Шкірний мукормікоз

Шкірний мукормікоз — це інфекційне захворювання, яке викликається грибами порядку Mucorales. Інфекція може розвиватися первинно — внаслідок прямого проникнення спор збудника через пошкоджену шкіру, та вторинно — при гематогенному поширенні патогенних мікроорганізмів із вогнищ, що знаходяться у внутрішніх органах.

Історичні дані

Шкірний мукормікоз вперше був докладно описаний у дерматологічній літературі в 1960–1970-х роках. Захворювання розглядали переважно як рідкісне ускладнення великих механічних травм та опіків. Спори грибів Mucorales проникали через пошкоджений шкірний бар’єр, унаслідок чого формувалося обмежене вогнище некрозу в шкірі та підшкірній клітковині. У пацієнтів із опіками шкірний мукормікоз є особливо небезпечним ускладненням. У науковій літературі є згадки про спалахи грибкової інфекції в опікових відділеннях, пов’язаних із використанням забруднених пов’язок рослинного походження.

До кінця XX ст. накопичених клінічних та лабораторних даних виявилося достатньо для підтвердження ключової ролі імуносупресії в розвитку шкірного мукормікозу. У пацієнтів після трансплантації органів, при злоякісних новоутвореннях, у хворих, які отримують кортикостероїди або цитостатичну терапію, грибкова інфекція часто набувала агресивного перебігу. Вона характеризувалася вираженою ангіоінвазією, тромбозами судин, великими некрозами тканин та тенденцією до системної дисемінації. Також доведено, що проникнення спор грибів може відбуватися навіть за мінімальних порушень цілісності шкіри — мікротріщин, катетеризації, ін’єкцій інсуліну, після хірургічних втручань або процедур догляду за раною. В окремих випадках у осіб із групи високого ризику (декомпенсований цукровий діабет, ВІЛ-інфекція, тяжка форма нейтропенії та ін.) зараження відбувалося на тлі інтактного епідермісу.

З початку ХХІ ст. відзначається стійке збільшення кількості випадків шкірного мукормікозу. Найбільш різкий сплеск захворюваності стався у 2020–2021 рр. на тлі пандемії COVID-19.

Епідеміологія

Даних для оцінки поширеності шкірного мукормікозу в загальній популяції недостатньо. Відомо, що високі показники захворюваності фіксують:

• у країнах із жарким вологим кліматом;
• в осіб із високим ризиком забруднення ран (сільські жителі, фермери та робітники, які контактують із ґрунтом та органічними матеріалами);
• у віковій групі 40–60 років, хоча випадки шкірного мукормікозу описані у дітей та новонароджених.

У структурі грибкової інфекції, спричиненої Mucorales, частка шкірної форми становить:

• до 40–45% усіх випадків (Jeong et al., Mycoses, 2019);
• у пацієнтів із травматичними пошкодженнями — близько 60% (Fanfair N. et al., 2012).

Підвищення захворюваності на всі форми мукормікозу останніми роками відображає збільшення кількості імунокомпрометованих пацієнтів, ширше застосування імуномодулювальних та біологічних препаратів.

Етіологія

Причина шкірного мукормікозу — мукорові гриби (порядок Mucorales, рід Rhizopus, Mucor, Rhizomucor, Lichtheimia, Apophysomyces), які мають виражений патогенний потенціал при ослабленні імунних захисних механізмів організму. Однією з ключових особливостей представників Mucorales є виражена ангіоінвазивність — здатність проникати в стінку судин з розвитком тромбозів та ішемічного некрозу тканин. Судинна інвазія визначає характерну клінічну картину шкірного мукормікозу зі швидким формуванням некротичних ділянок та тенденцією до поширення вглиб тканин.

У більшості випадків зараження відбувається при безпосередній інокуляції спор у ранову або опікову поверхню при забрудненні ран ґрунтом. Описано окремі випадки розвитку грибкової інфекції після укусів комах, внутрішньом’язових ін’єкцій, катетеризації судин, післяопераційних маніпуляцій. Гематогенне поширення з вогнищ, розташованих в інших органах, рідко діагностують, як правило, у пацієнтів з вираженим імунодефіцитом. Значення лімфогенного шляху дисемінації є мінімальним. Хвороба не є контагіозною — випадків передачі мукормікозу від людини людині не зареєстровано.

