Визначення, етіологія, патогенез

Синдром Іценка — Кушинга (СІК) є сукупністю клінічних проявів, які виникають через надмірну секрецію глюкокортикоїдів (ГК). Однією з форм цього стану є субклінічна гіперкортизолемія, що часто виявляється при обстеженнях, пов’язаних із наднирниковими інциденталомами. Цей стан характеризується незначним підвищенням рівня кортизолу, спричиненим пухлинним процесом у надниркових залозах. Надлишок кортизолу призводить до пригнічення нормальної секреції ГК наднирковими залозами і може викликати такі ускладнення, як ожиріння, підвищення артеріального тиску, серцево-судинні порушення та остеопороз.

Класифікація СІК з етіології

1. Ендогенний СІК розвивається внаслідок надмірної секреції ГК наднирковими залозами. Одним із його варіантів є незалежний від адренокортикотропного гормону (АКТГ) СІК, який також називають первинним гіперкортицизмом. При цьому стані надмірна кількість кортизолу зазвичай секретується пухлинами надниркових залоз, найчастіше одиночними аденомами, хоча іноді фіксуються і множинні. У поодиноких випадках розвивається рак надниркової залози.

Пухлини, що походять з пучкового шару надниркових залоз, секретують виключно кортизол, тоді як пухлини інших типів (наприклад із сітчастого шару або змішані) можуть також виділяти андрогени. Підвищений рівень кортизолу пригнічує вироблення кортиколіберину (кортикотропін-рилізинг-фактор — КРГ) та АКТГ, що призводить до атрофії здорової тканини кори надниркових залоз, не ураженої пухлиною, а також атрофії другої надниркової залози. У деяких випадках виявляються множинні вузлики у корі надниркових залоз, які класифікують як нодулярну гіперплазію. На відміну від аденом, що утворюються внаслідок моноклональної гіперплазії, ці вузлики мають поліклональне походження.

Макронодулярна гіперплазія надниркових залоз характеризується наявністю ектопічних рецепторів у корі надниркових залоз, які атипово реагують на стимулювальні агенти, такі як глюкозозалежний інсулінотропний пептид (раніше відомий як шлунковий інгібіторний пептид). До інших агентів, що стимулюють цей процес, належать катехоламіни, вазопресин, тиреотропний гормон (ТТГ), лютеїнізуючий гормон (ЛГ), хоріонічний гонадотропін (ХГЛ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), високі концентрації естрогенів, пролактин-інтерлейкін.

Мікронодулярна гіперплазія надниркових залоз, відома також як первинна пігментна дрібнонодулярна гіперплазія (дисплазія) кори надниркових залоз, може бути як генетично зумовленою, так і спорадичною. Генетична форма, відома як синдром Карнея, часто супроводжується іншими порушеннями, такими як міксоми шкіри, серця та молочних залоз, світло-коричневі плями на шкірі, а також інші ендокринні порушення, включаючи акромегалію. У спорадичній формі імуноглобуліни можуть відігравати роль у стимулюванні гіперплазії кори надниркових залоз. Як і в інших АКТГ-незалежних станах, тканина надниркових залоз між вузликами може бути атрофована.

2. АКТГ-залежний СІК, також відомий як вторинний гіперкортицизм, включає декілька форм. Гіпофізарна форма, причина синдрому, яку виявляють найчастіше, характеризується надмірним синтезом АКТГ пухлиною гіпофіза, відомою як хвороба Іценка — Кушинга. Існує також синдром ектопічної секреції АКТГ, який відмічають рідше, коли пухлини, що виробляють АКТГ, розташовані за межами гіпофіза. Крім того, існує дуже рідкісна форма ектопічної секреції КРГ, яка фіксується, наприклад при дрібноклітинному раку легені і нейроендокринних пухлинах. Ці різні форми гіперкортицизму пов’язані з підвищеною секрецією гормонів, що спричиняють надмірне утворення кортизолу наднирковими залозами.

Екзогенний СІК виникає в результаті застосування ГК у дозах, що перевищують необхідні для замісної терапії, і є однією з найчастіших причин СІК. Цей стан може розвиватися при прийомі стероїдних препаратів у різних формах, включаючи таблетки, інгаляційні лікарські засоби, мазі та розчини для ін’єкцій, включаючи внутрішньосуглобові ін’єкції. Надмірний прийом цих препаратів веде до симптомів, схожих на прояви ендогенного гіперкортицизму, викликаного підвищеною секрецією гормонів наднирковими залозами.

Клінічна картина

Суб’єктивні ознаки СІК включають зміни у зовнішності, такі як модифікація рис особи та статури, а також численні фізіологічні та психологічні порушення. Часто відзначаються слабкість м’язів і зниження толерантності до фізичних навантажень, підвищена схильність шкіри до травм, що може проявлятися у формі виразок, які важко гояться, і синяків, що легко виникають. Поширені скарги на підвищену спрагу та прискорене сечовипускання, тому необхідний контроль рівня глюкози в плазмі крові, оскільки у тяжких випадках може розвинутися гіперосмолярний гіперглікемічний синдром.

