Руксієнс концентрат для розчину для інфузій 10 мг/мл флакон 50 мл, №1 Лікарський препарат

Дітям з ГПА або МПА перед першою в/в інфузією препарату Руксієнс слід три доби внутрішньовенно вводити метилпреднізолон у дозі 30 мг/кг/добу (але не більше 1 г/добу) для лікування симптомів тяжкого васкуліту. До першої інфузії препарату Руксієнс можна застосувати до трьох додаткових добових доз метилпреднізолону 30 мг/кг внутрішньовенно.

Після завершення в/в застосування метилпреднізолону пацієнти мають отримувати преднізон перорально в дозі 1 мг/кг/добу (але не більше 60 мг/добу) з максимально швидким зменшенням дози відповідно до клінічної потреби (див. розділ 5.1).

Під час і після завершення терапії препаратом Руксієнс у дітей із ГПА або МПА рекомендується проведення профілактики пневмоцистної пневмонії (ПЦП, спричиненої Pneumocystis jiroveci).

Дозування

Необхідно перевіряти етикетки лікарського засобу, щоби перекопатися, що пацієнту вводять саме ту лікарську форму (для внутрішньовенного або підшкірного введення), яка була йому призначена.

Неходжкінська лімфома

Фолікулярна неходжкінська лімфома

Комбінована терапія

Рекомендована доза препарату Руксієнс у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів із рецидивними/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить: 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Руксієнс треба вводити в 1-й день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньо­венного введення глюкокортикоїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримуюча терапія

• Раніше нелікована фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Руксієнс у якості підтримуючого лікування для раніше нелікованих пацієнтів, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 12 інфузій).

• Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Руксієнс у якості підтримуючого лікування для пацієнтів із рецидивним/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 8 інфузій).

Монотерапія

• Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Руксієнс, що застосовується як монотерапія для індукційного лікування пацієнтів із фолікулярними лімфомами III—IV стадії, що резистентні до хіміотерапії або знаходяться в стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Рекомендована доза у разі повторного лікування препаратом Руксієнс у якості монотерапії пацієнтів, у яких була отримана відповідь на попередню монотерапію ритуксимабом із приводу рецидивної/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів (див. розділ 5.1).

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома в дорослих

Препарат Руксієнс треба застосовувати в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза становить 375 мг/м2 поверхні тіла та вводиться в 1-й день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикоїдного компонента схеми CHOP. Безпечність та ефективність застосування ритуксимабу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.

Корекція дози під час терапії

Зменшувати дозу препарату Руксієнс не рекомендується. Якщо препарат Руксієнс вводять у комбінації з хіміотерапією, потрібно керуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Рекомендована доза препарату Руксієнс у комбінації з хіміотерапією дія раніше нелікованих пацієнтів і пацієнтів із рецидивним/рефрактерним захворюванням становить: 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться в 0-й день першого циклу, з подальшим введенням у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла, вводиться в 1-й день кожного подальшого циклу протягом 6 циклів.

Хіміотерапію треба проводити після інфузії препарату Руксієнс.

Ревматоїдний артрит

Пацієнтам, які отримують інфузії препарату Руксієнс, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кожної інфузії.

Курс терапії препаратом Руксієнс складається з двох внутрішньовенних інфузій по 1000 мг. Рекомендована доза препарату Руксієнс становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступна інфузія препарату у дозі 1000 мг проводиться через два тижні.

Потреба в подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього курсу. У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишков активності захворювання; в іншому разі повторне лікування треба відкласти до пиновле активності захворювання.

Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно повторно розглянути щодо пацієнтів, у яких упродовж цього періоду відсутні очевидні докази терапевтичної користі.

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Пацієнтам, які отримують інфузії препарату Руксієнс, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кожної інфузії.

Індукція ремісії в дорослих

Рекомендована доза препарату Руксієнс із метою індукції ремісії в дорослих пацієнтів з ГПА та МПА становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів (загалом 4 інфузії).

Підтримуюча терапія в дорослих

Після індукції ремісії препаратом Руксієнс підтримуючутерапію в дорослих пацієнтів з ГПА та МПА треба розпочинати не раніше ніж через 16 тижнів після останньої інфузії препарату Руксієнс.

Після індукції ремісії іншими стандартними імунодепресантами підтримуючу терапію препаратом Руксієнс треба розпочати протягом 4-тижневого періоду, що настає після ремісії захворювання.

Препарат Руксієнс треба вводити у вигляді двох внутрішньовенних інфузій по 500 мг з інтервалом у два тижні, з подальшим введенням внутрішньовенних інфузій по 500 мг кожні 6 місяців. Пацієнти повинні отримувати препарат Руксієнс протягом щонайменше 24 місяців після досягнення ремісії (відсутність клінічних ознак та симптомів). Для пацієнтів, у яких може бути підвищений ризик рецидиву, треба розглянути більш тривалий термін підтримуючої терапії препаратом Руксієнс (до 5 років).

Пухирчатка звичайна

Пацієнтам, які отримують інфузії препарату Руксієнс, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кожної інфузії.

Рекомендована доза препарату Руксієнс для лікуваїня пухирчатки звичайної становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступна інфузія препарату в дозі 1000 мг проводиться через два тижні в комбінації зі зменшенням дози глюкокортикоїдів.

Підтримуюча терапія

Підтримуючу внутрішньовенну інфузію 500 мг треба виконувати через 12 та 18 місяців, а потім кожні 6 місяців, якшо потрібно, на підставі клінічної оцінки.

Лікування рецидиву

У разі рецидиву пацієнти можуть отримувати 1000 мг препарату внутрішньовенно. Лікар також повинен розглянути можливість повторного призначення або збільшення дози глюкокортикоїдів на основі клінічної оцінки.

Подальші інфузії можна виконувати не раніше ніж через 16 тижнів після попередньої інфузії.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Неходжкінська лімфома

У лікуванні дітей віком від ≥ 6 місяців до < 118 років з раніше нелікованою поширеною CD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ препарат Руксієнс потрібно застосовувати в комбінації з системною хіміотерапією за протоколом Lymphome Malin В (LMB) (див. таблиці 1 і 2). Рекомендована доза препарату Руксієнс становить 375 мг/м² ППТ, що вводиться шляхом в/в інфузії. Коригувати дозу препарату Руксієнс, крім як за ППТ, не потрібно.

Безпечність та ефективність застосування ритуксимабу в дітей віком від ≥ 6 місяців до <18 років за іншими показаннями, крім раніше нелікованої поширеної СD20-позитивної ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ, не встановлено. Щодо пацієнтів віком до 3 років наявні лише обмежені дані. Додаткову інформацію див. у розділі 5.1.

Не слід застосовувати препарат Руксієнс в лікуванні дітей від народження до < 6 місяців з CD20-позитивною дифузною В-великоклітинною лімфомою (див. розділ 5.1).

Таблиця 1. Спосіб застосування та дози препарату Руксієнс для лікування дітей з неходжінської лімфомою

Таблиця 2. План лікування дітей з неходжкінською лімфомою: одночасне застосування хіміотерапії з препаратом Руксієнс

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Індукція ремісії

Рекомендована доза препарату Руксієнс для індукції ремісії в дітей з тяжкою формою активного ГПА або МПА становить 375 мг/м2 ППТ, що вводиться шляхом в/в інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Безпечність та ефективність застосування ритуксимабу вдітей (віком від ≥ 2до < 18 років) за іншими показаннями, крім активної форми тяжкого ГПА або МПА, не встановлено.

Не слід застосовувати препарат Руксієнс у лікуванні дітей віком менше 2 років з тяжкою формою активного ГПА або МПА, оскільки існує можливість недостатньої імунної відповіді на дитячі щеплення проти поширених дитячих хвороб, яким запобігає вакцинація (наприклад, кору, епідемічного паротиту, краснухи й поліомієліту) (див. розділ 5.1).

