Калетра (Kaletra) (272087) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діючі речовини: лопінавір, ритонавір;

1 мл розчину містить 80 мг лопінавіру і 20 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: поліоксил 40 гідрогенізованої олії рицинової, вода очищена, натрію хлорид, натрію цитрат, натрію сахарин, калію ацесульфам, кислота лимонна безводна, етанол безводний, пропіленгліколь, левоментол, повідон, гліцерин, сироп кукурудзяний з високим вмістом фруктози, ароматизатор «Магнасвіт», олія м’яти перцевої, ароматизатор ванільний, ароматизатор бавовняний кондитерський.

Розчин для перорального застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від світло-жовтого до золотистого кольору, який фактично не містить сторонніх часток.

Антивірусні засоби для системного застосування. Антивірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій, комбінації. Код АТХ J05A R10.

Фармакодинаміка

Лопінавір — інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 — запобігає розщепленню gag pol поліпротеїну, призводячи до продукування незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір — це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартилпротеаз.

Антивірусна активність in vitro

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в гостроінфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. За відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC₅₀) лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 19 нМ. У присутності 50% сироватки крові людини середня EC₅₀ лопінавіру проти ВІЛ-1_IIIB в клітинах МТ4 складала від 17 до 102 нМ. За відсутності сироватки крові людини середня EC₅₀ лопінавіру становила 6,5 нМ проти декількох клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Резистентність

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. ВІЛ-1 був інкубований в умовах in vitro з лопінавіром або з лопінавіром та ритонавіром у концентраціях, що відповідають плазмовим концентраціям під час прийому лопінавіру/ритонавіру. Аналіз генотипу та фенотипу вірусів, відібраних у цих експериментах, дає змогу припустити, що присутність ритонавіру в таких концентраціях не має вимірюваного впливу на селекцію резистентних до лопінавіру вірусів. Загалом характеристика в умовах in vitro фенотипічної перехресної резистентності між лопінавіром та іншими інгібіторами протеази дає змогу припустити, що знижена чутливість до лопінавіру тісно корелює зі зниженою чутливістю до ритонавіру та індинавіру, але зі зниженою чутливістю до ампренавіру, саквінавіру і нелфінавіру така тісна кореляція відсутня.

Перехресна резистентність

Визначали активність інших інгібіторів протеази проти ізолятів, що виявляли збільшення резистентності до лопінавіру після терапії лопінавіром/ритонавіром у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами протеази. Присутність перехресної резистентності до інших інгібіторів протеази була проаналізована на 18 ізолятах, виділених після різкого підвищення вірусного навантаження у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами протеази, що продемонстрували збільшення резистентності до лопінавіру у рамках трьох досліджень лопінавіру/ритонавіру фази II і одного дослідження фази IIІ. У середньому ЕС₅₀ лопінавіру цих 18 ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, була у 6,9–63 рази вищою, ніж ЕС₅₀ проти ВІЛ «дикого» типу. Загалом ізоляти, виділені після різкого підвищення вірусного навантаження, виявляли таку саму перехресну резистентність (якщо така перехресна резистентність існувала на вихідному рівні) або розвивали нову суттєву перехресну резистентність до індинавіру, саквінавіру та атазанавіру. Було відзначено помірне зниження активності ампренавіру із середнім збільшенням ЕС₅₀ ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, у 3,7–8 разів. Ізоляти зберігали чутливість до типранавіру із середнім збільшенням ЕС₅₀ ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного навантаження, у 1,9–1,8 раза порівняно із ЕС₅₀ проти ВІЛ «дикого» типу.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з’явилися під дією інших інгібіторів протеази

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи кількома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. У цій групі зниження чутливості in vitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.

Зміни на електрокардіограмі

Інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому перехресному плацебо-контрольованому та з активним контролем дослідженні (моксифлоксацин 400 мг 1 раз на добу) у 39 здорових дорослих добровольців шляхом 10 вимірювань через 12 годин на 3-й день. Максимальна середня (95% верхнього довірчого інтервалу) різниця з плацебо в значеннях QTcF склала 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози 400/100 мг двічі на добу і надтерапевтичної дози 800/200 мг двічі на добу для лопінавіру/ритонавіру відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мсек до 9,5 мсек, яке індукується високими дозами лопінавіру/ритонавіру (800/200 мг двічі на добу), сприяє пролонгації QT. Два режими призвели до експозиції на третій день, приблизно в 1,5 і 3 рази вищої, ніж та, що спостерігалася з постійною рекомендованою дозою лопінавіру/ритонавіру (один раз або двічі на добу). При цьому не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек порівняно з базовим або збільшення інтервалу QTcF, який не перевищував потенційно клінічно значущий поріг 500 мсек.

Помірне подовження інтервалу PR також відзначалося у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір, у такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу PR були від 11,6 мсек до 24,4 мсек у 12-годинному інтервалі. Максимальний інтервал PR склав 286 мсек, і блокада серця другого чи третього ступеня не спостерігалася.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб; при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих двох групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру і, таким чином, зумовлює збільшення концентрації лопінавіру у плазмі крові. Порівняння результатів різних досліджень показало, що при застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг два рази на добу ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при рівноважному стані вища у 15–20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру у плазмі крові становить менше 7% від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру у дозі 600 мг два рази на добу. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація ЕС₅₀ лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концентрація ритонавіру. Таким чином, антивірусна активність лікарського засобу Калетра^® зумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

При багаторазовому застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 2-х тижнів без обмеження у їжі С_max лопінавіру у плазмі крові становив 12,3 ± 5,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 4 години після введення. Середня концентрація у рівноважному стані перед введенням ранкової дози становила 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становила в середньому 113,2 ± 60,5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людини не встановлена.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні

При прийомі розчину лопінавіру/ритонавіру разом з їжею з помірним вмістом жиру AUC і С_max лопінавіру збільшувалися відповідно на 80% і 54%. Прийом лопінавіру/ритонавіру разом з жирною їжею (872 ккал, 55,8% жирів) порівняно із застосуванням натще призводив до збільшення AUC і С_max лопінавіру відповідно на 130% та 56%. Для збільшення біодоступності і мінімізації коливань фармакокінетичних параметрів лопінавіру/ритонавіру рекомендується приймати препарат разом з їжею.

Розподіл

У рівноважному стані приблизно 98–99% лопінавіру зв’язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв’язуватися як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру з альфа-1-ацидглікопротеїном більша. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу зв’язування лопінавіру з білками в рівноважному стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Біотрансформація

Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується переважно шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і зумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим 14С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 89% від загальної радіоактивності у плазмі крові було зумовлене материнською субстанцією. У людини ідентифіковано принаймні 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. 4-оксо та 4-гідроксиметаболітні ізомерні пари є основними метаболітами, що мають антивірусну активність, однак представляють лише незначні кількості загальної радіоактивності плазми. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і тим самим прискорює власний метаболічний розпад та, імовірно, прискорює метаболізм лопінавіру. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним застосуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно протягом періоду від 10 днів до 2 тижнів.

Виведення

Після введення 14С-лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг разом із сечею і фекаліями виводилося відповідно 10,4 ± 2,3% і 82,6 ± 2,5% від введеної дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2% та 19,8% лопінавіру у сечі і фекаліях відповідно. Після багаторазового введення препарату у незміненому вигляді з сечею виводилось менше 3% лопінавіру від введеної дози. Період напіввиведення (зниження від максимальної до мінімальної концентрації препарату в рівноважному стані) лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить 5–6 годин, а уявний загальний кліренс (CL/F) лопінавіру дорівнює 6–7 л/год.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру у формі перорального розчину в дозах 300 мг/75 мг/м² двічі на добу і 230 мг/57,5 мг/м² двічі на добу була вивчена у 53 дітей у віці від 6 місяців до 12 років. Стійкі середні рівні AUC, С_max та С_min становили 72,6 ± 31,1 mг·год/мл, 8,2 ± 2,9 mг/мл та 3,4 ± 2,1 mг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 230 мг/57,5 мг/м² без невірапіну (n = 12) та 85,8 ± 36,9 mг·год/мл, 10,0 ± 3,3 mг/мл та 3,6 ± 3,5 mг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 300 мг/75 мг/м² з невірапіном (n = 12). Зазначений режим дозування забезпечив концентрації лопінавіру у плазмі, подібні до таких у дорослих пацієнтів, які одержували 400 мг/100 мг двічі на добу без невірапіну. Лопінавір/ритонавір не слід застосовувати один раз на добу дітям.