Частий головний біль, запаморочення, емоційна нестабільність із тенденцією до депресії та погіршенням пам’яті; у поодиноких випадках можливий розвиток психотичних станів. Крім того, у пацієнтів можуть фіксуватися біль у кістках, що пов’язаний з остеопорозом, тому потрібний огляд на наявність патологічних переломів. Сприйнятливість до інфекцій, включаючи опортуністичні (наприклад грибкові), також зростає, часто з тяжким перебігом хвороби, включаючи туберкульоз.

Додаткові симптоми можуть включати ознаки ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності або венозної тромбоемболічної хвороби, а також виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, особливо у осіб, які приймають нестероїдні протизапальні препарати. Необхідно також звертати увагу на симптоми сечокам’яної хвороби, пов’язані зі змінами обміну кальцію та фосфатів. Порушення репродуктивної функції, такі як зниження потенції у чоловіків та порушення менструального циклу у жінок, включаючи гіпоменорею або вторинну аменорею, також є частими проявами цього стану.

Об’єктивні симптоми СІК можуть включати центральне ожиріння, при якому жирові відкладення спостерігаються переважно на тулубі та шиї, створюючи ефект «бичачої шиї» з жировими подушечками в надключичних западинах, при цьому кінцівки залишаються відносно худими. Типовим є «місяцеподібне» обличчя, яке часто буває почервонілим через поліцитемію та тонку шкіру з розширеними судинами. Шия у пацієнтів коротка та товста, спостерігається атрофія м’язів кінцівок та тулуба.

На шкірі тулуба, сідниць, молочних залоз і стегон можуть бути широкі червоні або червоно-сині стриї, які у молодих людей також можуть з’являтися навколо пахвових, ліктьових та підколінних ямок. Ці стриї слід відрізняти від вузьких рожевих розтяжок, які виникають у молодих людей при швидкому збільшенні маси тіла і з часом бліднуть. Тонка шкіра легко травмується, що призводить до підшкірних крововиливів та спонтанних петехій.

Симптоми гіперандрогенізму, такі як вугровий висип та гірсутизм, також можуть проявлятися, тому потрібна диференційна діагностика із синдромом полікістозних яєчників. Артеріальна гіпертензія часто діагностується у пацієнтів, зазвичай вона легка чи помірна. У пацієнтів із тривалим високим рівнем АКТГ можлива гіперпігментація шкіри. Набряки на нижніх кінцівках також є загальною ознакою цього стану.

Тривалий перебіг субклінічного СІК не обов’язково призводить до розвитку повноцінного симптомокомплексу цього захворювання, і ризик його переходу в клінічно виражений СІК не є високим. Це означає, що субклінічний СІК не завжди можна розглядати як початкову фазу розвитку хвороби. Зазвичай явні симптоми СІК діагностуються лише на пізніх стадіях захворювання.

Часто у пацієнтів виявляються окремі симптоми, такі як порушення толерантності до глюкози, розвиток цукрового діабету, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія та швидке збільшення маси тіла, що веде до ожиріння. Ці ознаки можуть формувати картину метаболічного синдрому. Крім того, є підвищений ризик розвитку остеопорозу. Таким чином, навіть якщо повний симптомокомплекс СІК не розвивається, окремі його прояви можуть суттєво вплинути на здоров’я та якість життя пацієнтів.

Діагностика

Діагностика СІК потребує уважного розгляду і може бути запропонована у таких випадках:

• наявність у пацієнтів множинних та вираженість яких збільшується симптомів гіперкортизолемії, включаючи найбільш характерні ознаки, такі як типові шкірні стриї, атрофія проксимальних груп м’язів нижніх кінцівок та плечового поясу, гіперемія обличчя, а також легкість виникнення синців;
• наявність атипового перебігу таких станів, як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет або остеопороз, які можуть вказувати на їхнє вторинне походження, особливо якщо вони стійкі до стандартних методів лікування або діагностуються у молодих людей;
• випадкове виявлення пухлини надниркової залози, також відоме як інциденталома.

Підхід до діагностики СІК комплексний і складний, оскільки не існує універсального скринінгового тесту, який остаточно підтверджував би або виключав наявність синдрому. Важливо враховувати загальну клінічну картину та зважувати переваги та недоліки різних діагностичних тестів. Позитивний результат одного скринінгового тесту недостатній для остаточної діагностики, потрібне додаткове дослідження. Також варто пам’ятати, що відсутність СІК не може бути встановлена ​​на підставі одного негативного тесту, особливо якщо є клінічні ознаки гіперкортизолемії. Важливо також виключити можливе застосування пацієнтом ГК, що може спричинити розвиток екзогенного СІК.

Допоміжні дослідження

У процесі діагностики СІК можуть використовуватися різні допоміжні дослідження для оцінки біохімічних та гематологічних змін в організмі:

1. Біохімічні аналізи: ці тести можуть виявити деякі ключові порушення, пов’язані із синдромом. Так, часто відзначаються гіпокаліємія (знижений рівень калію в плазмі крові) та гіперкаліурія (підвищене виведення калію з сечею). Також типовими є гіперглікемія (високий рівень глюкози в плазмі крові, що може виявлятися як порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет). Зміни ліпідного профілю включають підвищення рівнів загального холестерину (ХС), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцеридів, при цьому рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) може бути знижений.
2. Загальний аналіз крові: за допомогою цього аналізу можна оцінити наявність аномалій у складі крові. При СІК можуть виявляти такі зміни, як еритроцитоз (збільшення числа еритроцитів), лейкоцитоз (підвищення числа лейкоцитів) та тромбоцитоз (збільшення числа тромбоцитів). Також можуть бути зафіксовані підвищення рівня гемоглобіну та зниження рівнів лімфоцитів, еозинофілів та моноцитів (лімфоцитопенія, еозинопенія та моноцитопенія відповідно).

