Синдром Рабсона — Менденхолла

Определение

Синдром Рабсона — Менденхолла (СРМ) — это редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена рецептора инсулина INSR, приводящими к выраженной инсулинорезистентности. Клиническая картина СРМ во многом схожа с инсулинозависимым сахарным диабетом. Оба состояния сопровождаются гипергликемией и выраженными метаболическими нарушениями, что нередко становится причиной ошибочной диагностики.

Впервые синдром был описан С.М. Рабсоном (S.M. Rabson) и Э.Н. Менденхоллом (E.N. Mendenhall) в 1956 г., которые изучали клинические проявления тяжелой инсулинорезистентности, черного акантоза и множественных аномалий развития у трех родных братьев и сестер. СРМ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность СРМ остается неизвестной ввиду значительной редкости заболевания.

Данные о заболеваемости СРМ в странах Совета сотрудничества арабских государств Персидского залива (Саудовская Аравия, Кувейт, Объединенные Арабские Эмираты, Катар, Бахрейн и Оман) очень ограничены. Это связано как с редкостью патологии, так и с отсутствием систематических эпидемиологических исследований в регионе. Представление о распространенности заболевания формируется преимущественно на основании отдельных клинических наблюдений и результатов генетических исследований.

Так, в 2021 г. было опубликовано первое описание случаев СРМ в Кувейте — у родных брата и сестры, что подтверждает наличие этого синдрома в регионе Персидского залива, несмотря на его исключительную редкость. В доступной научной литературе сведения о зарегистрированных случаях СРМ в Саудовской Аравии отсутствуют (Almotawa F. et al., 2025).

В большинстве случаев СРМ диагностируют у пациентов, чьи родители состоят в родственном браке третьей степени (Gosavi S. et al., 2021).

Причины СРМ

СРМ является наследственным заболеванием, обусловленным патогенными вариантами гена INSR. Ген INSR локализован в области 19p13.2–13.3, имеет протяженность около 170 кб и состоит из 22 экзонов и 21 интрона. Продукт гена представляет собой гетеротетрамерный рецептор, включающий две α- и две β-субъединицы: экзоны 1–11 кодируют α-субъединицы, а экзоны 12–22 — β-субъединицы.

Патогенные варианты гена INSR приводят к нарушению связывания инсулина с рецептором и/или дефектам внутриклеточной передачи сигнала, что лежит в основе тяжелых наследственных форм инсулинорезистентности. Мутации в этом гене ассоциированы с несколькими клиническими синдромами, различающимися по степени тяжести и возрасту манифестации, включая синдром Донохью, СРМ и инсулинорезистентность типа A.

Инсулинорезистентность при СРМ

Инсулинорезистентность определяется как неспособность инсулин-чувствительных тканей обеспечивать адекватный метаболический ответ на физиологические концентрации инсулина в плазме крови, что проявляется:

• недостаточным подавлением эндогенной продукции глюкозы;
• нарушением ингибирования липолиза;
• уменьшением клеточного поглощения глюкозы;
• снижением синтеза гликогена.

Инсулинорезистентность является ключевым патогенетическим механизмом ряда заболеваний, включая метаболический синдром, неалкогольную жировую болезнь печени, атеросклероз и инсулинонезависимый сахарный диабет. В условиях сниженной чувствительности тканей к инсулину компенсаторно повышается его секреция, что приводит к развитию гиперинсулинемии, которая обычно проявляется уже в раннем возрасте у пациентов с СРМ. В научной литературе описаны случаи, при которых на ранних этапах заболевания отмечалась выраженная гиперинсулинемия, однако с прогрессированием патологии уровень инсулина в плазме крови снижался, что в итоге приводило к развитию диабетического кетоацидоза и летальному исходу.

Гиперинсулинемия при СРМ

Известно, что гиперинсулинемия в общей популяции обусловливает накопление жировой ткани и повышение индекса массы тела. Однако при СРМ характерно парадоксальное сочетание гиперинсулинемии с отсутствием ожирения или даже дефицитом массы тела. Одним из возможных объяснений такого феномена является существование 2 изоформ рецептора инсулина — INSR-A и INSR-B, формирующихся в результате альтернативного сплайсинга. Изоформа INSR-A преимущественно экспрессируется в недифференцированных клетках и участвует в эмбриональном росте и развитии тканей, тогда как INSR-B характерна для дифференцированных тканей и отвечает за системные метаболические эффекты инсулина у взрослых. Различия в экспрессии и распределении этих изоформ могут приводить к неоднородным метаболическим эффектам инсулина в адипоцитах и других тканях.