Мукорові гриби значно поширені в природі: їх спори постійно містяться у ґрунті, на рослинах, у пилу, на харчових продуктах та у повітрі приміщень. Колонії мукорових грибів ростуть швидко (протягом 24–48 год), їх зростання не припиняється за температури >37 °C. Мікроорганізми стійкі до більшості азольних протигрибкових препаратів (флуконазолу, ітраконазолу, вориконазолу та ін.), що зумовлено структурними особливостями клітинної мембрани, тому в терапії мукормікозу застосовують полієнові антимікотики, насамперед амфотерицин B, нові азоли широкого спектра Mucorales (позаконазол).

Фактори ризику шкірного мукормікозу:

• цукровий діабет, особливо у фазі декомпенсації, діабетичний кетоацидоз — ацидоз та гіперглікемія створюють сприятливі умови для росту грибів;
• імуносупресивна терапія (системні глюкокортикоїди, інгібітори фактора некрозу пухлини альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α)) — різко знижує фагоцитарну активність та підвищує ризик інвазивних форм грибкової інфекції;
• онкогематологічні захворювання (лейкози, лімфоми);
• трансплантація органів або гемопоетичних стовбурових клітин;
• ВІЛ-інфекція на пізніх стадіях (CD4⁺ <100 клітин/мкл) поєднано з бактеріальними шкірними інфекціями;
• опіки, травми, хірургічні рани, укуси комах, ін’єкції нестерильними голками — це вхідні ворота для інокуляції спор грибів;
• хронічна гранулематозна хвороба та інші вроджені дефекти фагоцитозу — мінімальна інвазія. Mucorales супроводжується некротичним васкулітом та швидкою деструкцією тканин.

Патогенез

У патогенезі грибкової інфекції можна назвати кілька основних етапів (табл. 1).

Таблиця 1. Патогенез шкірного мукормікозу

Класифікація

Єдиної класифікації шкірного мукормікозу немає. Класифікаційні критерії засновані на практичному досвіді та спостереженнях різних фахівців (табл. 2).

Таблиця 2. Класифікація шкірного мукормікозу

Клінічні прояви

Симптоми шкірного мукормікозу на ранніх стадіях захворювання часто неспецифічні. Як правило, вони розвиваються в період 3–10 днів після інфікування:

• набряк та еритема в зоні передбачуваної інокуляції спори. Набряк розвивається швидко, протягом 24–48 год, поширюючись далеко за видимі межі первинного пошкодження;
• біль та дискомфорт — больовий синдром інтенсивний, резистентний до анальгетиків. Пацієнти при шкірному мукормікозі скаржаться на пульсуючий, пекучий біль, відчуття внутрішньої напруги тканин (відчуття «тиску зсередини» або «розпирання»);
• зміна забарвлення шкірних покривів — сіруватий відтінок шкіри на початку захворювання поступово перетворюється на фіолетовий, потім — на чорний колір (патогномонічна ознака ішемічного некрозу).

Розгорнута клінічна картина

При прогресуванні захворювання симптоматика прогресує. Розвивається ділянка некрозу, часто неправильної або квадратної форми з гіперемією та набряком по периферії. При натисканні на неї виділяється ексудат (серозний, геморагічний або навіть гнійний) з характерним неприємним запахом. Межа між ураженою і здоровою шкірою окреслена не різко, що відображує поширення інфекції в прилеглі тканини.

Тяжкий перебіг шкірного мукормікозу супроводжується:

• формуванням геморагічних пухирів (бул) з їх подальшим виразкуванням і швидким розвитком великого некрозу (іноді розміром >20–30 см у діаметрі);
• регіонарною лімфаденопатією (розвивається при лімфогенному поширенні інфекції);
• гострим лімфангітом, що проявляється болісними червоними смугами, які поширюються від вогнища запалення до регіонарних лімфатичних вузлів;
• ураженням м’яких тканин, що підлягають (м’язи, фасції), — ураження часто значно ширше, ніж можна припустити візуально.