Ці дослідження відіграють важливу роль у підтвердженні діагнозу СІК, і за їх допомогою можна виявити порушення, які можуть впливати на вибір методів лікування.

У рамках діагностики СІК особлива увага приділяється гормональним дослідженням гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи. За допомогою цих тестів можна підтвердити наявність гіперкортизолемії, що є ключовим фактором у діагностиці СІК. При цьому важливо враховувати, що норми лабораторних показників можуть змінюватися, тому необхідно перевіряти стандарти конкретної лабораторії.

1. Оцінка добового ритму секреції кортизолу:

• порушення добового ритму секреції кортизолу часто відмічається у пацієнтів із СІК. У нормі рівень кортизолу в плазмі крові знижується до вечора і ночі. Підозра на СІК може виникнути, якщо вечірні (між 23:00 та 24:00) показники кортизолу у плазмі крові перевищують 149 нмоль/л (5,4 мкг/дл) або у слині понад 4,0 нмоль/л (145 нг/ дл), при тому, що ранкові значення можуть залишатися в межах норми.

2. Дослідження екскреції вільного кортизолу із сечею:

• для більш точної оцінки рівнів кортизолу важливо провести аналіз 3 добових порцій сечі. Підвищений вміст вільного кортизолу, який зазвичай перевищує у 3–4 рази верхню межу норми (ВМН), що відповідає 330 нмоль/24 год (120 мкг/24 год), вказує на наявність гіперкортизолемії.

Ці методи є важливими компонентами комплексної діагностики СІК, допомагаючи виявити надмірну продукцію кортизолу, що є характерною ознакою цього синдрому.

Для діагностики СІК часто застосовуються супресивні тести з дексаметазоном, за допомогою яких можна оцінити функціональність гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Ці тести включають:

• нічний супресивний тест із 1 мг дексаметазону:
• • пацієнту призначається прийом 1 мг дексаметазону перорально перед сном (близько 22:00 год), і наступного ранку натще між 8:00 і 9:00 год вимірюють концентрацію кортизолу в плазмі крові. Недостатнє зниження рівня кортизолу при цьому тесті може вказувати на СІК;
• 2-денний супресивний тест із 2 мг дексаметазону:
• • пацієнту призначають прийом 0,5 мг дексаметазону кожні 6 год протягом 2 діб. Потім через 48 год після прийому першої дози вимірюється рівень кортизолу в плазмі крові. Концентрація кортизолу нижче 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл) із високим ступенем достовірності виключає СІК.

За допомогою цих методів можна оцінити здатність організму супресувати секрецію кортизолу під дією дексаметазону, що є ключовим елементом у діагностиці гіперкортицизму. Важливо пам’ятати, що ізольований неправильний результат будь-якого з цих тестів не є достатньою підставою для ухвалення рішень щодо проведення хірургічного лікування. Ретельна інтерпретація результатів у контексті загальної клінічної картини є необхідною умовою коректної діагностики.

У рамках діагностики СІК важливо визначити причини гіперкортизолемії та уточнити етіологію захворювання. Для цього використовуються такі дослідження:

1. Вимірювання концентрації АКТГ у плазмі крові:

• • рівень АКТГ може зазначити тип СІК. Якщо концентрація АКТГ менше 2 пмоль/л (10–20 нг/л) за наявності гіперкортизолемії, це свідчить про АКТГ-незалежний СІК. У разі коли рівень АКТГ перевищує 4 пмоль/л (20 нг/л), це вказує на АКТГ-залежний СІК. Якщо рівень АКТГ перебуває у діапазоні 2–4 пмоль/л (10–20 нг/л), рекомендується проведення стимуляційного тесту з КРГ для подальшої діагностики.

2. Тест стимуляції з КРГ:

• • цей тест включає введення КРГ для стимуляції секреції АКТГ та опосередковано кортизолу. У разі хвороби Іценка — Кушинга типово значне підвищення рівнів АКТГ — на 35–50% та кортизолу — на 14–20% від вихідних значень. Для АКТГ-незалежного СІК характерна відсутність або незначна реакція на введення КРГ.

За допомогою цих тестів можливо не тільки підтвердити наявність гіперкортизолемії, але й визначити, чи є причиною захворювання надмірна секреція АКТГ гіпофізом чи наявність АКТГ-незалежної пухлини надниркових залоз. Це критично важливо для вибору стратегії лікування та подальшого ведення пацієнта.

Супресивний тест з 8 мг дексаметазону, хоч і виконується зараз рідше, відіграє важливу роль у диференційній діагностиці СІК та інших форм гіперкортицизму, пов’язаних із автономною продукцією кортизолу. Тест включає прийом 2 мг дексаметазону кожні 6 год протягом 2 діб та спрямований на оцінку здатності організму супресувати кортизол у відповідь на високі дози дексаметазону.

