Визначення

Синдром Марфана є генетичним розладом сполучної тканини, що уражує кілька систем організму, зокрема скелетну, серцево-судинну та зорову системи. Це системне захворювання проявляється низкою характерних симптомів, які можуть змінюватися за ступенем вираженості від легких до тяжких. Основні порушення, пов’язані із синдромом, включають аномалії в будові кісток, такі як подовжені кінцівки та пальці, порушення з боку серцево-судинної системи (з серцевими клапанами та аортою), а також ускладнення з боку очей, наприклад вивих кришталика. Ці маніфестації роблять важливим ретельне медичне спостереження та лікування для контролю стану та мінімізації ризиків для здоров’я.

Етіологія та патогенез

Синдром Марфана — це рідкісне генетичне захворювання сполучної тканини, що діагностується у близько 4–6:100 000 осіб. Більшість випадків мають сімейний характер і пов’язані з мутаціями в гені FBN1, що знаходиться на 15-й хромосомі. Цей ген відповідає за кодування фібриліну 1, який є важливим компонентом мікрофібрил позаклітинного матриксу. Синдром успадковується за аутосомно-домінантним типом, і хоча наразі точний молекулярний механізм захворювання не встановлений, мутації в гені FBN1 відіграють ключову роль у його розвитку.

Цікаво, що, незважаючи на високу пенетрантність, відсутня чітка кореляція між конкретним типом мутації та клінічним проявом патології. <10% усіх випадків синдрому Марфана пов’язані з мутаціями в гені рецептора трансформувального фактора росту-β 2-го типу (TGF-β).

Результати гістологічного дослідження показують мультифокальні вади та деградацію еластичних волокон у середній оболонці судин, а також накопичення кислих мукополісахаридів у зоні ушкодження, що вказує на серйозні зміни у структурі сполучної тканини у пацієнтів із цим синдромом.

Клінічна картина

Особи із синдромом Марфана зазвичай вирізняються характерною високорослістю, стрункістю, довгими ногами і надзвичайно довгими, тонкими пальцями — арахнодактилією. Також у них часто фіксується великий розмах рук та непропорційне співвідношення верхньої та нижньої частин тіла. До інших характерних особливостей належать гіпермобільність суглобів та вади хребта.

Арахнодактилію можна діагностувати за допомогою симптомів Steinberg і Walker — Murdoch. Симптом Steinberg позитивний, якщо великий палець руки, поміщений у стислий кулак, виступає за край гіпотенара. Симптом Walker — Murdoch є позитивним, коли великий палець і мізинець однієї руки при охопленні зап’ястя іншої можуть перекриватися.

Вимірювання метакарпального індексу також сприяє діагностиці захворювання: у хворих на синдром Марфана він значно вищий (8,4–10,4), ніж у здорових (5,4–7,9).

Часті аномалії грудини, такі як килеподібна або лійчаста деформація, і високе, вигнуте піднебіння (готичне піднебіння). Порушення зору, такі як міопія та відшарування сітківки, а також дислокацію кришталика діагностують у 50–80% усіх хворих.

Особливо важливою ознакою є розшарування аорти, яке може розпочатися в зоні вище коронарних артерій (тип А) та супроводжуватися вираженим болем у грудній клітці, симптомами шоку або фокальною неврологічною симптоматикою. Тільки близько 10% усіх випадків розшарування аорти мають тип, що починається дистальніше відходу лівої підключичної артерії.

Під час фізикального огляду можуть бути виявлені аускультативні ознаки, пов’язані з пролапсом мітрального клапана або аортальною регургітацією, що також є характерними для синдрому Марфана.

Діагностика

Трансторакальна ехокардіографія відіграє ключову роль у діагностиці та моніторингу захворювань аорти, особливо при синдромі Марфана. За допомогою цього методу можна як оцінити поточний стан аорти, включно з можливим її розширенням, а й спостерігати за швидкістю зміни її розмірів і навіть функцією аортального клапана.

