Определение
Синдром дефицита креатина (СДК) — это группа врожденных нарушений обмена креатина, характеризующихся общей задержкой развития, умственной отсталостью и сопутствующими неврологическими (судороги, двигательные расстройства, миопатия) и поведенческими проявлениями.
Креатин играет ключевую роль в энергетическом обмене клеток, особенно в тканях с высоким уровнем потребления энергии, таких как скелетные мышцы, миокард, головной мозг (ГМ), а также печень, почки и другие органы.
Около 50% суточной потребности организма в креатине обеспечивается эндогенным синтезом, остальная часть поступает с пищей, преимущественно из мясных и рыбных продуктов (Mulik C. et al., 2023).
Креатин: метаболизм, транспорт и функции в организме
Креатин или α-N-метилгуанидиноуксусная кислота, является азотсодержащей органической кислотой, играющей ключевую роль в регенерации и буферировании аденозинтрифосфата (АТФ), а также в транспорте макроэргических фосфатов через систему «креатин — фосфокреатин — креатинкиназа».
Выделяют 4 изоформы креатинкиназы (2 цитозольные и 2 митохондриальные). Митохондриальные изоформы используют образованный в митохондриях АТФ для синтеза фосфокреатина, который затем транспортируется в цитоплазму. Цитозольные креатинкиназы регулируют энергетический баланс клетки, гидролизуя фосфокреатин для синтеза АТФ либо ресинтезируя фосфокреатин из АТФ.
Высокие концентрации креатинкиназы определяют в тканях с интенсивным энергопотреблением (сердце, мышцы, ГМ). У взрослого человека с массой тела 70 кг общее содержание креатина составляет около 120 г, при этом ежедневно теряется до 2% креатина из-за его неферментативного превращения в креатинин. Около 50% суточной потребности восполняется с пищей, остальная часть синтезируется эндогенно (Fernandes-Pires G. et al., 2022).
Биосинтез креатина включает две аминокислоты — аргинин и глицин — и два ключевых фермента:
- AGAT (аргинин: глицинамидинотрансфераза) — катализирует образование гуанидиноацетата (GAA) и орнитина из аргинина (ограничивающий фактор) и глицина;
- GAMT (гуанидиноацетатметилтрансфераза) — метилирует GAA с участием S-аденозилметионина, формируя креатин.
На первом этапе биосинтеза аргинин передает амидиногруппу глицину в реакции, катализируемой AGAT, что приводит к образованию гуанидиноацетата и орнитина. Далее гуанидиноацетат метилируется с использованием S-аденозилметионина в реакции, катализируемой GAMT, с образованием креатина.
После синтеза креатин транспортируется в различные ткани, прежде всего в мышцы и ГМ, через системный кровоток. Транспорт креатина в клетки осуществляется специфическим переносчиком SLC6A8 (CRTR), принадлежащим к семейству транспортеров растворенных веществ SLC6. Он обеспечивает котранспорт креатина вместе с двумя ионами Na⁺ и одним Cl⁻. В организме креатин постепенно и необратимо превращается в креатинин путем неферментативной реакции, после чего выводится с мочой (Mulik C. et al., 2023).
Креатин выполняет ряд дополнительных функций, выходящих за пределы энергетического обмена:
- поддерживает осмотический гомеостаз;
- участвует в регуляции аппетита и массы тела через гипоталамические структуры;
- необходим для нормальной работы сердца и теплопродукции;
- регулирует иммунный ответ макрофагов и усиливает противоопухолевую активность Т-клеток;
- участвует в поддержании целостности эпителиального барьера и заживлении слизистой оболочки.
Нарушения метаболизма или транспорта креатина связывают с рядом заболеваний нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, опорно-двигательной систем, а также с онкологическими и иммунологическими заболеваниями (Fernandes-Pires G. et al., 2022).
Причины СДК
Биаллельные патогенные варианты в гене GATM вызывают дефицит фермента AGAT, тогда как биаллельные мутации в гене GAMT приводят к дефициту GAMT. Дефицит CRTR обусловлен гемизиготными патогенными вариантами в гене SLC6A8 у мужчин и, реже, гетерозиготными вариантами у женщин, проявляющимися частичной пенетрантностью.
CДК являются очень редкими видами наследственной патологии. С момента их первого описания в 1994 г. в мировой медицинской литературе сообщалось менее чем о 500 подтвержденных случаях. Из них описано менее 150 пациентов с дефицитом GAMT, менее 200 — с дефицитом CRTR и менее 20 — с дефицитом AGAT.