Пацієнти похилого віку

Пацієнтам літнього віку (> 65 років) корекція дози не потрібна.

Спосіб застосування

Готовий розчин препарату Руксієнс вводять внутрішньовенно інфузійно через окремий катетер. Препарат не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ 4.4). Пацієнти, у яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії.

Після виникнення таких реакцій пацієнтів із неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузію не треби поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники й дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити зі швидкістю, що становить не більше ніж половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції. трапляються і вдруге, треба серйозно обміркувати рішення щодо припинення лікування в конкретному випадку.

Інфузійні реакції легкої або помірної тяжкості (див. розділ 4.8) зазвичай минають після змен­шення швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити в разі полегшення симптомів.

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хвилин до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Подальші інфузії

Усі показання

Подальші інфузії препарату Руксієнс можна починати зі швидкості 100 мг/год і через кожні 30 хвилин збільшувати її на 100 мг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Діти: неходжкінська лімфома

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимум 50 мг/год); кожні 30 хвилин її можна збільшувати на 0,5 мг/кг/год до максимальної швидкості 400 мг/год, якщо немає гіперчутливості або інфузійних реакцій.

Подальші інфузії

Подальші інфузії препарату Руксієнс можна починати зі швидкості 1 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і через кожні 30 хвилин збільшувати її на 1 мг/кг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Лише ревматоїдний артрит

Альтернативна схема подальшого застосування із більшою швидкістю інфузії

Якщо в пацієнта не виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи подальшу інфузію препарату Руксієнс у дозі 1000 мг у разі введення за стандартною схемою, другу та подальші інфузії препарату можна проводити із більшою швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрації, що й у попередніх інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин і зі швидкістю 600 мг/год протягом подальших 90 хвилин. Якщо пацієнт переносить більшу швидкість інфузії, надалі препарат можна вводити за цією схемою.

Пацієнтам із клінічно значущими серцево-судинними захворюваннями, включно з аритмією, або тим, у кого виникали серйозні інфузійні реакції на попереднє застосування будь-якого біологічного лікарського засобу або ритуксимабу, не слід збільшувати швидкість інфузії.

Було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження за протоколом Lymphome Malin В (LMB) хіміотерапії (кортикостероїди, вінкристин, циклофосфамід, високі дози метотрексату, цитарабін, доксорубіцин, етопозид і потрійна інтратекальна терапія [метотрексат/цитарабін/кортикостероїд]) окремо або в комбінації з ритуксимабом за участі дітей з раніше нелікованою поширеною СD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ. Поширена стадія визначається як стадія III з підвищеним рівнем ЛДГ («група В висока») [рівень ЛДГ більше ніж удвічі вищий за встановлену верхню межу норми для дорослих (> 2 х ВМН)] або будь-яка стадія IV чи ГЛБ. Пацієнтів шляхом рандомізації розподілили для отримання або хіміотерапії LMB, або шести в/в інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 ППТ в комбінації з хімієтерапією LMB (по дві під час кожного з двох курсів індукційної терапії та по одній під час кожного з двох курсів консолідуючої терапії) згідно зі схемою LMB. Загалом в аналізи ефективності було включено 328 рандомізованих пацієнтів, серед яких один пацієнт віком менше 3 років отримував ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією LMB.

Пацієнтів розподіляли так, щоб обидві групи, LMB (хіміотерапія LMB) та R-LMB (хіміотерапія LMB з ритуксимабом), були добре збалансовані за характеристиками вихідного рівня. Медіанний вік пацієнтів становив 7 і 8 років у групі LMB та групі R-LMB відповідно. Приблизно половина пацієнтів належали до групи В (50,6 % у групі LMB та 49,4 % у групі R- LMB); 39,6 % пацієнтів в обох групах належали до групи СІ, і 9,8 % та 11,0 % пацієнтів належали до групи СЗ в групах LMB і R-LMB відповідно. Згідно зі стадіюванням за Мерфі більшість пацієнтів мали або ЛБ стадії ПІ (45,7 % у групі LMB та 43,3 % у групі R-LMB), або ГЛБ без ураження ЦНС (21,3 % у групі LMB та 24,4 % у групі R-LMB). Менше ніж у половини пацієнтів (45,1 % в обох групах) було наявне ураження кісткового мозку, і в більшості пацієнтів (72,6 % у групі LMB та 73,2 % у групі R-LMB) не було ураження ЦНС. Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності була виживаність без явищ (ВБЯ), причому явище визначали як прогресування захворювання, рецидив, друге злоякісне новоутворення, смерть із будь-якої причини або відсутність відповіді, про яку свідчить виявлення життєздатних клітин, що залишилися після другого курсу CYVE, залежно від того, що настане раніше. Вторинними кінцевими точками оцінки ефективності були загальна виживаність (ЗВ) та повна ремісія.

На момент попередньо визначеного проміжного аналізу після медіанного періоду подальшого спостереження близько 1 року спостерігалося клінічно значуще покращення первинної кінцевої точки ВБП з розрахунковою частотою за 1 рік 94,2 % (95 % ДІ: 88,5-97,2 %) у групі R-LMB порівняно з 81,5 % (95 % ДІ: 73,0-87,8 %) у групі LMB; скориговане за моделлю Кокса відношення ризиків — 0,33 (95 % ДІ: 0,14-0,79). За рекомендацією незалежного комітету з моніторингу даних (НКМД), наданою на підставі цього результату, рандомізацію було зупинено, і пацієнтам із групи LMB було дозволено перейти в групу отримання ритуксимабу.

Первинні аналізи ефективності було виконано для 328 рандомізованих пацієнтів з медіанним періодом подальшого спостереження 3,1 року. Результати наведено в таблиці 14.

Таблиця 14. Огляд результатів первинних аналізів ефективності (популяція ITT)

Скорочення: ВБП — виживаність без подій; ЗВ — загальна виживаність; ПР — повна ремісія.

Первинний аналіз ефективності продемонстрував користь додавання ритуксимабу до хіміотерапії LMB з точки зору ВБП порівняно з тільки хіміотерапією LMB; відношення ризиків щодо ВБЯ, розраховане за регресійною моделлю Кокса з поправкою на національність, гістологію та терапевтичну групу, становило 0,32 (90% ДІ: 0,17-0,58). Хоча суттєвої різниці в кількості пацієнтів, які досягли повної ремісії, між двома групами терапії не спостерігалося, користь додавання ритуксимабу до хіміотерапії LMB було також продемонстровано для вторинної кінцевої точки ЗВ: відношення ризиків щодо ЗВ становило 0,36 (95% ДІ: 0,16-0,81).

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов’язання подавати результати досліджень із вивчення застосування ритуксимабу у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з фолікулярною лімфомою та ХЛЛ, а також у дітей віком від народження до < 6 місяців з СD20-позитивною дифузною В-великоклітинною лімфомою. Інформація щодо застосування в дітей наведена в розділі 4.2.

Досвід клінічного застосування при ревматоїдному артриті

Ефективність та безпечність ритуксимабу для полегшення симптомів й ознак ревматоїдного артриту в пацієнтів із неналежною відповіддю на інгібітори фактора некрозу пухлини (ФНП) була продемонстрована в опорному, рандомізованому, контрольованому, подвійномусліпому, багатоцентровому дослідженні (дослідження 1).