Розширення цибулини аорти є поширеним симптомом, який діагностують у 60–80% усіх дорослих пацієнтів із синдромом Марфана. Крім того, у цих осіб часто виявляється аортальна регургітація, тому потрібен постійний моніторинг, що може вплинути на подальші терапевтичні рішення. За допомогою ехокардіографії вдається отримати важливу інформацію, за допомогою якої можна контролювати ці стани, дозволяючи лікарям ухвалювати обґрунтовані рішення щодо необхідності хірургічного втручання або інших форм терапії.

Діагностика синдрому Марфана проводиться на основі модифікованих Гентських критеріїв, введених у 2010 р. Ці критерії включають комплексну оцінку клінічних ознак, сімейної історії та генетичних тестів. Застосування Гентських критеріїв особливо необхідне для стандартизації діагнозу, оскільки синдром Марфана може виявлятися різними симптомами, які впливають на значну кількість систем тіла.

Важливими аспектами діагностики є:

1. Сімейна історія захворювання: наявність синдрому Марфана у родичів першої лінії підвищує ймовірність встановлення діагнозу.
2. Кардіологічні прояви: наприклад, розширення кореня аорти, що виявляється при ехокардіографії, є одним з ключових показників.
3. Особливості скелета: наприклад, арахнодактилія (довгі та тонкі пальці), високий ріст, деформації грудної клітки.
4. Офтальмологічні прояви: особливо вивих кришталика, що є частою ознакою.
5. Генетичне тестування: ідентифікація мутації в гені FBN1, яка підтверджує наявність захворювання.

Для встановлення діагнозу зазвичай потрібно поєднання кількох критеріїв, оскільки синдром Марфана характеризується різною вираженістю симптомів і може імітувати інші захворювання сполучної тканини.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика синдрому Марфана включає розгляд інших генетичних захворювань, які можуть мати схожі симптоми. Важливо розрізняти ці стани для коректного встановлення діагнозу та підбору адекватного лікування.

Нижче наведені кілька захворювань, які слід враховувати:

1. Синдром Елерса — Данлоса: це група порушень сполучної тканини, які також можуть включати гіпермобільність суглобів та аномалії шкіри, хоч і виявляються по-різному.
2. Гомоцистинурія: це метаболічний розлад, спричинений мутацією гена цистатіонін-β-синтази, призводить до підвищених рівнів гомоцистину. Симптоми можуть включати порушення зору та кісткових структур, що нагадують симптоми синдрому Марфана.
3. Вроджена арахнодактилія: це рідкісний стан, пов’язаний з мутаціями гена FBN2, може проявлятися рисами, схожими на синдром Марфана, включно з довгими пальцями та ногами.
4. Мутації генів різних типів колагену (II, V, XI): порушення в цих генах можуть призвести до різних клінічних проявів, зокрема порушень у кістках та суглобах.
5. Сімейна форма синдрому пролапсу мітрального клапана: хоча може супроводжуватися проблемами з мітральним клапаном, як і синдром Марфана, інші системні ознаки зазвичай відсутні.
6. Синдром Лойса — Дитца: вирізняється наявністю таких ознак, як гіпертелоризм (широко розставлені очі), розщілина піднебіння та аневризма висхідної аорти, що робить його важливим у диференційній діагностиці.

Ретельна діагностика, що включає генетичне тестування і ретельне вивчення клінічних ознак, необхідна для точної диференціації синдрому Марфана з іншими подібними захворюваннями.

Лікування

Консервативна терапія синдрому Марфана часто включає тривале застосування блокаторів β-адренорецепторів, які є ключовим елементом у контролі стану. Ці лікарські засоби довели свою ефективність в уповільненні темпів розширення аорти, знижуючи швидкість її збільшення до менш ніж 1 мм на рік, що значно покращує прогноз для пацієнтів.

Доза блокаторів β-адренорецепторів має підбиратися так, щоб пульс хворого при субмаксимальних фізичних навантаженнях не перевищував 110 уд./хв. Це допомагає контролювати серцевий ритм та знижує ризик розвитку ускладнень.