1. Хвороба Іценка — Кушинга: у разі цієї патології, яка зумовлена надмірною секрецією АКТГ гіпофізом, результати тесту зазвичай показують суттєве зниження екскреції кортизолу та його метаболітів у сечі, що перевищує 50% від вихідного рівня. Це свідчить про чутливість кори надниркових залоз до дії дексаметазону.
2. Автономні форми гіперкортицизму: у разі наявності гормонально активних пухлин надниркових залоз, синдрому ектопічної секреції АКТГ або нодулярної гіперплазії надниркових залоз, зазвичай відзначається відсутність супресії кортизолу у відповідь на дексаметазон. Це свідчить про автономну продукцію кортизолу, незалежну від регуляції АКТГ.

Результати цього тесту можуть бути спотворені, якщо пухлина ектопічно секретує АКТГ, має глюкокортикоїдні рецептори, що робить тест менш передбачуваним у таких ситуаціях. Це свідчить про необхідність комплексного підходу до діагностики, що поєднує різні методи дослідження, для точного визначення причини та механізму гіперкортицизму.

Для підтвердження діагнозу макронодулярної гіперплазії надниркових залоз, яка може викликати реакцію надниркових залоз на нетипові подразники, проводиться серія специфічних тестів. Ці тести спрямовані на визначення реактивності кори надниркових залоз і включають вимірювання рівня кортизолу в плазмі крові у відповідь на різні стимули:

• після їди або глюкозного навантаження: вимірювання рівня кортизолу в плазмі крові проводиться на 30-, 60-, 90- і 120-й хвилині після сніданку або після перорального прийому 75 г глюкози. Це допомагає оцінити зміни секреції кортизолу, викликані змінами рівнях глюкози;
• після зміни положення тіла: вимірювання рівня кортизолу після переходу з горизонтального положення у вертикальне може показати зміни гормональної активності, які пов’язані з фізіологічними регуляторними механізмами;
• після прийому метоклопраміду: пероральний прийом 10 мг метоклопраміду може стимулювати виділення кортизолу, якщо надниркові залози чутливі до цього стимулу;
• після внутрішньовенної ін’єкції гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) або тиреотропін-рилізинг-гормону (ТРГ): введення 100 мкг ГнРГ або 200 мкг ТРГ може спричинити зміни в рівні кортизолу, якщо надниркові залози реагують на ці гормони.

Підвищення рівня кортизолу у відповідь на ці тести може підтвердити діагноз макронодулярної гіперплазії надниркових залоз, вказуючи на аномальну реактивність кори надниркових залоз. Ці дані важливі для вибору стратегії лікування та подальшого спостереження пацієнта.

Візуалізаційні дослідження відіграють ключову роль у діагностиці СІК, допомагаючи визначити етіологію захворювання та наявність структурних змін у гіпофізі та надниркових залозах. Залежно від підозрюваної причини СІК застосовуються такі методи візуалізації:

1. Автономна пухлина або пухлини кори надниркових залоз:

• • комп’ютерна томографія (КТ): на КТ можна виявити односторонню пухлину надниркової залози з характеристиками аденоми. Також можуть бути помітні ознаки атрофії другої надниркової залози. У рідше діагностованих випадках відзначають множинні двосторонні аденоми кори надниркових залоз;
  • магнітно-резонансна томографія (МРТ): при МРТ можна виявити значний вміст ліпідів у пухлинах та швидке виведення контрасту, що також вказує на наявність аденоми. У деяких випадках визначається гормонально активний рак надниркових залоз.

2. Макронодулярна гіперплазія надниркових залоз:

• • КТ: надниркові залози зазвичай збільшені, часто мають поліциклічні контури і симетричні зміни, що характерно для аденом. Щільність тканини на КТ може бути схожа на щільність, характерну для аденом, що допомагає в диференційній діагностиці;
  • МРТ: аналогічно КТ, на МРТ у надниркових залозах можна виявити значний вміст ліпідів, що характерно для макронодулярної гіперплазії.

Ці візуалізаційні методи надають важливу інформацію, яка допомагає у підтвердженні діагнозу СІК та виборі відповідного лікування. Проведення точної візуалізації необхідне для виявлення структурних змін та визначення їхньої природи, що критично важливо для подальшого управління захворюванням.

У діагностиці мікронодулярної гіперплазії надниркових залоз використовуються різні методи візуалізації та спеціалізовані дослідження:

1. КТ та МРТ:

• • надниркові залози при мікронодулярній гіперплазії зазвичай виглядають симетричними, можуть бути зменшені в розмірах або залишатися нормального розміру. Остаточний діагноз часто встановлюють інтраопераційно, коли при хірургічному втручанні виявляється характерне жовто-чорне забарвлення вузликів, викликане накопиченням пігменту ліпофусцину.

2. Рентгенограма кісток:

• • при мікронодулярній гіперплазії можуть бути виявлені ознаки остеопорозу та патологічні переломи, особливо значущі для діагностики. У дітей та молодих людей також можуть відмічати затримки росту кісток.

3. Денситометрія:

• • цей метод використовується для оцінки щільності кісток та виявлення ознак остеопенії або остеопорозу, особливо в поперековому відділі хребта та проксимальних відрізках стегнової кістки. Денситометрія допомагає оцінити ступінь ураження кісткової системи, що важливо для планування лікування та профілактики переломів.

4. Рецепторна сцинтиграфія з аналогами соматостатину:

• • цей метод застосовується для виявлення нейроендокринних пухлин, які можуть ектопічно секретувати АКТГ. Сцинтиграфія дає змогу локалізувати вихідне вогнище захворювання.