У дослідженні 1 оцінювали 517 пацієнтів, у яких не була досягнута належна відповідь на один або декілька видів терапії інгібіторами ФНП або спостерігалася їхня непереносимість.До участі в дослідженні залучалися лише пацієнти, які мали активний ревматоїдний артрит, діагностований за критеріями Американської колегії' ревматології (American College of Rheumatology — ACR). Ритуксимаб застосовували у вигляді двох внутрішньовенних (в/в) інфузій з інтервалом у 15 днів. Пацієнти отримували ритуксимаб або плацебо в дозах 2 х 1000 мг внутрішньовенно в комбінації з метотрексатом (МТХ). Усі пацієнти одночасно з переліченими вище засобами отримували преднізон у дозі 60 мг перорально в дні 2-7 та 30 мг у дні 8-14 після першої інфузії. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, у яких була досягнута відповідь за Кри геріями Американської колегії ревматології щодо зменшення симптоматики на 20 % (ACR20) на 24-му тижні. Для оцінки віддалених кінцевих точок за пацієнтами проводили подальше спостереження після тижня 24, у тому числі виконували рентгенографічну оцінку на тижні 56 та тижні 104. Протягом цього періоду 81 % пацієнтів, які на початку дослідження були рандомізовані до групи плацебо, отримували ритуксимаб із тижня 24 по тиждень 56 за протоколом відкритого подовженого дослідження.

Дослідження ритуксимабу в пацієнтів з артритом на ранніх стадіях (пацієнтів, які раніше не отримували терапії метотрексатом та пацієнтів, у яких не було досягнуто належної відповіді
на метотрексат, але які ще не отримували інгібіторів ФНП-альфа) досягли своїх первинних кінцевих точок. Ритуксимаб не показаний для цих пацієнтів, оскільки даних щодо безпечності в разі тривалого лікування ритуксимабом, особливо щодо ризику розвитку злоякісних новоутворень та прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ГТМЛ), поки недостатньо.

Вплив на активність захворювання

Ритуксимаб у комбінації з метотрексатом статистично значущо збільшував частку пацієнтів, які досягли зменшення симптоматики принаймні на 20 % за критеріями ACR, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки метотрексат (таблиця 15). У всіх дослідженнях із розробки препарату користь терапії була аналогічною в різних досліджуваних підгрупах пацієнтів, незалежно від віку, статі, площі поверхні тіла, расової приналежності, кількості попередніх схем терапії або стадії захворювання.

Клінічно та статистично значуще покращання також відмічалося для кожного окремого компоненту відповіді на за критеріями ACR (кількість болісних і набряклих суглобів, загальна оцінка захворювання пацієнтом та лікарем, кількість балів за індексом недієздатності (Health Assessment Questionnaire — HAQ), оцінка болю та рівень С-реактивного білка (мг/дл)).

Таблиця 15. Оцінка клінічної відповіді щодо первинної кінцевої точки в дослідженні 1 (ІТТ-популяція)

† Результат оцінки параметра на тижні 24.

Статистично значуща відмінність від групи плацебо+МТХ щодо первинної часової точки: ^***р ≤ 0,0001.

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з метотрексатом, спостерігалося статис­тично значущо більше зниження показника активності захворювання (DAS28), ніж у пацієнтів, які отримували тільки метотрексат (таблиця 15). Так само, добра або помірна відповідь за кри­теріями Європейської ліги з боротьби з ревматизмом (European League Against Rheumatism — EULAR) була досягнута в статистично значущо більшої кількості пацієнтів із групи, яка отримувала ритуксимаб плюс метотрексат, порівняно з пацієнтами з групи, яка отримувала тільки метотрексат (таблиця 15).

Рентгенографічна оцінка відповіді

Структурні ураження суглобів оцінювали рентгенологічно і виражали як зміну модифікованого Загального рахунку Шарпа (modified Total Sharp Score — mTSS) та його компонентів — бального показника ерозії та бального показника звуження суглобової щілини.

У дослідженні 1, проведеному за участю пацієнтів із неналежною відповіддю на один або декілька інгібіторів ФНП або їхньою непереносим істю, у разі застосування ритуксимабу в комбінації з метотрексатом спостерігалося суттєво нижче рентгенографічне прогресування, ніж у пацієнтів, які спочатку отримували метотрексат, станом на тиждень 56. Із пацієнтів, які спочатку отримували лише метотрексат, ритуксимаб застосовувався у 81 % як препарат спасіння між тижнями 16-24 або під час подовженої фази дослідження — до тижня 56. Більш висока частка пацієнтів, які спочатку отримували комбінацію ритуксимаб/МТХ, також не мала прогресування ерозії в межах 56 тижнів (таблиця 16).

Таблиця 16. Рентгенографічні результати через 1 рік терапії (модифікована вибірка всіх пацієнтів, яким призначено лікування (mITT))

150 пацієнтів, спочатку рандомізованих до групи плацебо+ТХ у дослідженні 1, отримали принаймні один курс терапії за схемою ритуксимаб+МТХ протягом одного року.

^* р < 0,05.

^** р < 0,001.

Скорочення: СНЗ — статистично незначуще.

Уповільнення швидкості прогресування ураження суглобів також спостерігалося в довгостроковій перспективі. Рентгенографічний аналіз через 2 роки в дослідженні 1 продемонстрував статистично значуще уповільнення прогресування структурного ураження суглобів у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з метотрексатом, порівняно з групою метотрексату як монотерапії, а також відсутність прогресування ураження суглобів у статистично значущо більшої частки пацієнтів протягом 2-річного періоду.

Вплив на функціональний статус і якість життя

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, спостерігалося статистично значуще зниження кількості балів за індексом недієздатності (HAQ-DI) та Опитувальником функціональної оцінки терапії хронічного захворювання в частині «Втомлюваність» (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — FACIT-Fatigue) порівняно з пацієнтами, які отримували тільки метотрексат. Частка пацієнтів, у яких спостерігалася мінімальна клінічно важлива різниця (MCID) за індексом недієздатності HAQ-Dl (визначається як індивідуальне зниження загальної кількості балів на величину > 0,22), також була вищою в групі, яка отримувала ритуксимаб, ніж у групі, яка отримувала тільки метотрексат (таблиця 17).

Також було продемонстровано суттєве покращання якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, про що свідчило статистично значуще покращання бальних показників як фізичного компонента здоров’я (physical health score — PHS), так і психічного компонента здоров’я (mental health score — MHS), оцінюваного за Неспецифічним опитувальником якості життя пацієнта (SF-36). Крім того, статистично значущо більша частка пацієнтів досягла MCID за цими показниками (таблиця 17).

Таблиця 17. Функціональний статус і результати оцінки якості життя на тижні 24 в дослідженні 1

† Результат оцінки параметра на тижні 24.

Статистично значуща відмінність від групи плацебо в первинній часовій точці: ^* р < 0,05; ^** р < 0,001; ^***р< 0,0001

MCID за індексом HAQ-DI  0,22; MClD за опитувальником SF-36 в частині фізичного здоров’я > 5,42; MCID за опитувальником

SF-36 в частині психічного здоров’я > 6,33.

Ефективність у серопозитивних пацієнтів з аутоантитілами (РФ та/або АЦЦП)

У пацієнтів, серопозитивних до ревматоїдного фактора (РФ) та/або антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (АЦЦП), які отримували терапію ритуксимабом у комбінації з метотрексатом, спостерігалася біль виражена відповідь порівняно з пацієнтами без антитіл до цих сполук.

Результати оцінки ефективності в пацієнтів, які отримували ритуксимаб, аналізували з ураху­ванням наявності/відсутності аутоантитіл до початку терапії. На тижні 24 у пацієнтів, які на вихідному рівні були серопозитивними до РФ та/або АЦЦП, була статистично значущо більш висока ймовірність досягнення зменшення симптоматики на 20 % та 50 % (ACR20 та 50) порівняно із серонегативними пацієнтами (р = 0,0312 та р = 0,0096) (таблиця 18). Ці результати були підтверджені н на тижні 48: наявність аутоантитіл у сироватці крові також суттєво збільшувала ймовірність досягнення зменшення симптоматики на 70 % (ACR70). На тижні 48 у серопозитивних пацієнтів було у 2-3 рази більше шансів досягти відповді за критеріями ACR порівняно із серонегативними пацієнтами. У серопозитивних пацієнтів також спостерігалося набагато більш виражене зниження індексу активності захворювання за шкалою DAS28 у частині швидкості зсідання еритроцитів (DAS28-ESR) порівняно із серонегативними пацієнтами (рисунок 1).