У випадках, коли пацієнт погано переносить блокатори бета-адренорецепторів, можна призначити альтернативні препарати, такі як недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів. Ліки такого типу, наприклад, дилтіазем і верапаміл, також допомагають контролювати стан, запобігаючи надмірній напрузі аорти, але можуть мати меншу кількість побічних ефектів порівняно з блокаторами β-адренорецепторів.

Ці заходи є важливою частиною консервативного лікування синдрому Марфана, допомагаючи підтримувати якість життя пацієнтів та запобігати серйозним ускладненням, пов’язаним із патологією.

Хірургічне лікування синдрому Марфана часто включає планову заміну цибулини аорти, що здійснюється до того, як настане критична дилатація або розшарування аорти. Це превентивний захід, спрямований на запобігання потенційно небезпечним для життя ускладненням.

Відповідно до рекомендацій Американського коледжу кардіології (The American College of Cardiology — ACC) та Американської кардіологічної асоціації (American Heart Association — AHA), хірургічне втручання рекомендується, коли діаметр аорти становить ≥50 мм. Європейське кардіологічне суспільство (The European Society of Cardiology — ESC) знижує цей поріг до 45 мм, особливо у випадках швидкого розширення аорти, що наголошує на необхідності операції навіть за відсутності симптомів, таких як аортальна регургітація.

У деяких випадках, крім заміни цибулини аорти, може знадобитися заміна аортального клапана. Це здійснюється за допомогою операції Бенталла, яка включає заміну і клапана, і висхідної аорти.

5-річна післяопераційна виживаність після таких втручань становить близько 80%, що підкреслює високу ефективність та значущість хірургічного лікування в контролі цього стану. Ці заходи дозволяють значно поліпшити прогноз та підвищити якість життя пацієнтів із синдромом Марфана.

Особливі випадки

Вагітність значно підвищує ризик розшарування аорти, особливо у ІІ та ІІІ триместр, і тому до жінок із спочатку розширеною аортою потрібна особлива увага. У разі швидко прогресуючого розширення аорти під час вагітності, особливо якщо діаметр цибулини аорти становить >55 мм, рекомендується хірургічне втручання. У таких випадках кращим способом розродження є кесарів розтин, щоб мінімізувати ризик ускладнень для матері та дитини.

Для профілактики розшарування аорти в період вагітності рекомендується застосування блокаторів β-адренорецепторів, за їх допомогою можливо контролювати артеріальний тиск і знижувати навантаження на аорту.

Також дуже важливо проводити регулярний моніторинг стану серцево-судинної системи за допомогою ехокардіографії в період вагітності та протягом 6 міс після пологів. Частота ехокардіографічних обстежень має визначатися на основі ступеня тяжкості стану серцево-судинної системи, зазвичай вони проводяться кожні 4–12 тиж. У випадках, коли відмічається розширення висхідної аорти, дослідження рекомендується проводити частіше — кожні 4–8 тиж, щоб вчасно виявити потенційно небезпечні зміни.

Жінкам, які планують вагітність і які мають діаметр висхідної аорти >45 мм, рекомендується пройти хірургічне лікування аневризми до зачаття. Це дозволяє знизити ризик ускладнень під час вагітності. Також важливо враховувати індивідуальні фізіологічні особливості, наприклад, у жінок низького росту слід оцінювати площу поверхні тіла, так як індекс діаметра аорти >27 мм/м² може вказувати на підвищений ризик розшарування аорти, що робить попереднє хірургічне втручання кращим варіантом.

Якщо в період вагітності діаметр аорти ≥50 мм і продовжує збільшуватися, слід серйозно розглянути можливість операції. Безперервний прийом блокаторів β-адренорецепторів у перинатальний період також є важливим для підтримки стабільності стану.

Що стосується розродження, то кесарів розтин рекомендується при діаметрі аорти >45 мм, щоб мінімізувати ризики для матері та дитини. Для жінок з діаметром аорти в діапазоні 40–45 мм можливий вибір між вагінальними пологами з епідуральною анестезією та активним контролем другого періоду пологів або кесаревим розтином залежно від конкретних обставин та клінічних рекомендацій.

