна абляція (РЧА) та кріотерапія.

Системне лікування метастатичного раку нирок при HLRCC

Оскільки світлоклітинна онкопатологія нирок є найпоширенішим гістологічним підтипом нирково-клітинного раку, пацієнтам рекомендовано проведення імунотерапії, яка допоможе у виявленні супресії пухлина/гіпоксія-індукованого фактора VHL, зокрема мішеней HIF, таких як VEGF (vascular endothelial growth factor — фактор).

Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) наразі схвалено 7 препаратів, які впливають на шляхи VHL/HIF і mTOR, а саме бевацизумаб, пазопаніб, акситиніб, сунітеніб, сорафеніб, темсіролімус та еверолімус.

Нові форми таргетної терапії спрямовані на порушення метаболічних шляхів, зокрема порушення циклу Кребса та гліколізу. Наразі вчені розробляють різні інші форми таргетної терапії при HLRCC (Menko F.H. et al., 2014).

Прогноз HLRCC

При шкірних та маткових проявах HLRCC прогноз позитивний.

При HLRCC передбачуваний сукупний ризик розвитку раку нирок становить близько 15%, ризик розвитку онкопатології нирок у носіїв мутації FH віком до 20 років оцінюють у 1–2%. Згідно з результатами дослідження 9 із 13 осіб помирають від розвитку метастазів протягом 5 років після встановлення діагнозу (Forde C. et al., 2020).