Таблиця 18. Резюме даних щодо ефективності в залежності від наявності/відсутності аутоантитіл на вихідному рівні

Рівні значущості визначалися як: ^* р < 0,05; ^** р < 0,001; ^*** р < 0,0001.

Довгострокова ефективність у разі терапії багаторазовими курсами

Терапія ритуксимабом у комбінації з метотрексатом протягом декількох курсів призводила до стійкого зменшення клінічних ознак і симптомів ревматоїдного артриту (РА), на що вказували відповіді за критеріями ACR, DAS28-ESR та EULAR у всіх досліджуваних популяціях пацієнтів. Спостерігалося стійке покращання функціонального статусу, як було показано за індексом HAQ-DI, та збільшення частки пацієнтів, які досягли MCID за індексом HAQ-DI.

Зміни з боку результатів клінічних лабораторних аналізів

У клінічних дослідженнях після терапії ритуксимабом позитивний результат у тесті на ADA був отриманий загалом у 392/3095 (12,7 %) пацієнтів із ревматоїдним артритом. Поява ADA не супроводжувалася погіршенням клінічного перебігу захворювання або підвищенням ризику реакцій на подальші інфузії в більшості пацієнтів. Наявність ADA може бути асоційована з посиленням інфузійних або алергічних реакцій після другої інфузії подальших курсів.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов’язання подавати результати досліджень із вивчення застосування ритуксимабу у всіх підгрупах пацієнтів дитя­чого віку з аутоімунним артритом. Інформація щодо застосування в дітей наведена в розділі 4.2.

Досвід клінічного застосування з приводу гранулематозу з поліангіїтом (ГПА) та мікроскопічного поліангіїту (МПА)

Індукція ремісії в дорослих

У дослідженні 1 ГПА/МПА всього 197 пацієнтів віком 15 років і старше з тяжким активним ГПА (75 %) та МПА (24 %) були включені та проліковані в рандомізоваиому, подвійному сліпому, багатоцентровому дослідженні з активним препаратом порівняння для підтвердження не меншої ефективності досліджуваного препарату.

Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні її: 1 для отримання перорального циклофосфаміду щодня (2 мг/кг/добу) протягом 3-6 місяців або ритуксимабу (375 мг/м2) один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Усі пацієнти в групі циклофосфаміду отримували підтримуючу терапію азатіоприном під час періоду подальшого спостереження. Пацієнти в обох групах отримували метилпреднізолон у дозі 1000 мг на добу імпульсно внутрішньовенно (в/в) (або інший глюкокортикоїд в еквівалентній дозі) протягом 1-3 днів із подальшим застосуванням перорального преднізону (1 мг/кг/добу, доза не повинна була перевищувати 80 мг/добу). Поступове зниження дози преднізону мало завершитися через 6 місяців після початку застосування досліджуваної терапії.

Первинним критерієм результату було досягнення повної ремісії через 6 місяців, яка визначалася як 0 балів за Бірмінгемським індексом активності васкуліту (Birmingham Vasculitis Activity Score — BVAS) для гранулематозу Вегенера (BVAS/WG) і повне припинення терапії глюкокортикоїдами. Попередньо визначене граничне значення різниці в ефективності порівню­ваних лікарських засобів для доведення не меншої ефективностідосліджуваного препарату становила 20 %.

Дослідження продемонструвало не меншу ефективність ритуксимабу порівняно з циклофосфамідом щодо досягнення повної ремісії через 6 місяців (таблиця 19).

Досліджуваний лікарський засіб був ефективним як у пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням, так і в пацієнтів із рецидивним захворюванням (таблиця 20).

Таблиця 19. Відсоток дорослих пацієнтів, у яких була досягнута повна ремісія через 6 місяців (вибірка всіх пацієнтів, яким призначено лікування*)

- ДІ — довірчий інтервал.

- * Умовна підстановка даних за найгіршим сценарієм.

^а Не менша ефективність вважалася доведеною, оскільки нижнє граничне значення (-3,2 %) було вищим, ніж попередньо визначене іраничне значення різниці в ефективності (-20 %).

^б 95,1 % довірчий інтервал відображає додаткові 0,001 альфа для врахування проміжного аналізу ефективності.

Таблиця 20. Повна ремісія через 6 місяців із розбивкою за стадіями захворювання

Для пацієнтів із відсутніми даними застосовується підстановка за найгіршим сценарієм.

Повна ремісія через 12 та 18 місяців

У групі ритуксимабу 48 % пацієнтів досягай повної ремісії через 12 місяців, а 39 % пацієнтів досягай повної ремісії через 18 місяців. Серед пацієнтів, які отримували циклофосфамід (з подальшим застосуванням азатіоприну для закріплення повної ремісії), 39 % пацієнтів досягли повної ремісії через 12 місяців, а 33 % пацієнтів досягли повної ремісії через 18 місяців. За період часу з 12-го по 18-й місяць у групі ритуксимабу спостерігалося 8 рецидивів порівняно з чотирма рецидивами в групі циклофосфаміду.

Лабораторні аналізи

Загалом у 23/99 (23 %) пацієнтів у дослідженні індукції ремісії, які отримували ритуксимаб, був отриманий позитивний результат тесту на ADA в часовій точці через 18 місяців. Під час скринінгу в жодного з 99 пацієнтів, яким було призначено ритуксимаб, ADA не спостерігалося. Очевидного тренду або негативного впливу утворення ADA на безпечність і ефективність препарату в дослідженні індукції ремісії не спостерігалося.

Підтримуюча терапія в дорослих

Загалом 117 пацієнтів (88 з гранулематозом із поліангіїтом [ГПА], 24 з мікроскопічним поліангіїтом [МПА] та 5 із обмеженим нирками ANCA-асоційованим васкулітом) у стадії ремісії захворювання були рандомізовані для отримання азатіоприну (59 пацієнтів) або ритуксимабу (58 пацієнтів) у проспективному, багатоцентровому, контрольованому, відкритому дослідженні. До дослідження включали пацієнтів віком від 21 до 75 років, які мали вперше діагностоване або рецидивне захворювання на стадії повної ремісії після комбінованої терапії глюкокортикоїдами та імпульсним циклофосфамідом. У більшості пацієнтів були виявлені ANCA на момент діагностування або під час перебігу захворювання; був гістологічно підтверджений некротизуючий дрібносудинний васкуліт із клінічним фенотипом ГПА чи МПА або обмежений нирками ANCA-асоційований васкуліт; або обидва ці стани.

Ремісійно-індукційна терапія включала преднізолон в/в, призначений на розсуд дослідника, якому в деяких пацієнтів передував імпульсний метилпреднізолон і імпульсний циклофосфамід до досягнення ремісії через 4-6 місяців. На той момент і в межах максимум 1 місяця після останньої імпульсної дози циклофосфаміду пацієнтів було рандомізовано на групи для отримання ритуксимабу (дві в/в інфузії по 500 мг з інтервалом між ними два тижні (день 1 та день 15), а потім 500 мг в/в кожні 6 місяців протягом 18 місяців) або азатіоприну (застосову­ваного перорально в дозі 2 мг/кг/добу протягом 12 місяців, після чого в дозі 15 мг/кг/добу протягом 6 місяців і, нарешті, 1 мг/кг/добу протягом 4 місяців [терапію припиняли після цього періоду у 22 місяці]). Дозу преднізону поступово зменшували, а потім підтримували терапію низькими дозами (приблизно 5 мг на добу) протягом принаймні 18 місяців після рандомізації. Рішення про поступове зменшення дози преднізону та рішення про припинення терапії преднізоном після 18 місяців приймав дослідник.