Результати досліджень у дітей (рівні експозиції становили на 35% нижче для AUC₁₂ та на 75% нижче для C_min, ніж у дорослих) віком від 14 днів до 3 місяців свідчать про неоптимальну експозицію препарату, що потенційно може призвести до неадекватної відповіді на пригнічення вірусу та до появи резистентності.

Стать, расова приналежність, вік

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку не вивчалася. Не було виявлено жодних відмінностей пов’язаних з віком, статтю або расовою приналежністю у фармакокінетиці дорослих пацієнтів.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика лопінавіру/ритонавіру не була вивчена у хворих з нирковою недостатністю; проте нирковий кліренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих на ниркову недостатність не очікується.

Печінкова недостатність

Стійкі фармакокінетичні параметри лопінавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції печінки порівнювалися з такими у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з нормальною функцією печінки у дослідженні багаторазового застосування лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу. Спостерігалося обмежене збільшення загальних концентрацій лопінавіру приблизно на 30% у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції печінки, не очікується, що таке збільшення матиме клінічне значення.

• Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонавіру, або до будь-якого неактивного компонента препарату.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Калетра^® містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450. Лопінавір/ритонавір не можна застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення концентрації яких у плазмі крові може спричинити появу серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій. До переліку таких лікарських засобів входять:

Збільшення рівнів супутніх лікарських засобів:

Антагоніст альфа₁-адренорецепторів.

Альфузозин. Підвищується концентрація альфузозину в плазмі крові, що може призвести до тяжкої артеріальної гіпотензії.

Антиангінальні засоби.

Ранолазин. Підвищується концентрація ранолазину в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій.

Антиаритмічні засоби.

Аміодарон, дронедарон. Підвищується концентрація аміодарону та дронедарону в плазмі крові, внаслідок чого підвищується ризик аритмій чи інших серйозних небажаних реакцій.

Антибіотики.

Фусидова кислота. Підвищується концентрація фусидової кислоти в плазмі крові. Одночасне застосування з фусидовою кислотою протипоказане при дерматологічних інфекціях.

Протиракові засоби.

Апалутамід. Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Крім того, збільшення концентрації апалутаміду в плазмі крові може призвести до серйозних небажаних явищ, включаючи судоми.

Нератиніб. Підвищення концентрації нератинібу в плазмі може збільшити частоту виникнення серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій.

Венетоклакс. Збільшується плазмова концентрація венетоклаксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Венетоклакс).

Протиподагричні засоби.

Колхіцин. Підвищується концентрація колхіцину в плазмі крові, що може призвести до розвитку серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій у пацієнтів з порушенням функції нирок та/або печінки.

Антигістамінні засоби.

Астемізол, терфенадин. Підвищуються концентрації астемізолу та терфенадину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик серйозних аритмій, викликаних цими речовинами.

Антипсихотичні/ нейролептичні засоби.

Луразидон. Підвищується концентрація луразидону в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій.

Пімозид. Підвищується концентрація пімозиду в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик серйозних відхилень з боку системи кровотворення чи інших серйозних небажаних явищ, викликаних цією речовиною.

Кветіапін. Підвищення концентрації кветіапіну в плазмі крові може призвести до коми.

Блонансерин. Одночасне застосування з блонансерином протипоказане.

Алкалоїди ріжків.

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін. Підвищення концентрації похідних ріжків в плазмі крові може спричинити гостру ерготоксичність, включаючи спазм судин та ішемію.

Засоби, що діють на моторику шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Цизаприд. Підвищується концентрація цизаприду в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик виникнення серйозних аритмій, викликаних цією речовиною.

Антивірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Підвищується ризик збільшення рівня АЛТ.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без. Підвищення концентрації паритапревіру в плазмі крові, що підвищує ризик збільшення рівня АЛТ.

Гіполіпідемічні засоби.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Ловастатин, симвастатин. Підвищується концентрації ловастатину та симвастатину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Інгібітор мікросомального білка — переносника тригліцеридів

Ломітапід. Підвищується концентрація ломітапіду в плазмі крові.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ5).

Аванафіл. Підвищується концентрація аванафілу в плазмі крові.

Силденафіл. Протипоказаний лише у разі застосування для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Підвищується концентрація силденафілу в плазмі крові, внаслідок чого збільшується ризик розвитку побічних реакцій з боку силденафілу, включаючи артеріальну гіпотензію і синкопе.

Варденафіл. Підвищується концентрація варденафілу в плазмі крові.

Седативні/снодійні засоби.

Пероральний мідазолам, тріазолам. Підвищуються концентрації перорального мідазоламу та тріазоламу в плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику розвитку надмірного седативного ефекту й респіраторної недостатності, викликаних цими речовинами. Застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Бета₂-адреноміметики (тривалої дії).

Сальметерол. Очікується збільшення концентрацій у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Ця комбінація може призвести до підвищення ризику небажаних явищ з боку серцево-судинної системи, пов’язаних з сальметеролом, включаючи подовження QT, прискорене серцебиття та синусову тахікардію.

Калетра^®, розчин для перорального застосування, протипоказаний дітям віком до 14 днів, пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю, пацієнтам, які лікуються дисульфірамом або метронідазолом, та вагітним жінкам, оскільки можлива токсичність через наявність пропіленгліколю в розчині.

Зменшення рівня лопінавіру/ритонавіру

Препарати рослинного походження.

Звіробій продірявлений. Існує ризик того, що рослинні препарати, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), знижують концентрації і клінічний ефект лопінавіру та ритонавіру

Калетра^® містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450 in vitro. Одночасне призначення лопінавіру/ритонавіру і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A, може призвести до збільшених плазмових концентрацій інших лікарських засобів, що може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Калетра^® не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які застосовуються у клінічних умовах.

Лопінавір/ритонавір in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому P450 (включаючи CYP2C9 та CYP2C19), а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з лопінавіром/ритонавіром.

Лікарські засоби, які протипоказані саме у зв’язку із очікуваним ступенем взаємодії та можливістю розвитку серйозних небажаних явищ, перераховано у розділі «Протипоказання».

Відомі і теоретично можливі взаємодії з окремими антиретровірусними та іншими лікарськими засобами наведено нижче. Цей перелік не є вичерпним, слід брати до уваги інформацію, наведену в інструкціях для медичного застосування кожного окремого препарату.

Якщо інше не вказано, дослідження, зазначені нижче, проводилися із застосуванням рекомендованої дози лопінавіру/ритонавіру (тобто 400/100 мг двічі на добу).

Антиретровірусні препарати.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ).

Ставудин та ламівудин. Концентрація лопінавіру в плазмі крові не змінюється при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та ставудину або ламівудину. Корекція дози не потрібна.

Диданозин. Диданозин разом з таблетками лопінавіру/ритонавіру необхідно приймати натще.

Зидовудин та абакавір. Лопінавір/ритонавір індукує глюкуронізацію, тому він зменшує концентрацію зидовудину та абакавіру у плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії невідома.

Тенофовір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру із тенофовіром (300 мг 1 раз на добу) призводить до зростання рівня тенофовіру на 32% без зміни концентрації лопінавіру та ритонавіру, але високі концентрації тенофовіру можуть потенціювати виникнення пов’язаних з тенофовіром побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозит та рідко про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Ефавіренз. Концентрація лопінавіру у плазмі крові знижувалася на 20% при сумісному застосуванні лопінавіру/ритонавіру (500/125 мг 1 раз на добу) з ефавірензом (600 мг 1 рази на добу). Дозу таблеток лопінавіру/ритонавіру потрібно збільшити до 500/125 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з ефавірензом.

Невірапін. Концентрація лопінавіру у плазмі крові знижувалася на 27% при сумісному застосуванні з невірапіном (200 мг 2 рази на добу). Дозу таблеток лопінавіру/ритонавіру потрібно збільшити до 500/125 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з невірапіном.

Етравірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та етравірину може зменшувати концентрацію етравірину в плазмі крові на 35%, концентрація лопінавіру у плазмі крові не змінюється. Корекція дози не потрібна.

Рилпівірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та рилпівірину може збільшувати концентрацію рилпівірину в плазмі крові на 52%, концентрація лопінавіру у плазмі крові не змінюється. Корекція дози не потрібна.

Делавердин. Делавердин може збільшувати плазмову концентрацію лопінавіру.

ВІЛ антагоніст хемокінового рецептора CCR5.

Маравірок. Одночасне застосування маравіроку та лопінавіру/ритонавіру збільшує рівні маравіроку в плазмі крові на 295%. Дозу маравіроку потрібно зменшити до 150 мг 2 рази на добу у разі одночасного застосування з лопінавіром/ритонавіром 400/100 мг два рази на добу.

Інгібітори інтегрази.

Ралтегравір. Клінічні дослідження показали, що немає клінічно значущої взаємодії між лопінавіром/ритонавіром та ралтегравіром. Корекція дози не потрібна.

Сумісне застосування з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази.

Відповідно до чинних протоколів лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази зазвичай не рекомендується.

Ампренавір. Очікується, що лопінавір/ритонавір буде підвищувати концентрації ампренавіру (ампренавір 750 мг 2 рази на добу). Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру та ампренавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необхідно буде підвищити під час супутнього застосування з ампренавіром, особливо пацієнтам з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірусною чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при комбінованій терапії з ампренавіром.

Фосампренавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) з фосампренавіром/ритонавіром (700/100 мг 2 рази на добу) обумовлює значне зниження концентрацій ампренавіру. Супутнє застосування збільшених доз фосампренавіру (1400 мг SPC 2 рази на добу) з лопінавіром/ритонавіром (533/133 мг SPC 2 рази на добу) у пацієнтів, які мають досвід застосування терапії інгібіторами протеази, призводило до більшої частоти небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту та підвищень рівнів тригліцеридів при комбінованому режимі лікування без підвищення вірусологічної ефективності, якщо порівнювати зі стандартними дозами фосампренавіру/ритонавіру. Одночасне застосування цих лікарських засобів не рекомендується.

Індинавір. При одночасному прийомі індинавіру у дозі 600 мг 2 рази на добу та лопінавіру/ритонавіру не змінюється площа під фармакокінетичною кривою (AUC) індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація у 3,5 раза і знижується максимальна концентрація порівняно з прийомом одного індинавіру у дозі 800 мг 3 рази на добу. Належні дози для цієї комбінації з точки зору ефективності та безпеки не встановлювалися.

Саквінавір. У разі сумісного застосування саквінавіру у дозі 1000 мг 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром подальшого збільшення концентрацій саквінавіру в плазмі крові не спостерігалося. Корекція дози не потрібна.

Типранавір/ритонавір. Одночасне застосування цих лікарських засобів не рекомендується, оскільки зменшується концентрація лопінавіру в плазмі крові на 55%.

Нелфінавір. Очікується, що лопінавір/ритонавір буде підвищувати концентрації нелфінавіру (нелфінавір 1000 мг 2 рази на добу). Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру та нелфінавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необхідно буде підвищити під час супутнього застосування з нелфінавіром, особливо пацієнтам з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірусною чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з нелфінавіром.

Ритонавір. При одночасному прийомі додатково 100 мг ритонавіру 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром AUC і C_min лопінавіру збільшувались на 33% та 64% відповідно.

Засоби, що знижують кислотність шлунка.

Омепразол, ранітидин. Зміна дози лопінавіру/ритонавіру не потрібна.

Антагоністи альфа₁-адренорецепторів.

Альфузозин. У зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром очікується збільшення концентрацій альфузозину. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та альфузозину протипоказане з огляду на можливе збільшення пов’язаної із альфузозином токсичності, включаючи артеріальну гіпотензію.

Анальгетики.

Фентаніл. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A4, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та лопінавіру/ритонавіру рекомендується ретельно стежити за терапевтичним та побічними ефектами, включаючи пригнічення дихання та седацію.

Антиангінальні засоби.

Ранолазин. У зв’язку з пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром очікується підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє призначення лопінавіру/ритонавіру з ранолазином протипоказано.

Антиаритмічні препарати.

Аміодарон, дронедарон.

Концентрації аміодарону та дронедарону можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та аміодарону чи дронедарону протипоказане, оскільки в таких випадках може збільшуватися ризик аритмій або інших серйозних небажаних реакцій.

Дигоксин. Плазмові концентрації можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Підвищений рівень дигоксину може з часом зменшуватися зі зростанням індукції P-глікопротеїну. У разі спільного застосування лопінавіру/ритонавіру та дигоксину слід бути обережними і, якщо це можливо, здійснювати моніторинг концентрацій дигоксину в крові. Слід бути уважним, призначаючи лопінавір/ритонавір пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки передбачається, що гостра інгібуюча дія ритонавіру на P-глікопротеїн суттєво підвищуватиме рівні дигоксину. Призначення дигоксину пацієнтам, які вже приймають лопінавір/ритонавір, імовірно, призведе до меншого, ніж очікується, підвищення концентрацій дигоксину.

Бепридил, лідокаїн системної дії та хінідин. Концентрації цих препаратів збільшуються при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними і, якщо це можливо, здійснювати терапевтичний моніторинг концентрацій лікарських засобів.

Антибіотики.

Кларитроміцин. Очікується збільшення AUC кларитроміцину у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Для пацієнтів з порушенням функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) слід розглянути можливість зменшення дози кларитроміцину. Слід бути обережними при призначенні кларитроміцину одночасно з лопінавіром/ритонавіром пацієнтам з порушенням функції печінки або нирок.

Антинеобластичні засоби.

Абемацикліб. Концентрація абемациклібу в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Слід уникати одночасного застосування абемациклібу та лопінавіру/ритонавіру. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування абемациклібу. Потрібне ретельне спостереження щодо виникнення можливих побічних реакцій, пов'язаних з абемациклібом.

Апалутамід. Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A лопінавіром/ритонавіром, що може викликати серйозні небажані явища, в тому числі судоми. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та апалутаміду протипоказано.

Афатиніб. Очікується помірне збільшення AUC та C_max в плазмі крові. Ступінь збільшення залежить від часу прийому ритонавіру. Таке збільшення пов’язане із пригніченням BCRP (білка резистентності раку молочної залози/ABCG2) та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування афатинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на афатиніб.

Церитиніб. Концентрації в сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні церитинібу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування церитинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на церитиніб.

Більшість інгібіторів тирозинкінази, такі як дасатиніб, нілотиніб, вінбластин, вінкристин. При одночасному призначенні підвищуються їхні сироваткові концентрації у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Слід здійснювати ретельне спостереження щодо переносимості цих протиракових засобів.

Енкорафеніб та івосиденіб. Концентрація цих лікарських засобів в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування потенційно підвищує ризик виникнення побічних реакцій, таких як пролонгація QT-інтервалу, тому його слід уникати. Якщо користь перевищує ризик і застосування лікарського засобу Калетра^® є необхідним, безпеку пацієнтів слід ретельно контролювати.

Ібрутиніб. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення ібрутинібу та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати експозицію ібрутинібу, що потенційно може підвищити ризик виникнення токсичності, включаючи ризик виникнення синдрому лізису пухлини. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу та лопінавіру/ритонавіру.

Якщо користь від одночасного застосування перевищуватиме ризик, дозу ібрутинібу необхідно зменшити до 140 мг і уважно стежити за станом пацієнта щодо появи ознак токсичності.

Нератиніб. Концентрація нератинібу в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування нератинібу та лопінавіру/ритонавіру протипоказане через можливість серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включаючи гепатотоксичність.

Венетоклакс. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення венетоклаксу та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати експозицію венетоклаксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A. Пацієнтів необхідно ретельно контролювати щодо проявів будь-якої токсичності, пов’язаної з венетоклаксом.

Для отримання рекомендацій щодо дозування венетоклаксу, нілотинібу и дасатинібу зверніться до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Антикоагулянти.

Варфарин. Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром може змінювати концентрації у зв’язку із індукуванням CYP2C9. Рекомендується спостерігати за показником МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення).