Системні прояви

До системних ознак шкірного мукормікозу належать:

• гарячка (часто — підвищена температура тіла, >38,5 °C), яка супроводжується ознобом;
• профузне потовиділення;
• прогресуюча загальна слабкість;
• запаморочення;
• задишка;
• тахікардія, відчуття прискореного серцебиття.

Системні прояви свідчать про масивну інвазію грибів у внутрішні органи та головний мозок, розвиток септичного шоку, поліорганної недостатності. Їхнє виникнення — несприятливий прогностичний фактор. У таких пацієнтів катастрофічно підвищується ймовірність смерті (4–10% при локалізованій шкірній формі і до 80–≥90% при дисемінованому мукормікозі).

Особливості прояву у різних груп пацієнтів

Шкірний мукормікоз у педіатричній практиці діагностують рідко. У новонароджених зазвичай інфекція передається трансплацентарно. Клінічні прояви розвиваються в перші дні життя, у дитини розвивається висип (везикули, пустули), вогнища некрозу на тулубі або кінцівках.

У пацієнтів із опіками гіфи гриба проростають через опіковий струп, що супроводжується:

• порушенням нормального процесу епітелізації;
• появою чорних зон усередині опіку;
• розширенням меж ураження.

Локальні клінічні ознаки інфекції часто виявляються замасковані самим опіковим процесом, тому рання діагностика грибкового захворювання є складною.

У ВІЛ-інфікованих осіб із вираженою імуносупресією (CD4 <50 клітин/мкл), онкогематологічними захворюваннями, особливо на етапах інтенсивної хімієтерапії з розвитком нейтропенії, відзначається генералізоване ураження шкіри, легень, придаткових пазух носа та інших органів.

Діагностика

Діагностика шкірного мукормікозу заснована на даних, отриманих у ході:

• клінічного обстеження — швидко прогресуюче ураження шкіри з осередками некрозу чорного кольору у пацієнта з факторами ризику. Гострий початок захворювання, інтенсивний біль, виражений перифокальний набряк, відсутність ефекту від антибіотикотерапії — важливі діагностичні ознаки;
• лабораторних досліджень:
  • мікроскопія матеріалу, отриманого при зіскрібку некротичних мас або біопсії тканини, — при незначному збільшенні (×40–100) видно відносно широкі, злегка вигнуті гіфи без перегородок або з рідкісними перегородками. Використовують забарвлення калофлюором, періодичну кислоту-Шифф (PAS), фарбування за Гоморі, які селективно виділяють грибкові елементи на тлі тканин хазяїна;
  • посів на живильні середовища (агар Сабуро, агар Malt Extract, живильне середовище Potato Dextrose Agar) за кімнатної температури — культури ростуть досить швидко, колонії зазвичай виникають протягом 24–72 год;
  • полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) — аналіз дозволяє проводити ідентифікацію збудника шкірного мукормікозу з високою чутливістю та специфічністю. В його основі — визначення генів, характерних для Mucorales (консервативні послідовності 18S рРНК, видоспецифічні гени);
  • гістопатологічне дослідження — у матеріалі, отриманому при біопсії, ознаками шкірного мукормікозу є морфологічні особливості гіфів гриба, їх проростання в судини (ангіоінвазія), виражене запалення з некрозом, тромбоз судин, крововилив. Інфільтрат складається з лімфоцитів, макрофагів, нейтрофілів, нерідко виявляються гігантські багатоядерні клітини. У пацієнтів із імуносупресією виражена запальна реакція навколо гіфів часто відсутня;
• інструментальних досліджень — комп’ютерну (КТ), магнітно-резонансну (МРТ) томографію, рентгенографію ураженої ділянки при шкірному мукормікозі використовують для визначення глибини ураження, залучення підшкірної клітковини, наявності абсцесів та оцінки взаємовідносин з навколишніми структурами. МРТ має високу чутливість у виявленні глибокого ураження і допомагає визначити справжні межі некрозу.

Диференційна діагностика

Основними критеріями для встановлення діагнозу шкірного мукормікозу є:

• наявність фактора ризику (імунодефіцити, цукровий діабет, опіки, травми, застосування кортикостероїдів);
• швидко прогресуюче некротичне ураження шкіри та підшкірної клітковини;
• гістопатологічні ознаки ангіоінвазії з тромбозом судин;
• визначення широких, несептованих або слабо септованих гіф, що розгалужуються під прямим кутом (≈90°), при мікроскопії або гістологічному дослідженні біоптату;
• негативні результати при фарбуванні та бакпосіві на збудників інших мікозів (Candida, Aspergillus).