За всіма пацієнтами проводили подальше спостереження до місяця 28 (10 або 6 місяців відпо­відно після останньої інфузії ритуксимабу або останньої дози азатіоприну). Усім пацієнтам, у яких кількість CD4+ Т-лімфоцитів становила менше 250 клітин на кубічний міліметр, була необхідна профілактика пневмоцистної пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii.

Основним критерієм результату' була частота значних рецидивів через 28 місяців.

Результати

На 28-му місяці значний рецидив (визначався як повторна поява клінічних та/або лабораторних ознак активності васкуліту ([індекс BVAS] > 0), шо може призвести до органної недостатності чи ураження або може бути небезпечним для життя) виникав у 3 пацієнтів (5 %) у групі ритуксимабу та в 17 пацієнтів (29 %) у групі азатіоприну (р = 0,0007). Незначні рецидиви (яку не загрожують життю та не супроводжуються серйозним ураженням органів) спостерігалися в семи пацієнтів у групі ритуксимабу (12 %) та восьми пацієнтів у групі азатіоприну (14 %)

Час до першого значного рецидиву був більшим у пацієнтів у групі ритуксимабу, починаючи з 2-го місяця, і ця тенденція зберігалася до 28-го місяця.

Примітка. Пацієнти були цензуровані, якщо станом на часову точку 28 місяців у них не спостерігалося жодних подій.

Лабораторні аналізи

Загалом у 6/34 (18 %) пацієнтів, які отримували ритуксимаб у рамках клінічного дослідження підтримуючої терапії, утворювалися ADA. Очевидного тренду або негативного впливу утворення ADA на безпечність і ефективність препарату в дослідженні підтримуючої терапії не спостерігалося.

Діти

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МЛА)

Дослідження WA25615 (PePRS) було багатоцентровим відкритим неконтрольованим дослідженням з однією групою за участі 25 дітей (від ≥ 2 до < 18 років) з тяжкою формою активного ГПА або МПА. Медіанний вік пацієнтів у дослідженні становив 14 років (діапазон: 6-17 років). Більшість пацієнтів (20 із 25 [80 %]) були жіночої статі. Загалом на початковому рівні у 19 пацієнтів (76 %) був ГПА і в 6 пацієнтів (24 %) був МПА. У 18 пацієнтів (72 %>) на момент включення в дослідження було вперше діагностоване захворювання (13 пацієнтів з ГПА та 5 пацієнтів з МПА), і в 7 пацієнтів було рецидивне захворювання (6 пацієнтів з ГПА та 1 пацієнт з МПА).

Дизайн дослідження включав початковий 6-місячний етап індукції ремісії та подальше спостереження тривалістю не менше 18 місяців, загалом щонайбільше до 54 місяців (4,5 роки). Пацієнти мали отримати мінімум 3 дози метилпреднізолону в/в (30 мг/кг/добу, але не більше 1г/добу) до першої в/в інфузії ритуксимабу. За наявності клінічних показань могли бути застосовані додаткові добові дози (максимум три) метилпреднізолону в/в. Схема індукції ремісії включала чотири щотижневі в/в інфузії ритуксимабу один раз на тиждень у дозі 375 мг/м2 ППТ у дні 1, 8, 15 і 22 дослідження в комбінації з преднізолоном або преднізоном перорально в дозі 1 мг/кг/добу (максимум 60 мг/добу) з поступовим зменшенням дози до мінімум 0,2 мг/кг/добу (максимум 10 мг/добу) до місяця 6. Після етапу індукції ремісії пацієнти могли на розсуд дослідника отримувати подальші інфузїї ритуксимабу протягом місяця 6 або пізніше з метою підтримання ремісії за індексом активності васкуліту в дітей (Paediatric Vasculitis Activity Score— PVAS) і контролю активності захворювання (включно з прогресуванням або загостренням) або з метою досягнення першої ремісії.

Усі 25 пацієнтів отримали всі чотири щотижневі в/в інфузїї протягом 6-місячного етапу індукції ремісії. Загалом 24 з 25 пацієнтів завершили період подальшого спостереження тривалістю щонайменше 18 місяців.

Цілі цього дослідження включали оцінку безпечності, параметрів фармакокінетики та ефективності ритуксимабу під час застосування в дітей з ГПА та МПА (віком від ≥ 2 до < 18 років). Цілі дослідження щодо ефективності були пошуковими, і в ціломуїх оцінювализа допомогою індексу активності васкуліту в дітей (PVAS) (таблиця 21).

Кумулятивна доза глюкокортикоїдів (в/в та перорально) до місяця 6

Двадцять чотири з 25 пацієнтів (96 %) у дослідженні WA25615 досягли поступового зменшення дози пероральних глюкокортикоїдів до 0,2 мг/кг/добу (або небільше ніж 10 мг/добу, залежно від того, що менше) до місяця 6 під час передбаченого протоколом зменшення дози пероральних стероїдів.

Спостерігалося зменшення медіани загальної дози пероральних глюкокортикоїдів з тижня 1 (медіана — 45 мг в еквіваленті преднізону [міжквартильний розмах: 35-60]) до місяця 6 (медіана — 7,5 мг [міжквартильний розмах: 4-10]), яке в подальшому зберігалося вмісяці 12 (медіана — 5 мг [міжквартильний розмах: 2-10]) і в місяці 18 (медіана — 5 мг [міжквартильний розмах: 1-5]).

Подальше лікування

Протягом загального періоду дослідження пацієнти отримали від 4 до 28 інфузій ритуксимабу (до 4,5 років [53,8 місяців]). Пацієнти отримували до 4 інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 приблизно кожні 6 місяців на розсуд дослідника. Загалом 17 із 20 пацієнтів (68 0%) отримали додаткове лікування ритуксимабом протягом місяця 6 або пізніше до загального завершення дослідження; 14 із цих 17 пацієнтів отримали додаткове лікування ритуксимабом в період від місяця 6 до місяця 18.

Таблиця 21. Дослідження WA25615 (PePRS): ремісія за індексом PVAS через 1,2, 4, 6,12 і 18 місяців

^*Оцінка 0 за PVAS і досягнуто зменшення глюкокортикоїдів до 0,2 мг/кг/добу (або 10 мг/добу, залежно від того, що менше) на момент оцінки.

^aРезультати оцінки ефективності є пошуковими, і для цих кінцевих точок формальне статистичне тестування не виконувалося.

Терапія ритуксимабом (4 інфузії в дозі 375 мг/м2) до 6-го місяця була однаковою для всіх пацієнтів.

Подальше лікування після 6-го місяця проводилося на розсуд дослідника.

Лабораторні аналізи

Загалом у 4 з 25 пацієнтів (16 %) утворилися ADA протягом загального періоду дослідження. Обмежені дані свідчать про відсутність трендів щодо побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з ADA.

Очевидного тренду або негативного впливу утворення ADA на безпечність або ефективність препарату в клінічних дослідженнях за участі дітей з ГПА та МПА не спостерігалося.

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов’язання подавати результати досліджень із вивчення застосування ритуксимабу в популяції пацієнтів дитячого віку < 2 років з тяжкою формою активного ГПА або МПА. Інформацію щодо застосування в дітей наведено в розділі 4.2.

Досвід клінічного застосування в разі пухирчатки звичайної

Дослідження 1 ПЗ (дослідження ML22196)

У цьому рандомізованому, відкритому, контрольованому, багатоцентровому дослідженні оцінювали ефективність і безпечність ритуксимабу в комбінації з короткочасною низькодозовою терапією глюкокортикоїдами (преднізоном) у пацієнтів з уперше діагностованою пухирчаткою (74 з пухирчаткою звичайною, [ПЗ] та 16 з пухирчаткою ексфоліативною, [ПЕ]) помірного та тяжкого ступеня тяжкості. Пацієнти були віком від 19 до 79 років і раніше не отримували терапії з приводу пухирчатки. У популяції осіб із ПЗ у 5 (13 %) пацієнтів у групі ритуксимабу та в 3 (8 %) пацієнтів у групі стандартної терапії преднізоном було захворювання помірного ступеня тяжкості, а в 33 (87 %) пацієнтів у групі ритуксимабу та в 33 (92 %) пацієнтів у групі стандартної дози преднізону було тяжке захворювання відповідно до критеріїв ступенів тяжкості захворювання, визначених Харманом (Harman).