Общим клиническим проявлением для всех форм СДК являются выраженные нейрокогнитивные нарушения. Диагностически значимым биохимическим маркером CДК является снижение уровня креатина в ГМ, определяемое с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). Кроме того, при дефиците GAMT характерно накопление гуанидиноацетата, в то время как при дефиците AGAT уровень гуанидиноацетата, напротив, снижен или отсутствует.
Дефицит L-аргининглицинамидинотрансферазы (дефицит AGAT)
Дефицит AGAT является очень редким состоянием, по всему миру зарегистрировано менее чем 20 случаев. Это заболевание обусловлено дефицитом фермента AGAT (EC 2.1.4.1), который кодируется геном GATM на хромосоме 15q21.1. AGAT является первым ферментом в пути биосинтеза креатина и участвует в образовании гуанидиноацетата из аргинина и глицина.
Дефицит AGAT является аутосомно-рецессивным заболеванием, что означает, что для проявления болезни необходимо наличие двухаллельных патогенных вариантов в гене GATM. Частота носительства патогенных вариантов в популяции составляет около 0,077%. В большинстве случаев у родителей, являющихся носителями одного гетерозиготного варианта, не отмечают симптомов, и семейный анамнез часто не выявляет особенностей, если только у родителей не имеется кровное родство или в анамнезе нет дефицита AGAT.
Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (дефицит GAMT)
Дефицит GAM — это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Этот дефект обусловлен биаллельными патогенными вариантами в гене GAMT, расположенном на хромосоме 19p13.3, который кодирует фермент гуанидиноацетатметилтрансферазу (GAMT, EC 2.1.1.2), важный для биосинтеза креатина.
Дефицит транспортера креатина (CRTR)
Дефицит транспортера креатина (CRTR) связан с патогенными гемизиготными вариантами у мужчин и гетерозиготными вариантами у некоторых женщин в гене SLC6A8 на хромосоме Xq28, который кодирует креатинтранспортный белок CRTR (Mulik C. et al., 2023).
Симптомы СДК
Клинические проявления дефицита AGAT
Дефицит AGAT можно подозревать у пациентов с глобальной задержкой развития, когнитивной дисфункцией или умственной отсталостью, а также с мышечной слабостью. Эти симптомы неспецифичны и могут быть связаны с различными нейрометаболическими или нейрогенетическими заболеваниями. Степень тяжести когнитивных нарушений варьирует от легкой до умеренной у 80% пациентов. У 50% пациентов диагностируют мышечную слабость и миопатию, а у 25% пациентов — различные типы поведенческих расстройств. У 10% пациентов может быть зарегистрирован единичный судорожный припадок.
Клинические проявления дефицита GAMT
Заболевание манифестирует в раннем младенчестве (в возрасте 3–6 мес) и, как правило, становится клинически очевидным к возрасту 2 лет. Однако возраст установления диагноза значительно варьирует — от неонатального периода до 34 лет.
У всех пациентов с дефицитом GAMT характерна глобальная задержка развития, когнитивная дисфункция или интеллектуальная недостаточность, степень тяжести которой варьирует от тяжелой до легкой. У около 2/3 пациентов развиваются миоклонические, кивающие, атонические, парциальные сложные и генерализованные тонико-клонические судороги. Более чем у 3/4 пациентов — поведенческие расстройства, включая дефицит внимания, самоповреждающее и агрессивное поведение. У 1/3 части пациентов характерны двигательные расстройства, такие как хорея, атетоз, дистония и атаксия.
Клинические проявления дефицита CRTR
Первые клинические проявления заболевания отмечаются в возрасте 4–54 мес. Согласно результатам исследования, диагноз устанавливали в период 1 год–66 лет, что подтверждает возможность нормальной продолжительности жизни.
Для всех мужчин с дефицитом CRTR характерны глобальная задержка развития и когнитивная дисфункция, варьирующие от легкой до тяжелой степени умственной отсталости. У 85% детей мужского рода в возрасте младше 4 лет отмечается умственная отсталость легкой или умеренной формы, тогда как у 75% взрослых мужчин с дефицитом CRTR — тяжелая умственная отсталость.
Для всех пациентов характерна задержка речи, и ее выраженность варьирует от отсутствия речевого развития (14%) до способности строить предложения (31%).