В норме инсулин стимулирует поглощение глюкозы адипоцитами за счет транслокации транспортеров глюкозы к плазматической мембране, активирует липогенез через регуляцию гликолитических и липогенных ферментов, а также ингибирует липолиз путем подавления активности гормон-чувствительной липазы. Однако при мутациях INSR уменьшение количества рецепторов и снижение их функциональной активности ослабляют анаболическое действие инсулина, что может объяснять сочетание гиперинсулинемии с отсутствием ожирения у пациентов с СРМ (Gong W. et al., 2024).

Стоматологические нарушения при СРМ

Точные патогенетические механизмы, лежащие в основе стоматологических нарушений у пациентов с СРМ, до настоящего времени остаются неясными. Предполагается, что ключевую роль могут играть хроническая гипергликемия и гиперинсулинемия. Установлено, что нарушения формирования прикуса могут быть связаны с задержкой или ускорением прорезывания зубов, а также изменением последовательности их прорезывания. Диабет-ассоциированные провоспалительные процессы приводят к снижению качества и объема альвеолярной кости, а также сокращению пути прорезывания зубов. У детей с сахарным диабетом отмечается ускоренное прорезывание зубов, соответствующее поздним стадиям одонтогенеза.

Кроме того, в профилактике кариеса и заболеваний пародонта играет защитную роль нормальная скорость слюноотделения. В результате хронической гипергликемии повышается риск гипосаливации, что, в свою очередь, ассоциировано с повышением частоты кариеса и пародонтита. В период активного роста у детей и подростков метаболические нарушения могут оказывать дополнительное влияние на развитие зубов и челюсти. В экспериментальных исследованиях установлено, что инсулинотерапия может снижать пролиферативную активность остеобластов и уменьшать их количество (Gong W. et al., 2024).

Симптомы СРМ

СРМ характеризуется сочетанием тяжелой врожденной инсулинорезистентности со множественными соматическими и фенотипическими нарушениями. Заболевание, как правило, манифестирует в детском возрасте и часто ошибочно диагностируется как инсулинозависимый сахарный диабет вследствие раннего развития выраженной гипергликемии.

К наиболее частым признакам СРМ относят:

• гиперинсулинемию (у 100% пациентов);
• отсутствие ожирения (100%) или наличие недостаточной массы тела (84,21%);
• черный акантоз (69,05%) — чаще локализуется в области шеи, подмышечных впадинах и паховых складках. Также характерен гиперкератоз и утолщение кожи. Эти изменения отражают длительное воздействие гиперинсулинемии на рецепторы инсулиноподобного фактора роста в коже;
• задержку роста (59,52%);
• аномалии развития зубов (54,76%);
• гирсутизм (40,48%) (Gong W. et al., 2024).

Ключевым клиническим признаком является выраженная инсулинорезистентность, проявляющаяся стойкой гипергликемией, плохо поддающейся стандартной инсулинотерапии. У пациентов нередко отмечается раннее развитие хронических осложнений сахарного диабета, включая диабетическую ретинопатию, нефропатию и нейропатию.

Для пациентов с СРМ типичны выраженные дисморфические черты лица, включая прогнатию, широкую носовую перегородку, утолщенные губы и грубые черты лица. Также у пациентов с СРМ возможны стоматологические аномалии — преждевременное прорезывание зубов, макродонтия и нарушения прикуса.

Со стороны телосложения отмечаются задержка роста, низкий рост, выраженный дефицит подкожно-жировой клетчатки и общее истощение, что может напоминать частичную или генерализованную липодистрофию. Индекс массы тела у таких пациентов, как правило, значительно снижен.

Эндокринные и метаболические нарушения включают гиперинсулинемию, гиперандрогению (особенно у женщин), нарушение полового развития, гирсутизм, а также дисфункцию яичников. У мужчин могут отмечаться задержка полового созревания и гипогонадизм.

Нередко у пациентов в СРМ диагностируют дополнительные системные проявления:

• кардиомегалию;
• нефрокальциноз;
• поражение почек различной степени тяжести;
• желудочно-кишечные нарушения;
• неврологические и психические расстройства, включая когнитивные нарушения и аффективные расстройства (Almotawa F. et al., 2025).