Пацієнти були стратифіковані за ступенем тяжкості захворювання (помірний або тяжкий) та рандомізовані в співвідношенні 1 : 1 для отримання ритуксимабу та низької дози преднізону або стандартної дози преднізону. Пацієнти, рандомізовані до групи ритуксимабу, отримували початкову внутрішньовенну інфузію 1000 мг ритуксимабу в день 1 дослідження в поєднанні з дозою 0,5 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 3 місяців — якщо в них було захворювання помірного ступеня або в поєднанні з дозою 1 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 6 місяців — якщо в них було захворювання тяжкого ступеня, а другу внутрішньовенну інфузію ритуксимабу 1000 мг виконували в день 15 дослідження. Підтримуючі інфузії ритуксимабу 500 мг застосовували через 12 та 18 місяців. Пацієнти, рандомізовані до групи стандартної дози преднізону, отримували початкову дозу 1 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 2 місяців, якщо в них було захворювання помірного ступеня, або початкову дозу 1,5 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 18 місяців, якщо в них було захворювання тяжкого ступеня. Пацієнти в групі ритуксимабу, у яких виникав рецидив, могли отримати додаткову інфузію 1000 мг ритуксимабу в комбінації з преднізоном у раніше застосовуваній або збільшеній дозі. Інфузії для підтримуючої терапії та лікування рецидиву виконували не раніше ніж через 16 тижнів після попередньої інфузії.

Первинною метою дослідження була повна ремісі я (повна епітеліалізація та відсутність нових та/або встановлених вогнищ уражень) на 24-му місяці без застосування терапії преднізоном протягом двох місяців і більше (повна ремісія без терапії [ПРбезТ] ≥ 2 місяців).

Результати дослідження 1 ПЗ

Дослідження продемонструвало статистично значущі результати переваги комбінації ритуксимабу та низької дози преднізону щодо досягнення ПРбезТ ≥ 2 місяців через 24 місяці в пацієнтів із ПЗ (див. таблицю 22).

Таблиця 22. Відсоток пацієнтів із ПЗ, які досягли повної ремісії без терапії кортикостероїдами протягом двох місяців і більше через 24 місяці (популяція всіх пацієнтів із ЗП, яким призначено лікування)

^аp-значення отримано на основі точного критерію Фішера з корекцією під час визначення.

^б95% довірчий інтервал був скоригований за інтервалом Ньюкомба. 

Кількість пацієнтів у групі ритуксимабу плюс низькі дози преднізону, яким вдалося припинити застосування преднізону або зменшити його дозу до мінімальної (10 мг або менше преднізону на добу) порівняно з такою кількістю пацієнтів у групі стандартних доз преднізону, досягпутою в межах 24-місячного періоду терапії, вказує на стероїдозберігаючий ефект ритуксимабу.

Апостеріорні ретроспективні лабораторні аналізи

Загалом у 19/34 (56 %) пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб, на 18-му місяці дослідження були виявлені ADA. Клінічна значущість утворення ADA у пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб, невідома.

Дослідження 2 ПЗ (дослідження WA29330)

У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з активним препаратом порівняння та подвійною імітацією оцінювали ефективність і безпечність ритуксимабу порівняно з мікофенолагу мофетилом (MMF) у пацієніів із ПЗ від помірного до іяжкого ступеня, які отримували перорально 60-120 мг/добу преднізону або його еквіваленту (1,0 - 1,5 мг/кг/добу) на момент включення в дослідження з поступовим зменшенням дози до 60 або 80 мг/добу до дня 1. У пацієнтів був підтверджений діагноз ПЗ, поставлений протягом попередніх 24 місяців, і ознаки захворювання від помірного до тяжкого ступеня (що визначалися як загальна оцінка активності ≥ 15 за індексом площі ураження пухирчаткою (Pemphigus Disease Area Index — PDAI)).

Сто тридцять п'ять пацієнтів рандомізували для отримання або ритуксимабу в дозі 1000 мг у день 1, день 15, на тижні 24 та тижні 26, або MMF перорально в дозі 2 r/добу протягом 52 тижнів у комбінації з преднізоном перорально в дозі 60 або 80 мг з метою поступового зменшення дози преднізону до 0 мг/добу до тижня 24.

Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності в цьому дослідженні було порівняння ефективності ритуксимабу та MMF на тижні 52 щодо досягнення стійкої повної ремісії, яка визначалася як досягнення загоєння уражень і відсутність нових активних уражень (тобто оцінка активності 0 за індексом PDAI) на фоні застосування 0 мг/добу преднізону або еквіваленту, а також збереження цієї відповіді протягом щонайменше 16 тижнів поспіль протягом 52-тижневого періоду терапії.

Результати дослідження 2 ПЗ

Дослідження продемонструвало перевагу ритуксимабу порівняно з MMF у комбінації з курсом пероральних кортикостероїдів із поступовим зменшенням дози щодо досягнення в пацієнтів із ПЗ повної ремісії без терапії кортикостероїдами тривалістю > 16 тижнів через 52 тижні (таблиця 23). У більшості пацієнтів у популяції mІТТ було вперше діагностоване захворювання (74 %), і в 26 % пацієнтів було давнє захворювання (тривалість захворювання > 6 місяців, і пацієнти отримували попередню терапію з приводу ПЗ).

Таблиця 23. Відсоток пацієнтів із ПЗ, які досягли стійкої повної ремісії без терапії кортикостероїдами протягом 16 тижнів і більше через 52 тижні (модифікована популяція пацієнтів із ЗП, яким призначено лікування)

Аналіз усіх вторинних параметрів (включно з кумулятивною дозою пероральних кортикостероїдів, загальною кількістю загострень захворювання та зміною пов'язаної зі здоров'ям якості життя, яку вимірювали за допомогою дерматологічного індексу якості життя (Dermatology Life Quality Index)) підтвердив статистично значущі результати застосування ритуксимабу порівняно з MMF. Тестування вторинних кінцевих точок виконували з контролем множинних порівнянь.

Застосування глюкокортикоїдів

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, кумулятивна доза пероральних кортикостероїдів була значно нижчою. Медіанна (мінімум, максимум) кумулятивна доза преднізону па 52-му тижні в групі ритуксимабу становила 2775 мг (450, 22 180) порівняно з дозою 4005 мг (900, 19 920) у групі MMF (р = 0,0005).

Загострення захворювання

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, загальна кількість загострень захворювання була значно нижчою порівняно з пацієнтами, які отримували MMF (6 порівняно з 44, р < 0,0001), і кількість пацієнтів, у яких відбулося щонайменше одне загострення, також була нижчою (8,1 % порівняно з 41,3 %).

Лабораторні аналізи

До 52-го тижня загалом для 20 із 63 (31,7 %) пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб, був отриманий позитивний результат тесту на ADA (у 19 з них утворення антитіл було індуковане терапією, у 1 — посилене терапією). Очевидного негативного впливу утворення ADA на безпечність і ефективність препарату в дослідженні 2 ПЗ не спостерігалося.

5.2 Фармакокінетика.