Ривароксабан. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та ривароксабану може збільшувати експозицію ривароксабану, що призводить до збільшення ризику кровотечі. Застосування ривароксабану не рекомендується пацієнтам, які отримують супутню терапію лопінавіром/ритонавіром.

Дабігатрана етаксілат, Едоксабан. Концентрація в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку з пригніченням P-глікопротеїну лопінавір/ритонавіром. При одночасному застосуванні лікарського засобу Калетра^® та прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК), які транспортуються Р-глікопротеїном, але не метаболізуються CYP3A4, включаючи дабігатрана етаксилат та едоксабан, слід розглянути необхідність клінічного моніторингу та/або зменшення дози.

Ворапаксар. Концентрація в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з лопінавіром/ритонавіром не рекомендується.

Протиепілептичні препарати.

Фенітоїн. Концентрація фенітоїну в рівноважному стані помірно знижується у зв’язку з індукуванням CYP2C9 та CYP2C19 лопінавіром/ритонавіром. Концентрація лопінавіру знижується у зв’язку із індукуванням CYP3A фенітоїном. Слід бути обережними при призначенні фенітоїну у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавіром потрібно слідкувати за рівнями фенітоїну. При одночасному застосуванні з препаратом фенітоїн можна передбачити збільшення дози лопінавіру/ритонавіру. У клінічній практиці підвищення дози не оцінювалося.

Карбамазепін та фенобарбітал. Концентрація карбамазепіну в сироватці крові може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Концентрація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку з індукуванням CYP3A карбамазепіном та фенобарбіталом. Слід бути обережними при призначенні карбамазепіну або фенобарбіталу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Рівні карбамазепіну та фенобарбіталу потрібно моніторити при одночасному прийомі препарату з лопінавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні з карбамазепіном або фенобарбіталом можна передбачити збільшення дози лопінавіру/ритонавіру. У клінічній практиці підвищення дози не оцінювалося.

Ламотриджин і вальпроат. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та ламотриджину було пов’язано зі скороченням AUC ламотриджину на 50% у зв’язку з індукуванням глюкуронізації ламотриджину. За пацієнтами потрібно вести пильне спостереження щодо зниження дії вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та вальпроєвої кислоти. Для пацієнтів, які починають або припиняють прийом лопінавіру/ритонавіру, під час прийому підтримуючої дози ламотриджину може бути потрібне підвищення дози ламотриджину у разі одночасного застосування з лопінавір/ритонавіром або зниження дози лопінавіру/ритонавіру. Отже, слід проводити моніторинг концентрації ламотриджину в плазмі крові, особливо до початку спільного застосування з лопінавіром/ритонавіром і впродовж перших 2 тижнів після початку або відміни лопінавіру/ритонавіру, для визначення необхідності зміни дози ламотриджину. Для пацієнтів, які вже приймають лопінавір/ритонавір і починають приймати ламотриджин коригування дози до рекомендованого збільшення дози ламотриджину не потрібне.

Антидепресанти та анксіолітики.

Тразодон. Сумісне застосування малих доз ритонавіру (200 мг двічі на день) разом із разовою дозою тразодону призводить до збільшення концентрації тразодону у плазмі крові (AUC збільшується в 2,4 раза). Після одночасного застосування тразодону та ритонавіру спостерігалися такі небажані явища, як нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія та синкопе. Невідомо, чи спричиняє комбінація лопінавіру/ритонавіру аналогічне збільшення експозиції тразодону. Таку комбінацію слід використовувати з обережністю і потрібно розглянути можливість зниження дози тразодону.

Протигрибкові засоби.

Кетоконазол та ітраконазол. Лопінавір/ритонавір може підвищувати концентрації кетоконазолу й ітраконазолу в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (> 200 мг/добу) не рекомендуються.

Вориконазол. Концентрація вориконазолу може зменшуватися. Одночасного застосування вориконазолу та низької дози ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), що міститься у лікарському засобі Калетра^®, слід уникати, якщо тільки оцінка співвідношення користі та ризику не свідчить на користь застосування вориконазолу.

Засоби для лікування подагри.

Колхіцин. Очікується збільшення концентрації колхіцину в 3 рази при застосуванні разом з лопінавіром/ритонавіром у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну та/або CYP3A4 ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з колхіцином пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки протипоказане у зв’язку із можливим розвитком серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, пов’язаних із колхіцином, таких як нейромускулярна токсичність (включаючи рабдоміоліз). Якщо пацієнтам з нормальною функцією нирок та печінки рекомендована терапія лопінавіром/ритонавіром, рекомендується зниження дози колхіцину або припинення його застосування. Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування колхіцину.

Антигістамінні лікарські засоби.

Астемізол, терфенадин. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій астемізолу та терфенадину. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки існує ризик появи серйозної аритмії.

Антибактеріальні засоби.

Фусидова кислота. Концентрація фусидової кислоти може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фусидовою кислотою протипоказане для застосування в дерматології у зв’язку із підвищеним ризиком небажаних явищ, пов’язаних із фусидовою кислотою, особливо рабдоміолізу. При застосуванні для лікування інфекцій кісток та суглобів, коли спільного застосування цих препаратів не уникнути, настійно рекомендується пильно спостерігати за пацієнтом щодо можливих небажаних явищ з боку м’язів.

Протитуберкульозні препарати.

Бедаквілін. При одночасному застосуванні бедаквіліну 400 мг одноразово та лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг два рази на добу протягом 24 діб концентрація бедаквіліну в плазмі крові (AUC) збільшується на 22% за рахунок пригнічення CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Необхідно обережно застосовувати бедаквілін одночасно з ритонавіром і лише тоді, коли користь від одночасного застосування перевищуватиме ризик. Рекомендується більш частий моніторинг електрокардіограм та рівня трансаміназ.

Деламанід. При одночасному застосуванні деламаніду (100 мг два рази на добу) з лопінавіром/ритонавіром (400/100 два рази на добу) концентрація деламаніду та його активного метаболіту DM-6705 підвищувалася на 22 та 30% відповідно. З огляду на ризик пролонгації QTc, асоційованої з DM-6705, якщо одночасне застосування деламаніду з лопінавіром/ритонавіром є необхідним, рекомендовано проводи моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Рифабутин. При одночасному застосуванні рифабутину (150 мг 1 раз на добу) з лопінавіром/ритонавіром протягом 10 днів C_max і AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 раза відповідно. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавіром рекомендована доза рифабутину становить 150 мг 3 рази на тиждень (наприклад у понеділок, середу та п’ятницю). Необхідний посилений моніторинг щодо пов’язаних із рифабутином небажаних реакцій, включаючи нейтропенію та увеїт, у зв’язку із очікуваним підвищенням AUC рифабутину. Пацієнтам, які не переносять дозу 150 мг три рази на тиждень, рекомендується подальше зниження дози рифабутину до 150 мг два рази на тиждень. Слід пам’ятати, що доза 150 мг два рази на тиждень може не забезпечувати оптимальної AUC рифабутину, призводячи, таким чином, до ризику виникнення резистентності до рифабутину і, як наслідок, неефективного лікування. Коригувати дозу лопінавіру/ритонавіру не потрібно.

Рифампіцин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з рифампіцином не рекомендується, оскільки спостерігатися суттєве зниження концентрацій лопінавіру у зв’язку із індукуванням CYP3A рифампіцином. Коригування дози лопінавіру/ритонавіру до 400 мг/400 мг (тобто лопінавір/ритонавір 400/100 мг + ритонавір 300 мг) двічі на добу дало змогу усунути індукуючу дію рифампіцину на CYP 3A4. Однак таке коригування дози може бути пов’язане із підвищенням рівнів АЛТ/АСТ та зі збільшенням частоти розладів з боку шлунково-кишкового тракту. Відтак, такої комбінації слід уникати, якщо тільки у ній немає чіткої необхідності. Якщо такого одночасного застосування препаратів уникнути не можна, збільшені до 400 мг/400 мг двічі на добу дози лопінавіру/ритонавіру можуть призначатися у комбінації з рифампіцином за умови ретельного спостереження за безпекою та концентрацією препарату в крові. Дозу лопінавіру/ритонавіру потрібно підвищувати поступово лише після початку прийому рифампіцину.