У 85% мужчин с дефицитом CRTR выявляют поведенческие расстройства, наиболее частыми из которых являются дефицит внимания и/или гиперактивность (55%) и аутистические признаки (41%). У около 1/3 пациентов — импульсивное поведение, тревожность, стереотипные движения и агрессивное поведение, а у 10% пациентов — самоповреждающее поведение. У 59% мужчин диагностируют парциальные, генерализованные тонико-клонические судороги, абсансы и миоклонические судороги. У 11% мужчин с дефицитом CRTR зарегистрированы двигательные расстройства, такие как атетоз и атаксия.
Наряду с неврологическими проявлениями у пациентов возможны другие клинические признаки:
- дисморфические черты (у 45% пациентов) — микроцефалия, широкий лоб, ретрузия средней части лица, высокое небо, короткий нос с выраженной переносицей, аномалии ушных раковин (загнутые завитки, большие или чашевидные уши), глубоко посаженные глаза, клинодактилия V пальца, астеническое телосложение;
- желудочно-кишечные нарушения (у 35% пациентов) — недостаточная масса тела, рвота, запоры, кишечная непроходимость, гастрит или язвенная болезнь, диафрагмальная грыжа;
- кардиологические проявления — синдром удлиненного интервала Q–T.
Согласно результатам исследования, у 21 взрослого пациента описаны миопатическое лицо, птоз, наружная офтальмоплегия, паркинсонизм, а также хронические запоры с осложнениями (мегаколон, илеус, кишечная перфорация) и язвенная болезнь.
У женщин с дефицитом CRTR заболевание может иметь бессимптомное течение или с фенотипами, аналогичными мужским, в зависимости от инактивации Х-хромосомы в различных тканях и органах (Mercimek-Andrews S. et al., 2025).
Диагностика СДК
Диагностика дефицита AGAT
Диагноз дефицита AGAT устанавливается на основе биохимических маркеров, таких как сниженные уровни гуанидиноацетата и креатина в моче, плазме крови и спинномозговой жидкости (СМЖ), а также отсутствие или значительное снижение пика креатина при протонной магнитно-резонансной спектроскопии. В случае низкого уровня гуанидиноацетата и креатина в плазме крови, диагноз следует подтверждать снижением пика креатина при протонной магнитно-резонансной спектроскопии и наличием биаллельных патогенных вариантов в гене GATM. Для молекулярно-генетического подтверждения можно использовать целевые панели секвенирования нового поколения или экзомное секвенирование, а также измерение активности AGAT в фибробластах. Нормальный пик креатина при протонной магнитно-резонансной спектроскопии при низком уровне гуанидиноацетата может исключить диагноз дефицита AGAT, указывая на другие виды патологии, такие как задержка развития или снижение потребления белка.
Диагностика дефицита GAMT
Диагноз дефицита GAMT можно заподозрить на основании биохимических данных и результатов протонной магнитно-резонансной спектроскопии. В моче, плазме крови и спинномозговой жидкости повышен уровень гуанидиноацетата, а на протонной магнитно-резонансной спектроскопии ГМ можно диагностировать значительное снижение или отсутствие пика креатинина. В некоторых случаях магнитно-резонансная томография (МРТ) без патологии или врач может диагностировать повышенную интенсивность сигнала в T2-режиме в базальных ганглиях, дорсальной части моста или атрофию коры ГМ.
Для молекулярно-генетического подтверждения дефицита GAMT могут быть использованы геномные тесты. В базе данных LOVD3 содержится информация о более 80 различных вариантах гена GAMT. Наиболее распространенным вариантом является вариант сплайсинга c.327G>A (p.Lys109Lys), который диагностировали у 36,5% пациентов, а второй по частоте — c.59G>C (p.Trp20Ser), распространенный в странах Средиземноморья.
Для диагностики дефицита GAMT у плода может быть использована пренатальная диагностика. Скрининг новорожденных на дефицит GAMT включает различные алгоритмы, такие как измерение гуанидиноацетата и креатина в сухой крови или секвенирование гена GAMT (Mercimek-Andrews S. et al., 2025).
Диагностика дефицита CRTR
Диагноз дефицита CRTR можно заподозрить на основе биохимических маркеров, таких как повышенное соотношение креатина к креатинину в моче у мужчин. У женщин соотношение может быть нормальным или слегка повышенным. С помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии ГМ можно диагностировать значительное снижение или отсутствие пика креатина у мужчин с дефицитом CRTR. У женщин с этим заболеванием снижение уровня креатина может быть частичным, и пик креатина может не снижаться в полной мере.