5. Сцинтиграфія з йодохолестерином:

• • використовується для виявлення ектопічно розташованих пухлин або для ідентифікації автономних пухлин у пацієнтів, які мають пухлини в обох надниркових залозах.

Ці методи візуалізації та спеціалізовані дослідження забезпечують комплексний підхід до діагностики та дозволяють точно визначити тип та ступінь ураження надниркових залоз, а також стан інших систем організму, порушених захворюванням.

Діагностичні критерії

При діагностиці гіперкортизолемії потрібен комплексний підхід, що включає щонайменше два різні методи обстеження для достовірного підтвердження або виключення захворювання. Різні типи СІК діагностуються по-різному, залежно від їхнього походження та характеристик.

1. Клінічно виражений СІК:

• • симптоми: наявність як суб’єктивних, так і об’єктивних ознак СІК, включаючи специфічні прояви, такі як зміни у статурі, підвищення рівня кортизолу в плазмі крові або слині у пізній час доби;
  • супресивні тести з дексаметазоном: аномальна супресія секреції кортизолу після прийому 1 мг дексаметазону або відсутність супресії за наявності пухлини надниркових залоз, або часткова супресія при високій дозі дексаметазону (8 мг), що вказує на аденому гіпофіза;
  • рівні АКТГ: знижена концентрація АКТГ у плазмі крові (<2 пмоль/л або 10 нг/л) вказує на АКТГ-незалежний СІК, пов’язаний з наднирниковою формою, у той час як підвищені рівні АКТГ вказують на АКТГ-залежний СІК, можливо, через аденоми гіпофіза чи ектопічної секреції АКТГ чи КРГ.

2. Тест стимуляції з КРГ:

• • відповідь на тест із КРГ залежить від причини гіперкортизолемії, де відсутність реакції може вказувати на АКТГ-незалежний синдром, а зміни рівнів АКТГ та кортизолу після введення КРГ можуть допомогти у діагностиці АКТГ-залежного СІК.

3. Гормональний профіль:

• • іноді виявляється підвищення рівнів андрогенів, які можуть бути секретовані пухлиною, особливо якщо пухлина походить із сітчастої зони надниркових залоз, що може призвести до зниження концентрації ДГЕА-С внаслідок дефіциту АКТГ.

4. Візуалізаційні дослідження:

• • КТ або МРТ можуть виявити наявність пухлин надниркових залоз або пухлину гіпофіза. Рецепторна сцинтиграфія використовується для виявлення ектопічних джерел АКТГ чи КРГ, які значно рідше діагностуються.

Таким чином, для діагностики СІК необхідно провести цілу низку спеціалізованих тестів та досліджень, щоб точно визначити тип синдрому та обрати відповідне лікування.

Субклінічна гіперкортизолемія, часто пов’язана з автономними пухлинами кори надниркових залоз, є предметом медичних дебатів через відсутність встановлених критеріїв діагностики. Цей стан може виявлятися нечітко вираженими клінічними ознаками, такими як остеопенія або остеопороз, абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія та цукровий діабет. Для встановлення діагнозу необхідний комплексний підхід, що включає клінічну оцінку та лабораторні дослідження. Рекомендується використовувати кілька діагностичних критеріїв для уточнення діагнозу:

1. Тест із 1 мг дексаметазону: проводиться з метою оцінки супресії кортизолу. Концентрація кортизолу в плазмі крові, що дорівнює або перевищує 94 нмоль/л (3,4 мкг/дл) після прийому 1 мг дексаметазону, вказує на порушення супресії кортизолу, що може бути ознакою субклінічного гіперкортицизму.
2. Ранкова концентрація АКТГ: низький рівень АКТГ у плазмі крові (менше 1–2 пмоль/л або 5–10 пг/мл) може вказувати на автономну секрецію кортизолу наднирковими залозами, яка не контролюється АКТГ.
3. Добова екскреція вільного кортизолу в сечі: підвищення рівня вільного кортизолу в добовій сечі вище ВМН може свідчити про хронічний надлишок кортизолу в організмі.
4. Вечірній рівень кортизолу: підвищені значення кортизолу в плазмі крові в пізні вечірні години (23:00–24:00), що перевищують 149 нмоль/л (5,4 мкг/дл), можуть вказувати на порушення циркадних ритмів секреції кортизолу, що також є ознакою гіперкортицизму.

Використання цих критеріїв у сукупності дозволяє уточнити діагноз та визначити наявність субклінічної гіперкортицизолемії, що дуже важливо для своєчасного початку лікування та запобігання розвитку більш серйозних ускладнень.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика СІК, залежного та незалежного від АКТГ, включає розгляд інших станів, які також можуть призводити до підвищення рівня ГК в організмі.

Одним із таких станів є синдром резистентності до ГК. Це рідкісне генетично зумовлене захворювання характеризується частковим порушенням функції рецепторів ГК, що призводить до таких особливостей:

• підвищені рівні АКТГ та кортизолу: незважаючи на високі рівні цих гормонів, симптоми гіперкортицизолемії можуть бути невиражені, що ускладнює діагностику;
• підвищення рівнів андрогенів та альдостерону: ці зміни можуть призвести до симптомів гіперальдостеронізму та андрогенізації, особливо у жінок, включаючи гірсутизм та інші ознаки;
• збереження добового ритму секреції кортизолу та нормальна відповідь на КРГ: ці фактори вказують на те, що гіпофіз та надниркові залози можуть адекватно реагувати на стимуляцію, незважаючи на резистентність до ГК.