Антипсихотичні засоби.

Луразидон. Очікується підвищення концентрацій луразидону внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Супутнє призначення з луразидоном протипоказане.

Пімозид. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A, у результаті чого очікується підвищення концентрації пімозиду в крові. Одночасне застосування цих препаратів може підвищити ризик виникнення серйозних гематологічних порушень і інших серйозних побічних реакцій.

Кветіапін. У зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром очікується збільшення концентрацій кветіапіну. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та кветіапіну протипоказане, оскільки може призвести до підвищення токсичності, пов’язаної із кветіапіном.

Бензодіазепіни.

Мідазолам. Лопінавір/ритонавір не слід призначати у комбінації з мідазоламом, що приймається перорально, або призначати з обережністю з мідазоламом для парентерального введення у зв’язку з підвищенням AUC мідазоламу у 13 разів при його пероральному прийомі та у 4 рази при парентеральному введенні. У разі призначення лопінавіру/ритонавіру в комбінації з мідазоламом для парентерального введення застосування такої комбінації має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії або аналогічному закладі, що забезпечує можливість ретельного клінічного моніторингу та лікування у разі пригнічення дихання та/або тривалого седативного ефекту. Потрібно розглянути можливість коригування дози мідазоламу, особливо у разі введення більш ніж однієї дози мідазоламу.

Сальметерол. Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори кальцієвих каналів.

Фелодипін, ніфедипін, нікардипін. Лопінавір/ритонавір може підвищувати їхні концентрації у плазмі крові у зв’язку із пригніченням CYP3A. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з лопінавіром/ритонавіром рекомендується клінічний моніторинг терапевтичного ефекту та небажаних явищ.

Кортикостероїди.

Дексаметазон. Концентрація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A дексаметазоном. При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з дексаметазоном рекомендується проводити клінічний моніторинг антивірусного ефекту.

Флутиказону пропіонат (інгаляційно, інтраназально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон. При одночасному застосуванні флутиказону пропіонату інтраназально в дозі 50 мкг 4 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром спостерігалось збільшення концентрації флутиказону пропіонату в плазмі крові та зниження рівня кортизолу на 86%. Більший вплив очікується при інгаляційному застосуванні флутиказону пропіонату. Повідомлялося про явища, пов’язані з системною дією кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію, у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназально. Це також може бути характерним і для інших кортикостероїдів, що метаболізуються шляхом СYP3A4, наприклад будесоніду та триамцинолону. Отже, одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та глюкокортикоїдів не рекомендується, якщо тільки потенційна користь від лікування не переважує ризики виникнення явищ, пов’язаних з системною дією кортикостероїдів. Потрібно розглянути можливість зниження дози глюкокортикоїдів з ретельним моніторингом місцевих та системних явищ або перехід на глюкокортикоїди, що не є субстратами CYP3A4 (наприклад, беклометазон). Крім того, у разі відміни глюкокортикоїдів може бути потрібне більш тривале, ніж звичайно, поступове зниження дози.

Інгібітори фосфодіестерази.

Аванафіл. Одночасне застосування ритонавіру 600 мг 2 рази на добу з аванафілом призводило до підвищення концентрації аванафілу в плазмі крові (AUC) в 13 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Супутнє застосування аванафілу з лопінавіром/ритонавіром протипоказане.

Тадалафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з тадалафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії не рекомендується, оскільки концентрація тадалафілу в крові збільшується у 2 рази у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Силденафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з силденафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане, оскільки концентрація силденафілу в крові збільшується у 11 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Слід з обережністю застосовувати силденафіл, тадалафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують лопінавір/ритонавір, з ретельним моніторингом щодо виникнення побічних явищ, включаючи такі, як артеріальна гіпотензія, синкопе, зміни зору та пролонгована ерекція. При одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром дози силденафілу не повинні перевищувати 25 мг протягом 48 годин, а дози тадалафілу не повинні перевищувати 10 мг кожні 72 години.

Варденафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з варденафілом протипоказане, оскільки концентрація варденафілу в крові збільшується у 49 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Антагоністи рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону.

Елаголікс. Одночасне застосування елаголіксу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію елаголіксу внаслідок інгібування OATP, CYP3A та P-gp. Відомі серйозні побічні реакції у разі застосування елаголіксу, такі як суїцидальні наміри та збільшення рівня печінкових трансаміназ. Крім того, елаголікс є слабким/помірним індуктором CYP3A, що може спричинити зниження експозиції лопінавіру/ритонавіру. Слід звернутися до інструкції для медичного застосування елаголіксу щодо дозування у разі застосування із сильними CYP3A4-інгібіторами.

Інгібітори кінази (також див. «Антинеобластичні засоби» вище).

Фостаматиніб. Одночасне застосування фостаматинібу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту R406 фостаматинібу, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, таких як гепатотоксичність, нейтропенія, гіпертонія або діарея. Якщо виникають побічні ефекти, слід звернутися до інструкції для медичного застосування фостаматинібу для отримання рекомендацій щодо зменшення дози.

Алкалоїди ріжків.

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін. Плазмові концентрації можуть збільшуватися через пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки це може призвести до гострої ерготоксичності, в тому числі вазоспазму та ішемії.

Засоби, що діють на моторику шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Цизаприд. Плазмова концентрація цизаприду може збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки може підвищитися ризик виникнення серйозної аритмії.

Антивірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Плазмові концентрації можуть збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказано.

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B лопінавіром/ритонавіром. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та лопінавіру/ритонавіру через ризик підвищення АЛТ, пов’язаний з підвищенням концентрації глекапревіру в плазмі крові.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього. Для паритапревіру підвищується AUC у 2,17 раза, C_max у 2,04 раза, C_min у 2,36 раза. Експозиція паритапревіру може збільшуватися при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування протипоказано.

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Концентрація софосбувіру, велпатасвіру та воксилапревіру в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B1/3 лопінавіром/ритонавіром. Однак лише збільшення експозиції воксилапревіру вважається клінічно значущим. Не рекомендовано одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір і софосбувір/велпатасвір/воксилапревір.

Боцепревір. Одночасне застосування боцепревіру (800 мг 3 рази на добу) і лопінавіру/ритонавіру призвело до зниження AUC боцепревіру на 45% і AUC лопінавіру на 34%. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та боцепревіру.

Симепревір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепревіру може збільшувати концентрацію симепревіру в плазмі крові у 7,2 раза. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепревіру.

Телапревір. Одночасне застосування телапревіру 750 мг 3 рази на добу та лопінавіру/ритонавіру приводить до зниження AUC телапревіру на 54%, максимальна та мінімальна концентрації в плазмі крові знижуються на 53% та 52% відповідно, тоді як показники лопінавіру не змінюються. Не рекомендується одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір та телапревір.

Препарати рослинного походження.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). Пацієнтам, які отримують терапію лопінавіром/ритонавіром, не слід застосовувати препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій інгібіторів протеаз, що у свою чергу може призвести до зменшення клінічної ефективності та розвитку резистентності до лопінавіру або інгібіторів протеаз. Якщо пацієнт вже приймає звіробій продірявлений, потрібно його відмінити і, якщо можна, перевірити рівні вірусного навантаження. Після відміни препарату звіробою продірявленого рівні лопінавіру та ритонавіру можуть підвищитися. Може бути потрібне коригування дози лопінавіру/ритонавіру. Індукуючий ефект може зберігатися протягом як мінімум 2 тижнів після припинення лікування з використанням звіробою продірявленого Отже, можна безпечно розпочинати прийом лопінавіру/ритонавіру через 2 тижні після відміни препарату звіробою продірявленого.

Імуносупресанти.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролімус. Одночасний прийом з лопінавіром/ритонавіром може підвищити їхні концентрації в крові внаслідок індукції CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Рекомендується частіше визначати терапевтичну концентрацію цих препаратів до стабілізації плазмових рівнів цих лікарських засобів.

Гіполіпідемічні засоби.

Ловастатин та симвастатин. Комбінація цих речовин з лопінавіром/ритонавіром протипоказана, оскільки при одночасному застосуванні значно підвищуються концентрації ловастатину та симвастатину в крові внаслідок індукції CYP3A лопінавіром/ритонавіром, що може викликати міопатію, у тому числі рабдоміоліз.