Для выявления патогенных вариантов в гене SLC6A8 применяют геномные тесты. Это тестирование необходимо для подтверждения диагноза и диагностики дефицита креатина у других членов семьи. Также может быть использована пренатальная диагностика дефицита CRTR у плода. Если геномный тест является диагностическим исследованием первой линии, патогенность вариантов следует подтверждать с помощью соотношения креатина к креатинину в моче и протонной магнитно-резонансной спектроскопии ГМ. Согласно результатам исследования, в 64 семьях диагностировано более 60 различных вариантов гена SLC6A8. Частые находки — миссенс-вариации, делеции 3 пар оснований и варианты со сдвигом рамки считывания (Mulik C. et al., 2023).
Вторичные заболевания, ассоциированные с дефицитом креатина
Согласно данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии ГМ, может отмечаться частичный дефицит креатина при ряде наследственных метаболических заболеваний (таблица).
| Заболевание | Ген | Клинические проявления | Изменения креатина/ГАА | Комментарии по лечению |
| Дефицит аргининосукцинатлиазы (ASL) — аутосомно-рецессивное заболевание, относящееся к нарушениям цикла мочевины | ASL | Неонатальная тяжелая форма, проявляющаяся тахипноэ, отказом от питания, летаргией и гипераммониемией в первые дни жизни.
Позднее начало, сопровождающееся эпизодической гипераммониемией, поведенческими нарушениями и трудностями в обучении. |
Гипераммониемия, умеренное повышение цитруллина и глутамина, сниженный уровень аргинина в плазме крови и повышенный уровень аргининосукцината в моче. | Диетические добавки креатина возможны, но не изучены |
| Дефицит аргининосукцинатсинтетазы (ASS1) — также относится к нарушениям цикла мочевины | ASS1 | Характеризуется задержкой психомоторного развития, циррозом печени, гипераммониемией, атаксией и судорогами. | Выраженная гипераммониемия, значительное повышение цитруллина и глутамина, сниженный уровень аргинина и сниженный уровень креатина в плазме крови. | Потенциальная польза от диетических добавок креатина |
| Дефицит орнитинтранскарбамилазы (OTC) — X-сцепленное заболевание | OTC | Гипераммониемия, энцефалопатия, атаксия, судороги и задержка развития. | Снижение уровней гуанидиноацетата и креатина в биологических жидкостях. | Польза от диетических добавок креатина не доказана |
| Лизинурическая непереносимость белка — связана с биаллельными мутациями в SLC7A7, нарушающими реабсорбцию катионных аминокислот | SLC7A7 | Задержка развития, низкорослость, гепатомегалия, дыхательная недостаточность, остеопороз, рвота и диарея. | Дефицит аргинина, лизина, орнитина → ↓ синтеза креатина | Диетические добавки креатина потенциально полезны |
| Синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитруллинурии | SLC25A15 | Спастичность, гипотония, судороги, гепатомегалия, задержка развития. | ↓ экскреции креатина с мочой | Эффективность диетических добавок не доказана |
| Дефицит пируваткарбоксилазы | PC | Лактатацидоз, судороги, гипотония, спастичность, гепатомегалия. | ↓ креатина в ГМ по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии ГМ | Потенциальная польза от диетических добавок креатина |
| Дефицит орнитинаминотрансферазы | OAT | Проявляется ночной слепотой, субкапсулярной катарактой, хориоретинальной дегенерацией, миопией и мышечной слабостью. | ↑ орнитина → ↓ AGAT → ↓ креатина | Креатин не эффективен (по данным МРТ/ЭЭГ) |
| Дефицит δ1-пирролин-5-карбоксилатсинтазы — наследуется аутосомно-рецессивно или как доминантный синдром | ALDH28A1 | Задержка развития, спастичность, миопатия, дисморфизм, спастичность и низкий рост. | ↓ креатина в ГМ по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии ГМ | Уровень креатина восстанавливается при приеме аргинина |
У таких пациентов синтез креатина снижен вторично — либо вследствие дефицита аргинина (ограничение субстрата для биосинтеза креатина), либо из-за избытка орнитина, который ингибирует активность AGAT — первого фермента синтеза креатина. При этом отмечается нормальное соотношение креатина к креатинину в моче, а также нормальный или низконормальный уровень гуанидиноацетата в биологических жидкостях (Mulik C. et al., 2023).