Неходжкінська лімфома в дорослих

Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів із НХЛ, які отримували одну чи декілька інфузій ритуксимабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (застосовувані дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м2), типові популяційні значення неспецифічного кліренсу (CL1), специфічного кліренсу (СL2), на яке ймовірно, впливала кількість В-клігин або пухлинне навантаження, та об’єму розподілу в центральному компартменті (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,7 л відповідно. Оцінний медіанний кінцевий період напіввиведення ритуксимабу становив 22 дні (діапазон від 6,1 до 52 днів). Вихідний рівень СD19-позитивних клітин та розмір вимірюваних пухлинних уражень сприяв деякій мінливості СЬг ритуксимабу, за даними для 161 пацієнта, які отримували ритуксимаб у дозі 375 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії, загалом 4 дози з інтервалами в один тиждень. У пацієнтів із більш високою кількістю СD19-позитивних клітин або з пухлинними ураженнями спостерігалися більш високі значення СL2. Однак навіть після поправки на кількість СD19-позитивних клітин та розмір пухлинних уражень міжіндивідуальна мінливість значень СL2 залишалася досить високою. Значення V1 варіювали в залежності від площі поверхні тіла (ППТ) та застосування хіміотерапії CHOP. Ця мінливість значень V1 (27,1 % та 19,0 %), що була зумовлена тією чи іншою мірою широким діапазоном значень ППТ (від 1,53 до 2,32 м2) та одночасним застосуванням хіміотерапії CHOP відповідно, була порівняно низькою. Вік, стать та функціональний статус за критеріями ВООЗ не впливали на фармакокінетику ритуксимабу. Цей аналіз дає змогу припустити, що коригування дози ритуксимабу з урахуванням будь-якої з досліджених змінних, імовірно, не дасть змогу суттєво врівноважити його фармакокінетичну мінливість.

У разі застосування ритуксимабу у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м2 з тижне­вими інтервалами, загалом 4 дози, у 203 пацієнтів із НХЛ, які раніше не отримували ритуксимаб, середнє значення Сmах після четвертої інфузії становило 486 мкг/мл (діапазон 77,5-996,6 мкг/мл). Ритуксимаб виявляли в сироватці крові в пацієнтів через 3-6 місяців після останнього застосування препарату.

Після застосування ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії з тижне­вими інтервалами, загалом 8 доз, у 37 пацієнтів із НХЛ середнє значення Сmax збільшувалося з кожною подальшою інфузією, варіюючи від середнього значення 243 мкг/мл (діапазон 16­582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон: 171-1177 мкг/мл) після восьмої інфузії. Фармакокінетичний профіль ритуксимабу в разі застосування у вигляді 6 інфузій по 375 мг/м2 у комбінації із 6 циклами хіміотерапії CHOP був аналогічним до профілю, що спостерігався для ритуксимабу як монотерапії.

ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ у дітей

У клінічному дослідженні, у якому вивчали ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ у дітей, фармакокінетику дослідили в підгрупі з 35 пацієнтів віком від 3 років і старше. Фармакокінетика була порівнянною у двох вікових групах (від ≥ 3 до < 12 років та від ≥ 12 до < 18 років). Після двох в/в інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 в кожному з двох циклів індукційної терапії (циклі 1 та 2) з подальшим введенням однієї в/в інфузії ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 в кожному з цик консолідуючої терапії (циклі 3 та 4) максимальна концентрація була найвищою після четвертої інфузії (під час циклу 2): середнє геометричне становило 347 мкг/мл. Після цього середні геометричні значення максимальної концентрації були нижчими (цикл 4: 247 мкг/мл). За цього режиму дозування підтримувався залишковий рівень (середні геометричні значення: 41,8 мкг/мл (перед введенням під час циклу 2; після 1 циклу), 67,7 мкг/мл (перед введенням під час циклу З, після 2 циклів) і 58,5 мкг/мл (перед введенням під час циклу 4, після 3 циклів)). Медіанний період напіввиведення в дітей віком від 3 років і старше становив 26 днів.

Фармакокінетичні характеристики ритуксимабу в дітей з ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ були подібними до фармакокінетики в дорослих пацієнтів з НХЛ.

Дані щодо фармакокінетики у віковій групі від ≥ 6 місяців до < 3 років відсутні, проте прогноз на підставі популяційного аналізу фармакокінетики підтверджує порівнянну системну експозицію (AUC, Ctrough) у цій віковій групі порівняноз групою віком ≥ 3 років (таблиця 24). Менший розмір пухлини на вихідному рівні пов’язаний з більшою експозицією через менший залежний від часу кліренс, проте різні значення системної експозиції залежно від різного розміру пухлини залишаються в діапазоні ефективної експозиції з прийнятним профілем безпеки.

Таблиця 24. Прогнозовані параметри фармакокінетики після застосування схеми дозування ритуксимабу в дітей з ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ

Результати наведено у вигляді: медіана (мінімум-максимум); значення Ctrough зазначено для моменту перед введенням під час циклу 4.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Ритуксимаб застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії під час першого циклу — у дозі 375 мг/м², яку збільшували до 500 мг/м² в подальших 5 циклах у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом у пацієнтів із ХЛЛ. Середнє значення Сmах (N=15) становило 408 мкг/мл (діапазон 97-764 мкг/мл) після п’ятої інфузії 500 мг/м², а середній кінцевий період напіввиведення становив 32 дні (діапазон 14-62 дні).

Ревматоїдний артрит

Після двох внутрішньовенних інфузій ритуксимабу в дозі 1000 мг з інтервалом два тижні середній кінцевий період напіввиведення становив 20,8 дня (діапазон від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс становив 0,23 л/добу (діапазон від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній об’єм розподілу в рівноважному стані — 4,6 л (діапазон від 1,7 до 7,51 л). Популяційний фармакокінетичний аналіз тих самих даних продемонстрував аналогічні середні значення для системного кліренсу та періоду напіввиведення: 0,26 л/добу та 20,4 дня відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз свідчить, що ППТ та стать є найбільш значущими змінними для пояснення міжіндивідуальної мінливості фармакокінетичних параметрів. Після поправки на ППТ було виявлено, що чоловіки мають більший об’єм розподілу та швидший кліренс, ніж жінки. Фармакокінетичні відмінності, пов’язані за статтю, не вважаються клінічно важливими, і коригування дози не потрібно. Наразі немає фармакокінетичних даних у пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали після двох внутрішньовенних (в/в) доз 500 мг і 1000 мг у дні 1та 15 у чотирьох дослідженнях. У всіх цих дослідженнях фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною в обмеженому діапазоні досліджуваних доз. Середні значення Сmах у сироватці крові для ритуксимабу після першої інфузії знаходилися в діапазоні від 157 до 171 мкг/мл за дози 2 х 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл за дози 2 х 1000 мг. Після другої інфузії середні значення Сmах становили від 183 до 198 мкг/мл для дози 2 х 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для дози 2 х 1000 мг. Середній кінцевий період напіввиведення становив від 15 до 16 днів для групи доз 2 х 500 мг та 17-21 день для групи доз 2 х Ю00 мг. Середні значення Cmax були на 16-19 % вище після другої інфузії порівняно з першою інфузією для обох доз.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали після двох в/в доз по 500 мг та 1000 мг після повторного застосування в другому курсі терапії. Середні значення Сmах для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії знаходилися в діапазоні від 170 до 175 мкг/мл для дози 2 х 500 мг та 317-370 мкг/мл для дози 2 х 1000 мг. Після другої інфузії значення Сmах становило 207 мкг/мл для дози 2 х 500 мг і коливалося в діапазоні від 377 до 386 мкг/мл для дози 2 х 1000 мг. Середній кінцевий період напіввиведення після другої інфузії та після другого курсу терапії становив 19 днів для дози 2 х 500 мг і від 21 до 22 днів для дози 2 х 1000 мг. Фармакокінетичні (ФК) параметри ритуксимабу були порівнянними для двох курсів терапії.

ФК параметри в популяції пацієнтів із неналежною відповіддю на інгібітори ФНП, під час застосування ритуксимабу за тими самими схемами дозування (2 х 1000 мг, в/в, з інтервалом у 2 тижні), були аналогічними, у разі середній максимальній концентрації в сироватці крові 369 мкг/мл та середнім кінцевим періодом напіввиведення 19,2 дня.