Лікування синдрому резистентності до ГК зазвичай включає застосування дексаметазону в дозах 1,0-1,5 мг на добу, що допомагає пригнічувати надмірну секрецію АКТГ. Це лікування спрямоване на мінімізацію секреції АКТГ та корекцію гормонального дисбалансу.

При диференційній діагностиці важливо враховувати як клінічні прояви і лабораторні дані, так і можливу наявність генетичних чинників, які можуть спричиняти реакцію організму на гормони. Все це потребує комплексного підходу та тісної взаємодії між різними фахівцями у галузі ендокринології, генетики та фармакології.

Диференційна діагностика СІК також повинна включати розгляд функціональних синдромів, які можуть викликати підвищені рівні кортизолу без органічних змін у гіпофізарно-наднирковій системі. Ці стани, відомі як псевдо-СІК, не потребують специфічного лікування гіперкортизолемії, але їх потрібно враховувати при оцінці пацієнтів із підвищеним кортизолом:

1. Депресія: характеризується гіперкортизолемією та порушенням пригнічення кортизолу під час проведення тесту з дексаметазоном. У той же час зберігається добовий ритм секреції кортизолу та нормальний рівень АКТГ, що відрізняє цей стан від класичного СІК.
2. Вагітність: у цей період рівень кортизолу у плазмі крові підвищується через зростання рівня транскортину. Крім того, секреція КРГ підвищується в плаценті, особливо у III триместр, що веде до зростання екскреції вільного кортизолу із сечею, зберігаючи при цьому добовий ритм секреції кортизолу.
3. Алкоголізм: у деяких випадках відмічають соматичні ознаки, аналогічні СІК, включаючи зміну метаболізму кортизолу у печінці та вплив алкоголю на центральну нервову систему. Припинення вживання алкоголю зазвичай призводить до регресу симптомів.
4. Анорексія: у цьому стані підвищення концентрації кортизолу часто відбувається внаслідок зниження ниркового кліренсу та може бути пов’язане з посиленою секрецією АКТГ. Порушення пригнічення дексаметазоном пов’язане з набутою резистентністю рецепторів ГК, що пояснює відсутність явних ознак гіперкортицизму.

Врахування цих станів важливе для точного визначення діагнозу та уникнення непотрібного лікування гіперкортицизолемії, яка не пов’язана з органічними змінами в гіпофізарно-наднирковій системі.

Симптоматичне лікування

Симптоматичне лікування ускладнень СІК відіграє важливу роль у загальній стратегії ведення пацієнтів. Це лікування спрямоване на контроль та мінімізацію симптомів, спричинених надмірною секрецією кортикостероїдів. Важливо враховувати, що багато з цих ускладнень може зменшитися або зникнути після успішного етіотропного лікування основного захворювання, однак деякі заходи повинні бути вжиті негайно для полегшення стану пацієнта.

1. Артеріальна гіпертензія:

• • лікування включає застосування антигіпертензивних препаратів. Часто рекомендуються інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори кальцієвих каналів або діуретики залежно від індивідуальних потреб пацієнта та переносимості лікарських засобів.

2. Порушення обміну вуглеводів:

• • дієтичні корекції, підвищення фізичної активності та, у разі потреби, застосування гіпоглікемічних препаратів, таких як метформін або інсулінотерапія, можуть бути призначені для контролю рівнів глюкози в плазмі крові.

3. Порушення ліпідного обміну:

• • статини або інші гіполіпідемічні засоби можуть призначати для управління рівнями холестерину та тригліцеридів, тим самим знижуючи ризик розвитку серцево-судинних захворювань.

4. Остеопороз:

• • застосування бісфосфонатів, кальцію та вітаміну D для зміцнення кісткової тканини та профілактики переломів. Регулярний контроль мінеральної густини кісток також важливий для оцінки ефективності лікування.

5. Психічні розлади:

• • психотерапія і, за необхідності, антидепресанти або інші психотропні препарати можуть бути призначені для управління депресією, тривогою та іншими психічними симптомами, які часто супроводжують СІК.

Важливо наголосити, що комплексний підхід до лікування, включаючи як етіотропне, так і симптоматичне лікування, сприяє покращенню якості життя пацієнтів та зниженню ризику довгострокових ускладнень. Регулярний моніторинг та адаптація терапевтичної стратегії необхідні для досягнення найкращих результатів лікування.

Лікування гіперкортизолемії повинне суворо відповідати етіології СІК і спрямоване на усунення основної причини надмірної продукції кортизолу. Це особливо актуально при маніфестному СІК, коли симптоми виражені яскраво, а також за наявності серйозних ускладнень, спричинених гіперкортизолемією.

Основні підходи до лікування гіперкортизолемії включають:

1. Хірургічне втручання: є кращою тактикою при більшості форм СІК, особливо коли надлишок кортизолу викликаний чітко локалізованою аденомою:

• • при хворобі Іценка — Кушинга зазвичай проводиться транссфеноїдальна резекція аденоми гіпофіза;
  • за наявності пухлини надниркових залоз рекомендується їх хірургічне видалення;
  • у разі ектопічної секреції АКТГ пошук та видалення первинної пухлини, які часто потребують складного діагностичного пошуку, стають пріоритетом.