Лечение СДК
Лечение дефицита AGAT
Терапия дефицита AGAT включает пероральный прием креатина моногидрата (400–800 мг/кг/сут, разделенные на 4 дозы), что приводит к улучшению когнитивных функций у некоторых пациентов и уменьшению выраженности мышечной слабости у всех пациентов.
Эффективность лечения зависит от возраста начала терапии. Наиболее выраженный эффект отмечается, если лечение начинается в возрасте младше 2 лет, в то время как позднее начало (после 10 лет) не приводит к улучшению когнитивных функций или умственной отсталости. Преждевременная терапия, начатая в первые месяцы жизни, до появления симптомов, может способствовать нормальному развитию нервной системы у таких пациентов.
Альтернативой креатину может быть прием гуанидиноацетата, который может проникать через гематоэнцефалический барьер и превращаться в креатин с участием GAMT. Этот подход может быть более эффективным, поскольку гуанидиноацетат способствует поддержанию уровня креатина в ГМ, что затруднено при дефиците CRTR. Тем не менее гуанидиноацетат может вызывать истощение метильных групп и приводить к гипергомоцистеинемии.
Лечение дефицита GAMT
Основным методом лечения дефицита GAMT является пероральный прием креатина моногидрата (400–800 мг/кг/сут, разделенные на 4 дозы) и орнитина (400–800 мг/кг/сут, разделенные на 4 дозы), которые конкурентно ингибируют активность AGAT, снижая синтез гуанидиноацетата. Также рекомендуется диета с ограничением белка (0,4–0,8 г/кг/сут) или аргинина, а также добавление бензоата натрия для снижения синтеза гуанидиноацетата, лизина (400–800 мг/кг/сут, разделенные на 3–4 дозы). Эти меры способствуют нормализации уровня гуанидиноацетата и улучшению клинической картины.
При своевременном лечении у большинства пациентов характерны улучшения в поведении, речевых функциях и повседневных навыках. Лечение, начатое в неонатальном или раннем младенческом возрасте, может привести к нормальным результатам нейроразвития у некоторых пациентов, если соблюдается режим лечения.
Лечение дефицита CRTR
На данный момент лечение дефицита CRTR остается ограниченным, и для этой формы заболевания не существует эффективных методов лечения, которые могли бы значительно улучшить показатели нейроразвития и судорожной активности.
Пероральный прием креатина не эффективен, поскольку CRTR является единственным транспортером креатина, который проникает через гематоэнцефалический барьер. Путь, которым креатин достигает ГМ, довольно сложен, так как для этого он должен преодолеть 3–5 мембран клеток эндотелия микрокапилляров, а также другие барьеры до клеток паренхимы центральной нервной системы.
Возможно применение препаратов аргинина (400 мг/кг/сут, разделенные на 3 дозы) и глицина (150 мг/кг/сут, разделенные на 3 дозы) или S-аденозилметионина (100 мг/кг/сут, максимум 1500 мг/сут), что поможет замедлить прогрессирование заболевания, однако пока не проводились рандомизированные контролируемые исследования для оценки их эффективности. Согласно результатам исследования, пероральный прием креатина не оказывает значимого воздействия на нейроразвитие у пациентов с дефицитом CRTR (Mulik C. et al., 2023).
Прогноз СДК
Прогноз дефицита AGAT
Это самая редкая форма, но с наилучшим прогнозом. При ранней диагностике и назначении креатиновых добавок (креатин-моногидрата) развитие ребенка может быть близким к норме. Если лечение начато поздно, возможны задержка речи и умеренные когнитивные нарушения.
Прогноз дефицита GAMT
Без лечения обычно развиваются тяжелая задержка развития, интеллектуальная недостаточность, эпилепсия и двигательные расстройства. Раннее начало терапии значительно улучшает прогноз — уменьшаются судороги, улучшается когнитивное развитие, возможен частичный или почти полный регресс симптомов. При поздней диагностике (в возрасте старше 2–3 лет) многие неврологические нарушения становятся необратимыми.
Прогноз дефицита CRTR
Лечение креатином неэффективно, так как его перенос в ГМ нарушен. Прогноз хуже, чем при GAMT/AGAT-дефиците. У большинства пациентов сохраняются интеллектуальные нарушения и поведенческие расстройства. Тем не менее продолжительность жизни может быть нормальной.