Крім того, важливо відмітити, що ризик спадкування синдрому Марфана у дитини становить 50%, що робить генетичне консультування невід’ємною частиною планування сім’ї для осіб із цим захворюванням.

Моніторинг

Для ефективного контролю синдрому Марфана дуже важливим є регулярний моніторинг стану серця та аорти за допомогою ехокардіографії. Для дітей з діагнозом синдрому Марфана рекомендується проведення ехокардіографічних досліджень кожні 6–12 міс. Це дозволяє відслідковувати можливе розширення аорти та інші зміни в серцево-судинній системі з раннього віку, що важливо для своєчасного виявлення потенційних ускладнень та коригування терапії.

Для дорослих пацієнтів у стабільному стані та без нових симптомів зазвичай достатньо щорічного моніторингу. Це допомагає переконатися, що розширення аорти швидко не прогресує і що серцеві клапани функціонують адекватно. Такий підхід дозволяє своєчасно вносити необхідні корективи в лікування, щоб уникнути серйозних ускладнень, пов’язаних із цією патологією.

Прогноз

Прогноз для осіб із синдромом Марфана значно покращився завдяки медичним досягненням останніх десятиріч. Якщо 50–60 років тому середня тривалість життя пацієнтів із цим захворюванням становила лише 32 роки, то зараз збільшилася у 2 рази, досягаючи близько 64 років. Цей прогрес багато в чому зумовлений широким застосуванням блокаторів β-адренорецепторів і профілактичними хірургічними втручаннями на аорті.

Основною причиною смерті у хворих із синдромом Марфана залишаються ускладнення, пов’язані з аневризмами аорти. Аневризма аорти є небезпечним для життя станом, коли стінка аорти стає слабкою і розширюється, що може призвести до її розриву. Меншою мірою ускладнення можуть виникати і в інших артеріях.

Для зниження ризику розвитку таких серйозних станів пацієнтам із синдромом Марфана рекомендується регулярно проходити медичний контроль, включно з моніторингом стану серцево-судинної системи та своєчасним лікуванням будь-яких виявлених аномалій. Підтримка тісної взаємодії з лікарем та суворе дотримання медичних рекомендацій можуть значно підвищити якість та подовжити тривалість життя осіб із цією патологією.

Вплив захворювання на якість життя та активність

Пацієнтам із синдромом Марфана важливо підтримувати активний спосіб життя, але з певними обмеженнями, щоб не погіршувати свій стан. Фізичні вправи можуть відігравати значну роль у підтримці задовільного стану здоров’я та благополуччя, але слід уникати надмірних навантажень та змагальних видів спорту, які можуть підвищити ризик розвитку ускладнень, пов’язаних з аортою та іншими структурами серцево-судинної системи.

Рекомендації щодо фізичної активності для пацієнтів із синдромом Марфана включають:

1. Уникнення контактних та високоінтенсивних видів спорту: види спорту, що потребують важких фізичних навантажень або контакту (наприклад футбол, баскетбол, волейбол), можуть підвищити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень або травм.
2. Вибір низькоімпактних вправ: відповідними видами фізичної активності для осіб із синдромом Марфана є плавання, їзда велосипедом або ходьба. Ці види активності менше навантажують серцево-судинну систему та суглоби.
3. Регулярні медичні огляди: перед початком будь-якої програми вправ або змінами на рівні активності необхідна консультація лікаря. Він може порекомендувати конкретні вправи, які будуть безпечними та ефективними.
4. Моніторинг симптомів: важливо прислухатися до свого тіла та припиняти вправи при розвитку будь-яких симптомів, таких як біль у грудній клітці, задишка або надмірна втома.

Підтримуючи фізичну активність у розумних межах та дотримуючись запобіжних заходів, хворі із синдромом Марфана можуть вести повноцінне та активне життя, мінімізуючи ризик розвитку ускладнень.