Ліпідомодифікуючі препарати.

Ломітапід. Сильні інгібітори CYP3A4 підвищують експозицію ломітапіду приблизно в 27 разів. Очікується, що інгібування CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром буде підвищувати концентрацію ломітапіду. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з ломітапідом протипоказане.

Аторвастатин меншою мірою метаболізується CYP3A. При одночасному застосуванні з аторвастатином відзначалося збільшення С_max і AUC аторвастатину в середньому в 4,7 і 5,9 раза відповідно. Комбінація лопінавіру/ритонавіру з аторвастатином не рекомендується. Якщо існує беззаперечна потреба у застосуванні аторвастатину, слід приймати найменшу можливу дозу аторвастатину на фоні ретельного моніторингу безпеки.

Розувастатин. При одночасному застосуванні з розувастатином в дозі 20 мг один раз на добу відзначалося збільшення С_max і AUC розувастатину в середньому в 5 і 2 рази відповідно. Хоча розувастатин слабко метаболізується CYP3A4, спостерігалося збільшення його плазмових концентрацій. Механізм цієї взаємодії може пояснюватися пригніченням транспортних білків. При супутньому застосуванні лопінавіру/ритонавіру та розувастатину потрібно бути обережними та розглянути можливість застосування знижених доз.

Флувастатин або правастатин. Клінічно значущої взаємодії не очікується. Правастатин не метаболізується ізоферментом CYP450. Флувастатин частково метаболізується CYP2C9. У разі коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.

Опіоїди.

Бупренорфін. Корекція дози не потрібна.

Метадон. Лопінавір/ритонавір знижує концентрацію метадону у плазмі крові. Рекомендується моніторинг концентрації метадону в плазмі крові.

Пероральні контрацептиви.

Етинілестрадіол. У разі одночасного застосування лопінавіру/ритонавіру з контрацептивами, які містять етинілестрадіол (незалежно від лікарської форми контрацептиву, наприклад, пероральний контрацептив чи пластир), може виникнути потреба в додаткових протизаплідних заходах, оскільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися.

Засоби, що допомагають позбутися паління.

Бупропіон. У здорових добровольців AUC і C_max бупропіону та його активного метаболіту гідроксибупропіону зменшувались приблизно на 50% при сумісному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Цей ефект можливий завдяки індукції метаболізму бупропіону. Тому, якщо сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру з бупропіоном необхідне, його слід проводити під пильним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на індукцію, що спостерігається.

Замісна терапія гормонами щитоподібної залози.

Левотироксин. Повідомлялося про взаємодію між ритонавірвмісними лікарськими засобами та левотироксином. Пацієнтам, що отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закінчення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Судинорозширювальні засоби.

Босентан. При одночасному застосуванні босентану та лопінавіру/ритонавіру C_max і AUC босентану збільшувалися у 6 і 5 разів відповідно, а С_min збільшувалась у 48 разів на початку сумісного застосування у зв’язку з інгібуванням CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Плазмові концентрації лопінавіру/ритонавіру можуть зменшуватися у зв’язку з індукуванням CYP3A4 босентаном. Слід бути обережними при призначенні лопінавіру/ритонавіру з босентаном. При одночасному застосуванні цих препаратів потрібно вести моніторинг ефективності терапії проти ВІЛ, а також слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо проявів токсичності босентану, особливо упродовж першого тижня супутнього застосування лікарських засобів.

Ріоцигуат. Концентрації в сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих препаратів не рекомендується.

Протипаразитарні засоби.

Атоваквон. При одночасному прийомі лопінавіру/ритонавіру та атоваквону можливе зниження терапевтичної концентрації, тому може бути необхідним підвищення дози атоваквону.

Інші лікарські засоби.

З огляду на відомі метаболічні профілі, клінічно значущі взаємодії між лопінавіром/ритонавіром і флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом (у пацієнтів з нормальною функцією нирок та печінки) не очікуються.

Пацієнти з супутніми захворюваннями.

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів зі значним порушенням функції печінки не встановлені. Лопінавір/ритонавір протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. У разі комбінованої антиретровірусної терапії пацієнтів з гепатитом В або С слід звернутися до відповідних інструкцій із застосування цих лікарських засобів.

У пацієнтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії можлива підвищена частота розвитку порушень функції печінки; за станом таких пацієнтів слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Про підвищення трансаміназ з/без підвищення рівня білірубіну повідомлялося у ВІЛ-1 моноінфікованих пацієнтів або пацієнтів, які отримують постконтактну профілактику, уже протягом 7 днів після застосування лопінавіру/ритонавіру у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У деяких випадках порушення функції печінки були серйозними.

До початку застосування лопінавіру/ритонавіру слід зробити належні лабораторні аналізи та здійснювати пильне спостереження за станом пацієнтів під час лікування.

Порушення функції нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Гемофілія

Були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози, у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більш ніж половині зазначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинно-наслідковий зв’язок, хоча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Калетра^®, включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У більшості випадків хворі страждали на панкреатит раніше та/або приймали інші лікарські засоби, які могли сприяти розвиткові панкреатиту. Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту може збільшуватися.

Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати при наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази в сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію лопінавіром/ритонавіром необхідно припинити.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jiroveci). Потрібно оцінювати всі симптоми запалення, а при необхідності призначати відповідне лікування.

Аутоімунні захворювання (наприклад хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) також, як повідомляється, відбуваються в умовах відновлення імунітету, проте час виникнення побічних реакцій може змінюватися, що може виявитися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Незважаючи на те, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, імунодефіцит тяжкого ступеня, високий індекс маси тіла), спостерігалися випадки остеонекрозу, зокрема, у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ-захворювання та/або при довгостроковій комбінованій антиретровірусній терапії (КАРТ). Пацієнту необхідно рекомендувати звернутись до лікаря, якщо він відчуває біль в суглобах, скутість в суглобах або труднощі при русі.

Подовження інтервалу PR

Лопінавір/ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у деяких пацієнтів. На фоні прийому лопінавіру/ритонавіру були поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ або ІІІ ступеня у хворих із супутніми органічними ураженнями серця та існуючими порушеннями провідності або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал PR (наприклад верапаміл або атазанавір). Лопінавір/ритонавір потрібно застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Маса тіла та метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла і рівнів ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується ліпідів, є свідчення того, що в деяких випадках це стало результатом лікування, тоді як не було отримано переконливих доказів, які пов’язують збільшення маси тіла з певним способом лікування. Контроль рівня ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених правил лікування ВІЛ-інфекції. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної практики.

Цукровий діабет/ гіперглікемія

Уперше діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемію або загострення існуючого цукрового діабету відзначено у хворих, яким призначали інгібітори протеази. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом. Багато пацієнтів мали супутні захворювання, деякі з яких вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії. Необхідно моніторувати рівень глюкози в крові.

Перерозподіл жирової тканини і метаболічні порушення

Комбінована антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих поєднувалася з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія), включаючи втрату периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофію молочної залози і накопичення дорсоцервікального жиру (бичачий горб). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Більш високий ризик ліподистрофії був пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, і з факторами, пов’язаними з препаратом, такими як триваліша антиретровірусна терапія і пов’язані з нею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження має включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюкози у плазмі крові у період лікування.

Резистентність/ перехресна резистентність

Були виявлені різні ступені перехресної резистентності між інгібіторами протеази. Ефективність застосування лопінавіру/ритонавіру пацієнтам, що раніше приймали інгібітори протеази у складі антиретровірусної терапії, досліджується.

Підвищення рівня ліпідів

Лікування лопінавіром/ритонавіром призводило до підвищення, іноді істотного, концентрації загального холестерину і тригліцеридів у плазмі крові, вміст яких необхідно визначати до початку і через однакові інтервали під час терапії лопінавіром/ритонавіром. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високими початковими значеннями і з порушенням ліпідного обміну в анамнезі.