Необхідно виключити:

• бактеріальні некротичні інфекції (некротичний фасціїт, стрептококовий целюліт) — при мікроскопії та культуральному дослідженні виявляють бактерії, а не гіфи;
• шкірний аспергільоз — гіфи Aspergillus тонші (3–6 мкм), септовані та розгалужуються під гострим кутом (близько 45°). Аспергільоз частіше розвивається на тлі нейтропенії та при тривалій госпіталізації в умовах штучної вентиляції легень (ШВЛ), некроз тканин менш виражений;
• кандидоз шкіри та м’яких тканин — Candida spp. утворюють псевдоміцелій та бластоспори, відсутня ангіоінвазія. Клінічно кандидозні ураження мають вологу ерозивну поверхню без великого чорного некрозу. Прогресування повільне, реакція на флуконазол зазвичай позитивна;
• хромомікоз — грибкова інфекція проявляється хронічними бородавчастими або гранулематозними ураженнями без тенденції до швидкого некрозу. При мікроскопії виявляються пігментовані гіфи;
• деякі васкуліти, тромботичні васкулопатії — ключове значення мають лабораторні методи дослідження.

Лікування

У лікуванні шкірного мукормікозу використовують комбінований підхід — системну протигрибкову терапію та хірургічне втручання.

Протигрибкова терапія

Амфотерицин В залишається препаратом першої лінії при шкірному мукормікозі. Ліпосомальну форму амфотерицину В застосовують у дозі 5–10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на добу. Переваги ліпосомальної форми перед дезоксихолатною формою:

• найкраща переносимість;
• менша нефротоксичність;
• більш висока біодоступність в уражених органах.

Тривалість протигрибкової терапії амфотерицином залежить від поширеності грибкової інфекції:

• локалізована форма — не менше ніж 4–6 тиж;
• при залученні глибоких тканин — 8–12 тиж;
• дисеміноване ураження — до 12–16 тиж.

Позаконазол — тріазольний антимікотик, що має активність щодо Mucorales. Його застосовують при непереносимості або неефективності амфотерицину в дозі 800 мг на добу (розподілена на 4 прийоми по 200 мг) під час прийому їжі для оптимальної абсорбції. Існує також внутрішньовенна форма позаконазолу (доза 300 мг на добу) для пацієнтів, які не здатні приймати препарат внутрішньо. Тривалість курсу терапії досягає 3–6 міс при локалізованій формі, при цьому необхідне регулярне клінічне спостереження для оцінки ефективності лікування та попередження рецидивів.

Фази протигрибкової терапії

Терапію шкірного мукормікозу можна розподілити на 3 фази:

• індукційна — застосовують ліпосомальний амфотерицин В у максимальних дозах (5–10 мг/кг маси тіла щодня) до клінічного поліпшення. Критерії ефективності індукційної терапії:
  • регресія перифокального набряку;
  • зменшення розмірів некротичного вогнища;
  • початок відторгнення струпа;
• фаза консолідації — перехід на позаконазол за умови стабілізації стану пацієнта та позитивної клінічної динаміки;
• підтримувальна фаза — тривале застосування тріазолів до повного загоєння всіх ран та зникнення ознак активної інфекції.

Моніторинг при протигрибковій терапії

При терапії амфотерицином необхідно систематично контролювати функцію нирок (креатинін, сечовина), рівень електролітів (калію, магнію). Нефротоксичність є одним із основних побічних ефектів препарату, тому слід забезпечити адекватну гідратацію пацієнта та моніторинг добового діурезу.

Застосування позаконазолу потребує контролю функції печінки (трансамінази, білірубіну), особливо у пацієнтів із вихідною гепатобіліарною патологією. Рекомендують також здійснювати моніторинг концентрації позаконазолу у плазмі крові (біодоступність при пероральному введенні може варіювати).