2. Медикаментозне лікування: застосовується у випадках, коли хірургічне лікування неможливе, неефективне або коли потрібно стабілізувати стан пацієнта перед операцією:

• • препарати, що інгібують синтез кортикостероїдів (наприклад кетоконазол або метирапон), можуть застосовувати для контролю рівнів кортизолу.

3. Радіаційна терапія: застосовується, переважно, при гіпофізарних аденомах, коли хірургія не призвела до бажаного результату чи неможлива.

Рекомендації щодо ведення пацієнтів з невизначеними або граничними результатами гормональних досліджень:

• згідно з рекомендаціями Endocrine Society, якщо у пацієнта відсутні типові клінічні симптоми СІК, а результати гормональних тестів знаходяться на межі норми, активне лікування може бути недоцільним. У таких випадках краще регулярне спостереження з повторними оцінками стану, щоб визначити, чи варто розпочинати активне лікування.

Ці підходи дозволяють індивідуалізувати лікування, враховуючи специфіку захворювання та загальний стан пацієнта, що є ключем до успішного управління СІК.

Лікування автономних пухлин надниркових залоз першочергово полягає в хірургічному видаленні злоякісних або доброякісних новоутворень після ретельної передопераційної підготовки. Важливою частиною цієї підготовки є контроль рівня кортизолу за допомогою медикаментозного лікування, що допомагає знизити ризик ускладнень під час та після операції.

Передопераційна підготовка:

1. Кетоконазол: часто застосовується у дозі 400–800 мг на добу, розділеній на 3 прийоми. Цей препарат діє як інгібітор стероїдогенезу, що дає змогу ефективно контролювати рівень кортизолу. Однак важливо стежити, щоб доза не була надто високою, щоб уникнути ризику надто низького рівня кортизолу та розвитку адреналового кризу, особливо у пацієнтів, у яких пухлина чутлива до інгібіторів синтезу кортизолу.
2. Метирапон: альтернативний препарат для зниження рівня кортизолу, доза якого підбирається індивідуально. Початкова доза може змінюватися в межах 250–750 мг на добу, залежно від ступеня гіперкортизолемії та переносимості препарату. У пацієнтів із тяжким СІК доза може бути підвищена до 1500 мг на добу.
3. Аміноглютетимід і мітотан: застосовуються не так часто, але можуть бути ефективними в деяких випадках. Мітотан особливо застосовується при раку надниркових залоз і зазвичай призначається в дозі близько 3 г на добу.
4. Етомідат: це єдиний лікарський засіб для внутрішньовенного введення, який застосовується в екстрених випадках для швидкого зниження високого рівня кортизолу.

Важливо! Вся медикаментозна підготовка повинна проводитися під суворим медичним наглядом, особливо у спеціалізованих медичних центрах, де є можливість постійно контролювати стан пацієнта та коригувати лікування залежно від змін його стану та лабораторних параметрів.

Застосування ГК у хірургічному лікуванні гіперкортицизму має важливе значення, особливо у контексті управління ризиком розвитку гіпокортицизму після операції. Це особливо актуально для пацієнтів, які перенесли операцію з видалення пухлини надниркової залози, оскільки у них може бути тимчасово пригнічена функція надниркової залози, що залишилася, через попередню гіперкортизолемію.

Критерії оцінки ремісії після операції:

• концентрація ранкового кортизолу повинна бути нижчою за 138 нмоль/л (5 мкг/дл);
• екскреція вільного кортизолу з сечею повинна бути в межах 28–56 нмоль/добу (10–20 мкг/добу) протягом 1 тиж після операції. Ці показники свідчать про зниження секреції АКТГ після видалення джерела гіперкортицизму.

Управління післяопераційним періодом:

• у післяопераційний період часто виникають симптоми гіпокортицизму, тому потрібна тимчасова замісна терапія гідрокортизоном. Початкова доза зазвичай становить 30 мг на добу;
• важливо поступово знижувати дозу гідрокортизону протягом кількох тижнів з метою повної відміни препарату, якщо це можливо;
• клінічне поліпшення зазвичай відмічають приблизно через 3 тиж після початку правильно підібраної дози.

Довгострокове управління:

• протягом 2 років після операції може знадобитися застосування гідрокортизону у стресових ситуаціях, таких як додаткові хірургічні втручання;
• в окремих випадках прийом гідрокортизону не вдається повністю скасувати через стійкий стан гіпокортицизму.

Ретельний моніторинг та адекватна корекція дози кортикостероїдів критично важливі для забезпечення безпеки та ефективності лікування, мінімізації ризиків та ускладнень після хірургічного лікування гіперкортицизму.

При субклінічному СІК, особливо після хірургічного видалення пухлини надниркової залози, може розвинутися вторинний гіпокортицизм у наднирковій залозі, що залишилася. Цей стан виникає через тривалу гіперкортизолемію, яка пригнічує вісь гіпоталамус — гіпофіз — надниркові залози, в результаті чого надниркова залоза, що залишилася, втрачає здатність до самостійної продукції кортизолу.