Застосування пацієнтам літнього віку

Клінічні дослідження лопінавіру/ритонавіру не включають достатньої кількості пацієнтів віком від 65 років для визначення різниці між ними та молодими пацієнтами щодо застосування препарату. Загалом необхідно бути обережним при застосуванні лопінавіру/ритонавіру пацієнтам літнього віку, у яких частіше спостерігається зниження функції печінки, нирок, серцевої функції, розвиток супутніх захворювань або поява іншої лікарської взаємодії.

Інше

Слід дотримуватися особливої обережності при призначенні лопінавіру/ритонавіру одночасно з лікарськими засобами, які викликають збільшення інтервалу QT, такими як хлорфенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин. Застосування лопінавіру/ритонавіру може збільшувати концентрацію засобів, що спільно приймаються, і викликати відповідні небажані реакції з боку серця.

Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з рифампіцином не рекомендується. Рифампіцин у комбінації з лопінавіром/ритонавіром спричиняє суттєве зниження концентрації лопінавіру, що може, у свою чергу, призвести до значимого зниження його терапевтичної дії. Цього явища можна уникнути при збільшенні дози лопінавіру/ритонавіру, що пов’язано з підвищеним ризиком токсичної дії на печінку і шлунково-кишковий тракт. Таким чином, без крайньої необхідності застосування цієї комбінації лікарських засобів слід уникати.

Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з флутиказоном або іншими глюкокортикостероїдами, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, такими як будесонід, має здійснюватися з обережністю, зважаючи на ризик розвитку системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга і супресії надниркових залоз, якщо тільки переваги терапії не перевищують ризик.

Стан пацієнтів, які приймають розчин для перорального застосування, особливо у разі наявності порушення функції нирок або зниженої здатності метаболізувати пропіленгліколь (зокрема осіб азійського походження), слід контролювати щодо наявності побічних реакцій, потенційно пов’язаних з токсичністю пропіленгліколю (таких як епілепсія, ступор, тахікардія, гіперосмолярність, лактоацидоз, нефротоксичність, гемоліз).

Калетра^® не є лікарським засобом для остаточного вилікування від ВІЛ-інфекції або СНІДу. У осіб, які приймають лопінавір/ритонавір, все ще можливий розвиток інфекцій або інших захворювань, що асоціюються з ВІЛ і СНІД.

Крім пропіленгліколю, Калетра^®, розчин для перорального застосування, містить етанол (42% об/об), який є потенційно небезпечним для тих, хто страждає від хвороб печінки, алкоголізму, епілепсії, травм або захворювань головного мозку, а також для вагітних жінок і дітей. Він може змінити або збільшити ефекти інших лікарських засобів.

Калетра^®, розчин для перорального застосування, містить 0,8 г фруктози, тому препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з непереносимістю фруктози.

Калетра^®, розчин для перорального застосування, містить гліцерин, поліоксил 40 гідрогенізованої олії рицинової та калій, тому при застосуванні великих доз препарату можливі головний біль та шлунково-кишкові розлади. Пацієнти на дієті з низьким вмістом калію повинні бути попереджені щодо цього.

Ризик токсичності у зв’язку з наявністю спирту та пропіленгліколю

Лікарі повинні знати, що Калетра^®, розчин для перорального застосування, містить 42,4% етанолу та 15,3% пропіленгліколю. Один мілілітр розчину містить 356,3 мг етанолу та 152,7 мг пропіленгліколю.

Особливу увагу слід приділити точному розрахунку дози лікарського засобу Калетра^®, керуючись інструкцією для медичного застосування, щоб звести до мінімуму ризик помилки або передозування. Це особливо важливо для немовлят і дітей.

Загальна кількість спирту та пропіленгліколю усіх лікарських засобів, які повинні бути призначені немовлятам, слід брати до уваги, щоб уникнути токсичної дії цих речовин. Необхідно уважно стежити за розвитком токсичності, пов’язаної з застосуванням лікарського засобу Калетра^®, у немовлят, включаючи гіперосмолярність з або без лактоацидозу, ниркову токсичність, розлади центральної нервової системи (ЦНС), у тому числі ступор, кому, і апное, судоми, гіпотонію, порушення ритму серця і зміни на ЕКГ, а також гемоліз.

Постмаркетингові небезпечні для життя випадки серцевої токсичності (у тому числі повної атріовентрикулярної блокади, брадикардії і кардіоміопатії), лактоацидозу, гострої ниркової недостатності, пригнічення центральної нервової системи і респіраторних ускладнень, що призводять до смерті, були зареєстровані переважно у недоношених новонароджених, які отримували розчин для перорального застосування.

Натрій

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 мл, тобто практично не містить натрію.

Вагітність

Лопінавір/ритонавір був оцінений більш ніж у 3000 вагітних жінок, включаючи більше 1000 жінок в першому триместрі вагітності. У постреєстраційному реєстрі «Antiretroviral Pregnancy Registry», заснованому у 1989 році, не було повідомлень про вроджені дефекти у дітей, народжених понад 1000 жінок, що приймали лопінавір/ритонавір в першому триместрі вагітності. Розповсюдженість вроджених дефектів після прийому лопінавіру в будь-якому триместрі зіставна з розповсюдженістю в загальній популяції. Не було виявлено ніяких типових вроджених дефектів, що мали б спільну етіологію. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. На основі вказаних даних можна зробити висновок, що ризик дефектів розвитку у людей є малоймовірним. У разі клінічних показань лопінавір/ритонавір можна застосовуватися під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Дослідження на щурах показали, що лопінавір екскретується в грудне молоко. Невідомо, чи екскретується цей лікарський засіб у грудне молоко жінки. Загальна рекомендація полягає в тому, що жінки, які живуть з ВІЛ, не повинні годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Дослідження на тваринах не продемонстрували будь-якого впливу на фертильність. Дані про вплив лопінавіру/ритонавіру на фертильність людини відсутні.

Лікарський засіб Калетра^® повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Вибір лікарського засобу Калетра^® для лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які раніше отримували лікування інгібіторами протеаз, повинен ґрунтуватися на результатах тестування щодо індивідуальної стійкості вірусу та історії хвороб пацієнтів.

В педіатричній практиці не слід призначати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу.

Лікар має призначити необхідну дозу в міліграмах для кожної окремої дитини і визначити відповідний об’єм розчину. Дозу слід вводити, використовуючи дозатор, який міститься в упаковці. Необхідно взяти до уваги загальну кількість етанолу та пропіленгліколю в усіх лікарських засобах, які призначають дітям, у тому числі у лікарському засобі Калетра^®, розчин для перорального застосування, для того, щоб уникнути токсичного впливу цих допоміжних речовин (див. також розділ «Особливості застосування. Інше»).

Дорослі та підлітки

Рекомендована доза лікарського засобу Калетра^®, розчин для перорального застосування, становить:

• 5 мл (400 мг/100 мг) двічі на добу разом з їжею.
• 800/200 мг (10 мл) 1 раз на добу пацієнтам з менш ніж трьома асоційованими з лопінавіром мутаціями. Існує недостатньо даних для рекомендацій застосування препарату 1 раз на добу дорослим пацієнтам з трьома або більше мутаціями, асоційованими з лопінавіром.

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

Супутня терапія: ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір

Слід підвищити дозу лопінавіру/ритонавіру до 533/133 мг (6,5 мл) 2 рази на добу при застосуванні у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром пацієнтам, які раніше отримували лікування та у яких можна передбачити зниження чутливості до лопінавіру (дані лікування в анамнезі або лабораторні дані).

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.

Рекомендована доза для дітей віком від 14 днів

Калетра^®, розчин для перорального застосування, рекомендується для найбільш точного дозування для дітей залежно від площі поверхні тіла (ППТ) або маси тіла. Для дітей, маса тіла яких менше 40 кг або ППТ становить від 0,5 до 1,4 м² і які здатні проковтнути таблетки, можна застосовувати таблетки лопінавіру/ритонавіру 100 мг/25 мг. Доросла доза таблеток лопінавіру/ритонавіру (400 мг/100 мг два рази на добу) може бути застосована дітям, маса тіла яких більше 40 кг та ППТ більше 1,4 м². Таблетки слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати та не подрібнювати (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Алувіа).

Загальну кількість спирту та пропіленгліколю в усіх лікарських засобах, які повинні бути введені немовлятам, слід брати до уваги, щоб уникнути токсичної дії цих речовин.