Хірургічне лікування

Хірургічна обробка — обов’язковий компонент лікування шкірного мукормікозу. Санацію некротичних та інфікованих тканин краще проводити в кілька етапів:

• перша операція (негайно після підтвердження діагнозу або навіть при високій клінічній підозрі на шкірний мукормікоз) — видалення некротичних тканин, фасціотомія за необхідності, дренування абсцесів. Важливо видалити всі уражені тканини з відступом у зону візуально здорової тканини, оскільки мікроскопічно інфекція часто поширюється значно далі за видимі межі;
• повторні операції — проводять через 24–48 год для оцінки меж некрозу і видалення некротичних ділянок, що знову утворилися. Зазвичай потрібно виконання 2–4 повторних хірургічних обробок, проте при дисемінованій формі або при локалізації в критичних анатомічних ділянках може знадобитися більше втручань.

Ускладнення

Можливі ускладнення шкірного мукормікозу:

• локальні — прогресування ураження у глибокі тканини із залученням фасцій, м’язів, сухожиль, зв’язок. Ускладнення супроводжуються функціональними порушеннями кінцівок. При локалізації на обличчі можливе поширення на орбіту з розвитком синуситу, ретробульбарного абсцесу, ретиніту та повної втрати зору;
• тромбоваскулярні — тромбоз магістральних артерій і вен викликає критичну ішемію тканин та розвиток гангрени;
• приєднання вторинної бактеріальної інфекції — посилює некротичний процес та призводить до розвитку сепсису;
• дисемінована грибкова інфекція з ураженням легень, головного мозку, нирок та інших органів. Дисемінація зазвичай відбувається гематогенним шляхом та асоціюється з дуже високою летальністю;
• хронічний остеомієліт і артрит — ускладнення, що розвиваються при тривалому ураженні шкіри над кістками та суглобами. Унаслідок ангіоінвазії та некрозу м’яких тканин інфекція поширюється вглиб, залучаючи кісткові структури та суглобові порожнини. Рентген-ознаки хронічного остеомієліту на тлі шкірного мукормікозу:
  • ділянки остеолізу з нечіткими контурами;
  • періостальні нашарування;
  • осередки склерозу та секвестрації кістки;
  • деформація кісткових структур.

При залученні суглобів до патологічного процесу формується грибковий артрит, для якого характерні звуження суглобової щілини, субхондральна ерозія та ознаки остеопорозу прилеглих відділів кістки;

• психоемоційні наслідки шкірного мукормікозу — депресія, тривожність, зниження самооцінки — виражені у підлітків, для яких зовнішність та соціальне прийняття мають велике значення. Ускладнення негативно позначаються на навчанні, спілкуванні з однолітками та психологічному розвитку.

Профілактика

Основні напрями профілактики шкірного мукормікозу:

• уникнення контакту з потенційно контамінованим матеріалом (ґрунтом, компостом, різними органічними матеріалами), особливо для імунокомпрометованих пацієнтів. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг при роботі в саду або з органічними матеріалами. Важливе значення має негайна обробка та перев’язка будь-яких ран та пошкоджень шкіри;
• призначення протигрибкових препаратів пацієнтам із групи високого ризику. Після завершення лікування гострого епізоду шкірного мукормікозу рекомендується тривале призначення позаконазолу для запобігання рецидиву;
• контроль глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом значно знижує ризик розвитку мукормікозу та інших опортуністичних інфекцій;
• корекція доз глюкокортикостероїдів та цитотоксичних препаратів (за можливості).

Прогноз

Прогноз при шкірному мукормікозі сприятливіший, ніж при інших формах інфекції, спричиненої грибами Mucorales. У пацієнтів з локалізованим ураженням при ранній діагностиці, адекватній комбінованій протигрибковій та хірургічній терапії летальність не перевищує 4–10%. Залучення до патологічного процесу підшкірної клітковини, фасцій, м’язів підвищує показники летальності до 20–40%.

Чинники, що погіршують прогноз:

• глибока нейтропенія (кількість нейтрофілів <500 клітин/мкл);
• відстрочена діагностика та пізній початок лікування;
• швидке прогресування некрозу;
• неможливість повної хірургічної обробки уражених тканин.

Після успішного лікування локалізованого шкірного мукормікозу тривалий час можуть зберігатися косметичні дефекти, функціональні порушення рухливості кінцівки (при ураженні суглобів та сухожиль).