Диагностика СРМ

СРМ представляет собой мультисистемное заболевание с характерным фенотипом, при котором сочетание раннего начала гипергликемии, тяжелой инсулинорезистентности, дисморфических признаков и кожных изменений является показанием к проведению молекулярно-генетического исследования.

Согласно результатам исследования, у пациента с СРМ диагностировали транс-биаллельный дефект гена INSR с двумя патогенными вариантами — гемизиготной миссенс-мутацией и крупной делецией размером приблизительно 237 кб, локализованной в цитогенетической области 19p13.2, которая охватывает экзоны 1–22 гена INSR. Указанные варианты находились в состоянии компаундной гетерозиготности, что позволило установить генетический диагноз аутосомно-рецессивной тяжелой формы синдрома инсулинорезистентности, ассоциированного с мутациями гена INSR (Almotawa F. et al., 2025).

При выявлении патогенных вариантов гена INSR в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии у пациента, а также в гетерозиготном состоянии у его родителей, становится возможным проведение пренатального и преимплантационного генетического тестирования для будущих беременностей.

Лабораторные исследования у пациентов с СРМ:

• средний уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови составляет 9,35% (в норме 4,00–6,00%);
• средняя концентрация глюкозы в плазме крови натощак составляет 8,44 ммоль/л (в норме 3,90–6,10 ммоль/л);
• значения уровня инсулина натощак в плазме крови у пациентов с СРМ: 114–861 мкМЕ/мл, при среднем уровне 300,00 мкМЕ/мл (в норме 5,00–20,00 мкМЕ/мл);
• среднее значение С-пептида натощак в плазме крови составляет 6,00 нг/мл (в норме 1,10–4,40 нг/мл);
• средний уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема пищи — 11,15 ммоль/л (в норме 4,40–7,80 ммоль/л) (Gong W. et al., 2024).

Дифференциальная диагностика СРМ

СРМ необходимо дифференциировать с синдромом Донохью, тяжелыми формами синдрома инсулинорезистентности типа A, врожденной генерализованной липодистрофией (таблица).

Лечение СРМ

В медицинской литературе описаны различные терапевтические подходы к лечению пациентов с СРМ, включая применение метформина, ингибиторов SGLT2, стандартного и концентрированного инсулина (в том числе U-500), метрелептина (рекомбинантного человеческого метионил-лептина) и рекомбинантного инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1).

Традиционные подходы к лечению сахарного диабета, включая модификацию образа жизни, инсулинотерапию, применение секретагогов и сенсибилизаторов инсулина, как правило, не позволяют достичь адекватного гликемического контроля у большинства пациентов с СРМ. Это связано с выраженной инсулинорезистентностью, которая ограничивает эффективность даже крайне высоких доз инсулина (Gong W. et al., 2024).

Согласно результатам исследования, пациентам с СРМ рекомендовано применение высоких доз инсулина (общая суточная доза — 7,6 Ед/кг) сочетанно с метформином в максимальной переносимой дозе 750 мг/сут.

Несмотря на применение очень высоких доз инсулина, у пациентов с СРМ гликемический контроль может оставаться неудовлетворительным. Течение заболевания может осложняться эпизодами тяжелой формы гипогликемии с развитием гипогликемической комы (Almotawa F. et al., 2025).

Прогноз СРМ

Средний возраст установления диагноза СРМ — около 9–10 лет. Минимальная продолжительность жизни составляет около 9±1,4 года после манифестации заболевания, что значительно ниже по сравнению с другими формами инсулинорезистентности, включая инсулинозависимый диабет.

Основные факторы риска для жизни:

• тяжелая гипергликемия;
• кетоацидоз;
• нарушения со стороны почек, печени и сердечно-сосудистой системы;
• метаболические и эндокринные нарушения, осложняющие контроль гликемии.

Высокие дозы инсулина, сенсибилизаторы инсулина и новые препараты (например метрелептин) могут улучшать гликемический контроль и качество жизни пациента с СРМ, но не всегда существенно продлевают выживаемость из-за выраженной резистентности к инсулину.

Прогноз при позднем или неверном диагнозе: частое первоначальное ошибочное определение заболевания как инсулинозависимого сахарного диабета приводит к несвоевременному лечению, что повышает риск раннего летального исхода (Gong W. et al., 2024).