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Популяція дорослих пацієнтів

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу даних у 97 пацієнтів із гранулематозом із поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували дози 375 мг м2 ритуксимабу один раз на тиждень, загалом чотири дози, було встановлено, що оцінний середній кінцевий період напіввиведення становить 23 дні (діапазон від 9 до 49 днів).

Середній кліренс ритуксимабу та об'єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон від 0,116 до 0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон від 2,25 до 7,39 л) відповідно. Значення максимальної концентрації протягом перших 180 днів (Сmах), мінімальної концентрації в день 180 (С180) та кумулятивної площі під кривою за 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]): 372,6 (252,3-533,5) мкг/мл, 2,1 (0-29,3) мкг/мл і 10 302 (3653-21 874) мкг/мл*добу відповідно. Фк параметри ритуксимабу у дорослих пацієнтів з ГПа та МПА аналогічні параметрам, які спостерігалися в пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Діти

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу даних для 25 дітей (віком 6-17 років) з ГПА та МПА, які отримували ритуксимаб у дозі 375 мг/м2 один раз на тиждень, загалом чотири дози, було встановлено, що розрахунковий медіанний кінцевий період напіввиведення становить 22 дні (діапазон від 11 до 42 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об'єм розподілу становили 0,221 л/добу (діапазон від 0,0996 до 0,381 л/добу) та 2,27 л (діапазон від 1,43 до 3,17 л) відповідно. Значення максимальної концентрації протягом перших 180 днів (Сmах), мінімальної концентрації в день 180 (С180) та кумулятивної площі під кривою за 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]): 382,8 (270,6-513,6) мкг/мл, 0,9 (0-17,7) мкг/мл і 9787 (4838-20 446) мкг/мл*добу відповідно. Параметри фармакокінетики ритуксимабу в дітей з ГПА або МПА були подібними до фармакокінетики в дорослих з ГПА або МПА, якщо врахувати вплив ППТ на кліренс та об'єм розподілу.

Пухирчатка звичайна

Фармакокінетичні параметри в дорослих пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб в дозі 1000 мг у дні 1, 15, 168 та 182, узагальнено викладено в таблиці 25.

Таблиця 25. Популяційна фармакокінетика в дорослих пацієнтів із ПЗ у дослідженні 2 ПЗ

Після перших двох введень ритуксимабу (у день 1 і 15, що відповідає циклу 1) параметри фармакокінетики ритуксимабу в пацієнтів із ПЗ були подібними до фармакокінетики в пацієнтів з ГПА або МПА та в пацієнтів з РА. Після останніх двох введень ритуксимабу (у дні 168 та 182, що відповідає циклу 2) кліренс ритуксимабу зменшився, а центральний об’єм розподілу залишився незмінним.

5.3 Доклінічні дані з безпечності препарату.

Було показано, що ритуксимаб є високоспецифічним до антигену CD20 на В-клітинах.

У дослідженнях токсичності на яванських макаках не було виявлено іншого ефекту, ніж очікуване фармакологічне виснаження В-клітин у периферичній крові -та в лімфоїдній тканині.

Дослідження ембріофетальної токсичності, проведені на яванських макаках під час застосу­вання доз до 100 мг/кг (введення в дні гестації 20-50), не продемонстрували жодних ознак токсичності для плода, зумовленої ритуксимабом. Однак спостерігалося дозозалежне фармакологічне виснаження В-клітин у лімфоїдних органах плода, яке зберігалося після народження потомства та супроводжувалося зниженням рівня IgG антитіл у новонароджених тварин, які зазнали впливу ритуксимабу у пренатальному періоді. Кількість В-клітин у цих тварин поверталася до норми в межах періоду 6 місяців після народження і не зменшувала реакцію на імунізацію.

Стандартні тести для дослідження мутагенності не проводилися, оскільки такі тести не підходять для молекули цього лікарського засобу. Тривалих досліджень на тваринах для встановлення канцерогенного потенціалу ритуксимабу не проводилося.

Спеціальних досліджень для визначення впливу ритуксимабу на фертильність не проводилося. У загальних дослідженнях токсичності на яванських макаках шкідливого впливу на репродуктивні органи самців чи самиць не спостерігалося.

6. Фармацевтичні характеристики.

6.1 Список допоміжних речовин.

L-гістидин.

L-гістидину гідрохлорид, моногідрат.

Дннатрію сдстат.

Полісорбат 80 (Е433).

Сахароза.

Вода для ін’єкцій.

6.2 Несумісність.

Жодної несумісності між препаратом Руксієнс та інфузійними пакетами чи інфузійними наборами з полівінілхлориду або поліетилену не спостерігалось.

6.3 Термін придатності.

Запечатаний флакон

24 міс.

Розведений лікарський засіб

Після розведення в розчині хлориду натрію в асептичних умовах.

Приготовлений розчин для інфузій, тобто розчин препарату Руксієнс у 0,9 % розчині хлориду натрію, є фізично й хімічно стабільним протягом 35 днів за температури 2-8 °С плюс додаткові 24 години за температури ≤ 30 °С.

Після розведення в розчині D-глюкози в асептичних умовах.

Приготовлений розчин для інфузій, тобто розчин препарату Руксієнс у 5 % розчині D-глюкози, є фізично й хімічно стабільним протягом 24 годин за температури 2-8 °С плюс додаткові 24 години за температури ≤ 30 °С.

З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин для інфузій має бути використаний негайно. Якщо він не був використаний негайно, час і умови зберігання приготовленого розчину до його застосування є відповідальністю користувача і зазвичай не повинні перевищувати 24 години під час зберігання за температури 2-8 °С, якщо тільки розведення не відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

6.4 Особливі запобіжні заходи під час зберігання.

Зберігати в холодильнику (від 2 °С до 8 °С).

Зберігайте флакон всередині картонної коробки для захисту від світла.

Умови зберігання лікарського засобу після розведення див. у розділі 6.3.

6.5 Тип та вміст первинної упаковки.

Руксієнс 100 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій

Прозорі флакони зі скла типу І із пробкою з хлорбутилкаучуку, що містять 100 мг ритуксимабу в 10 мл.

По 1 флакону в упаковці.

Руксієнс 500 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій

Прозорі флакони зі скла типу І із пробкою з хлорбутилкаучуку, що містять 500 мг ритуксимабу в 50 мл.

По 1 флакону в упаковці.

6.6 Особливі запобіжні заходи під час утилізації препарату та інші вказівки щодо зберігання.

Руксієнс випускається у стерильних, без консервантів, непірогенних флаконах для одноразового використання.

В асептичних умовах відбирають необхідну кількість препарату Руксієнс і розводять до розрахованої концентрації від 1 до 4 мг/мл ритуксимабу в інфузійному пакеті, що містить стерильний, непірогенний розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій або 5 % розчин D-глюкози у воді. Для перемішування розчину обережно перевертають пакет, щоб уникнути ціноутворення. Необхідно вживати всіх необхідних заходів для забезпечення стерильності готових розчинів. Оскільки цей лікарський засіб не містить жодних антимікробних консервантів чи бактеріостатичних допоміжних речовин, необхідно дотримуватися асептичної методики. Парентеральні лікарські засоби перед введенням слід візуально перевіряти на наявність сторонніх часточок або зміну кольору.

Будь-який невикористаний лікарський засіб та відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

7. Власник реєстраційного посвідчення.

Компанія Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Бельгія.

8.  Номер реєстраційного (-их) посвідчення (-нь).

Руксіенс 100 мг, концентрат для приготування розчину для інфузійEU/1/20/1431/001.

Руксіенс 500 мг, концентрат для приготування розчину для інфузійEU/1/20/1431/002.

9. Дата отримання першого реєстраційного посвідчення/подовження терміну дії реєстраційного посвідчення.

Дата отримання першого реєстраційного посвідчення: 1 квітня 2020 р.

10. Дата останнього виправлення тексту.

Детальна інформація про цей лікарський засіб доступна на вебсайті Європейського агентства з лікарських засобів (ЕМА): http://www.ema.europa.eu/