Для управління цим станом застосовується замісна терапія гідрокортизоном, що починається відразу після операції. Початкова доза гідрокортизону зазвичай становить 20 мг на добу, що допомагає підтримувати необхідний рівень кортизолу в організмі. Поступове зниження дози гідрокортизону здійснюється під суворим медичним наглядом, щоб уникнути симптомів недостатності кортизолу та забезпечити плавну адаптацію наднирникової залози до відновленої функції.

Процес зниження дози має бути індивідуально адаптований до кожного пацієнта з огляду на його відповідь на лікування та загальний стан здоров’я. Регулярний моніторинг рівня кортизолу в плазмі крові та клінічного стану пацієнта важливий для визначення оптимального моменту для зміни дози та, зрештою, для повної відмови від замісної терапії, якщо функція надниркової залози повністю відновлюється.

При макро- та мікронодулярній гіперплазії надниркових залоз, станах, що характеризуються утворенням множинних вузлів у тканині надниркових залоз, кращим методом лікування є хірургічне видалення обох надниркових залоз. Це радикальний метод, який використовується для усунення джерела надмірної продукції кортикостероїдів, особливо коли інші методи лікування є неефективними або неприйнятними.

Післяопераційне ведення включає такі кроки:

1. Гідрокортизонова замісна терапія: після видалення обох надниркових залоз організм не може самостійно виробляти кортикостероїди, що робить необхідним призначення гідрокортизону в післяопераційний період. Замісна терапія гідрокортизоном починається відразу після операції для підтримки необхідного рівня стероїдів та запобігання ускладненням, пов’язаним з їх дефіцитом.
2. Режим дозування та корекція терапії: початкова доза гідрокортизону зазвичай становить близько 20–30 мг на добу, поділена на декілька прийомів для імітації природного ритму секреції кортизолу. Доза може коригуватися залежно від клінічної картини, лабораторних показників та загального стану пацієнта.
3. Довгострокове спостереження: для пацієнтів, які перенесли видалення надниркових залоз, потрібні довічне спостереження та підтримка, включаючи регулярний моніторинг та адаптацію замісної терапії. Важливим є також навчання пацієнтів управлінню можливими стресовими ситуаціями та регулювання доз гідрокортизону в такі періоди.

Таким чином, при управлінні станом пацієнта після видалення надниркових залоз потрібні ретельне планування та координація між медичними фахівцями, пацієнтом та його сім’єю для забезпечення адекватної гормональної підтримки та якості життя.

Прогноз

Тривалий СІК, незалежно від його причини, суттєво підвищує ризик розвитку серйозних судинних ускладнень, таких як артеріальна гіпертензія. Цей стан значно підвищує ймовірність виникнення серцево-судинних захворювань, які є основною причиною підвищеної смертності у цих пацієнтів. За даними досліджень, відсутність лікування навіть легкої форми СІК може підвищити смертність у 4 рази порівняно із загальною популяцією, переважно через серцево-судинні проблеми та інфекції.

Після проведення ефективного оперативного лікування багато симптомів СІК, включаючи артеріальну гіпертензію та цукровий діабет, можуть зникнути або значно зменшитися їхня вираженість протягом 12 міс. Проте слід зазначити, що підвищений ризик серцево-судинних захворювань зберігається протягом 5 років після лікування. Це підкреслює важливість довгострокового медичного спостереження та управління ризиками, пов’язаними з серцево-судинною системою, навіть після усунення першопричини гіперкортизолемії.

Таким чином, комплексний підхід до лікування СІК, включаючи раннє виявлення, ефективне хірургічне втручання та подальше медичне супроводження, є ключем до зниження довгострокових здоров’язберігаючих ризиків та підвищення якості життя пацієнтів.

Лікування СІК та подальше управління залежать від типу та причини захворювання, що впливає на стратегію лікування та довгостроковий прогноз.

1. Видалення аденом надниркових залоз: хірургічне видалення аденом кори надниркових залоз зазвичай призводить до повного регресу симптомів СІК. Рецидиви після повного видалення аденоми рідкісні, але можливі, якщо в процесі операції залишаються фрагменти аденоми у жировій тканині. У таких випадках може бути потрібне додаткове лікування, включаючи повторні операції або медикаментозну терапію. Післяопераційне періодичне замісне лікування кортикостероїдами може бути необхідним для компенсації тимчасової або постійної недостатності кори надниркових залоз.
2. Двостороннє видалення надниркових залоз при макро- та мікронодулярній гіперплазії: цей метод лікування також призводить до регресу симптомів СІК, проте через видалення обох надниркових залоз пацієнтам необхідна довічна замісна терапія кортикостероїдами для підтримки необхідного рівня гормонів. У разі синдрому Карнея, який може супроводжуватися різними ендокринними порушеннями, прогноз та управління ускладнюються, і потрібен індивідуальний підхід.
3. Рак кори надниркових залоз: прогноз при раку кори надниркових залоз залежить від стадії захворювання та обсягу поширеності пухлини на момент діагностики. Ефективність хірургічного лікування значно підвищується при ранній діагностиці та повному видаленні пухлинної тканини. Пацієнти, які перенесли двосторонню адреналектомію, також потребують довічної замісної терапії, оскільки повне видалення надниркових залоз усуває джерело природної продукції життєво важливих гормонів.

У кожному з цих випадків важливі регулярне медичне спостереження та адекватне управління замісною терапією для мінімізації ризику ускладнень та підтримання якості життя пацієнтів.