Таблиця 1

Рекомендована доза для дітей віком від > 14 днів до < 6 місяців

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром пацієнтам віком до 6 місяців.

Таблиця 2

Рекомендована доза для дітей віком від > 6 місяців до < 18 років

Без супутньої терапії ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.

Таблиця 3

З супутньою терапією ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.

Доза 230 мг/57,5м² може бути недостатньою для деяких дітей при одночасному застосуванні з невірапіном, ефавірензом, ампренавіром або нелфінавіром. Для таких пацієнтів необхідно збільшити дозу лікарського засобу Калетра^® до 300 мг/75 м². Найвища допустима доза становить 533 мг/133 мг, або 6,5 мл, два рази на добу.

Застосування лікарського засобу Калетра^®, розчин для перорального застосування, через зонд для парентерального харчування

Призначену дозу лікарського засобу Калетра^®, розчин для перорального застосування, можна вводити через зонд для парентерального харчування. При введенні ліків дотримуйтесь інструкції щодо використання відповідного зонда. Препарати, що містять спирт, такі як Калетра^®, не рекомендовано вводити через зонд із поліуретану через потенційну несумісність.

Для дозування слід використовувати дозатор, що міститься в упаковці, або калібрований шприц.

Діти віком до 14 днів та передчасно народжені діти

Лікарський засіб Калетра^®, розчин для перорального застосування, не слід призначати новонародженим до досягнення ними постменструального віку (від першого дня останнього менструального циклу матері до народження плюс час, що минув після народження) 42 тижні та постнатального віку щонайменше 14 днів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки концентрація лопінавіру у плазмі крові зростає приблизно на 30%, що не вважається клінічно значущим. Даних про пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки немає, тому лікарський засіб Калетра^® не слід призначати таким пацієнтам.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру та ритонавіру незначний, не очікується підвищення їхньої концентрації в плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції нирок. Через високий ступінь зв’язування лопінавіру та ритонавіру з білками плазми крові очікується, що вони не будуть в значній мірі видалятись під час гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Безпека та фармакокінетичний профіль препарату не були встановлені у дітей віком до 14 днів, тому призначати препарат новонародженим не рекомендовано. У дітей віком від 14 днів профіль безпеки був подібний до того, який спостерігається у дорослих.

У дітей профіль побічних реакцій і переносимість препарату були такими ж самими, як і у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Дотепер клінічний досвід гострого передозування лопінавіром/ритонавіром у людей обмежений.

Повідомлялося про передозування лікарським засобом Калетра^®, розчин для перорального застосування (включаючи летальні випадки). Випадки, що були зареєстровані у зв’язку з ненавмисним передозуванням у недоношених новонароджених: повна АV-блокада, кардіоміопатія, молочнокислий ацидоз і гостра ниркова недостатність.

Специфічного антидоту для лікарського засобу Калетра^® при передозуванні не існує. Лікування передозування лікарським засобом Калетра^® має включати загальну підтримуючу терапію на тлі спостереження за життєво важливими функціями організму і клінічним станом хворого. Якщо показано, проводять промивання шлунка для виведення активної речовини, що не була абсорбована. Застосування активованого вугілля також може бути допоміжним засобом для виведення активної речовини, що не була абсорбована. Оскільки лопінавір/ритонавір в значній мірі зв’язується з білками плазми, діаліз навряд чи буде ефективним для суттєвого видалення активної субстанції. Однак діаліз може видалити етанол і пропіленгліколь у разі передозування лікарським засобом Калетра^®, розчин для перорального застосування.

Безпека лопінавіру/ритонавіру досліджувалася у більше ніж 2600 пацієнтів у II–IV фазах клінічних досліджень, з яких більше 700 пацієнтів отримували дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз на добу. Окрім нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ), в деяких дослідженнях лопінавір/ритонавір застосовували в поєднанні з ефавірензом або невірапіном. В ході клінічних пробувань часто повідомлялося про такі побічні реакції, пов’язані з терапією лопінавіром/ритонавіром: діарея, нудота, блювання, гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія. Ризик виникнення діареї може бути більшим при прийомі лопінавіру/ритонавіру в режимі один раз на добу. Діарея, нудота і блювання можуть виникати на початку лікування, а гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія можуть виникнути пізніше. Небажані явища, що виникли в ході лікування, призвели до дострокового виходу із II–IV фаз дослідження у 7% випадків.

У пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір, були зафіксовані випадки панкреатиту, у тому числі у пацієнтів, в яких розвинулася значна гіпертригліцеридемія. Крім того, надходили поодинокі повідомлення про збільшення інтервалу PR під час терапії лопінавіром/ритонавіром.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та післяреєстраційний період у дорослих пацієнтів та дітей.

Побічні реакції, про які повідомлялося, були від середнього до тяжкого ступеня тяжкості незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку у кожному окремому випадку. Побічні реакції, наведені нижче, розподілено за органами і системами та за частотою виникнення: дуже часто (понад 10%), часто (1–10%), нечасто (0,1–1%); рідко (0,01–0,1%).

Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекція верхніх дихальних шляхів; часто — інфекція нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри, фолікуліт та фурункул.

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи: часто — анемія, лейкопенія, нейтропенія, лімфаденопатія.

Порушення з боку імунної системи: часто — гіперчутливість, включаючи кропив’янку та ангіоневротичний набряк; нечасто — синдром відновлення імунної системи.

Ендокринні розлади: нечасто — чоловічий гіпогонадизм.

Порушення обміну речовин та харчування: часто — порушення рівня глюкози в крові, включаючи діабети, гіпертригліцеридемія, гіпохолестеринемія, зниження маси тіла, зниження апетиту; нечасто — збільшення маси тіла, підвищення апетиту, лактоацидоз.

Психічні розлади: часто — тривожний стан; нечасто — зниження лібідо, незвичні сновидіння.

Порушення з боку нервової системи: часто — головний біль (включаючи мігрень), нейропатія (включаючи периферичну нейропатію), запаморочення, безсоння; нечасто — судоми, втрата або зміна смакової чутливості, тремор, порушення мозкового кровообігу.

Порушення з боку органів зору: нечасто — порушення зору.

Порушення з боку органів слуху та лабіринту: нечасто — дзвін у вухах, запаморочення.

Порушення з боку серця: нечасто — інфаркт міокарда внаслідок атеросклерозу, атріовентрикулярна блокада, недостатність тристулкового клапана серця.

Порушення з боку судин: часто — артеріальна гіпертензія, нечасто — тромбоз глибоких вен.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — діарея, нудота; часто — панкреатити, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит та коліт, блювання, біль в животі (у верхній та нижній ділянках), здуття живота, диспепсія, геморой, метеоризм; нечасто — кишково-шлункові кровотечі, включаючи виразкове ураження шлунка та кишечнику, дуоденіт, гастрит і ректальна кровотеча, стоматит і виразки слизової оболонки рота, нетримання калу, запор, сухість у ротовій порожнині.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто — гепатити, у тому числі підвищення АСТ, АЛТ та ГГТ; нечасто — жовтяниця, жирова дистрофія печінки, гепатомегалія, холангіт, гіпербілірубінемія.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто — висип, включаючи макулопапульозний висип, висип/дерматит, включаючи екзему та себорейний дерматит, нічна пітливість, свербіж; нечасто — алопеція, капілярит, васкуліт; частота невідома — синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто — міалгія, м’язово-скелетний біль, включаючи артралгію та біль у спині, розлади з боку м’язів, такі як слабкість та спазми; нечасто — рабдоміоліз, остеонекроз.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — зниження кліренсу креатиніну, нефрит, гематурія, ниркова недостатність, частота невідома — нефролітіаз.

Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: часто — еректильна дисфункція, порушення менструального циклу — аменорея, менорагія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто — втомлюваність, включаючи астенію.

Опис окремих побічних реакцій.

Повідомлялося про випадки синдрому Кушинга у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназально. Це також характерно і для інших кортикостероїдів, що метаболізуються шляхом P450 3A, наприклад будесоніду.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), міалгію, міозит та рідко — про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ).

Метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися маса тіла пацієнта та рівні ліпідів і глюкози в крові.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Аутоімунні розлади (наприклад хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) також фіксувалися, проте час їх виникнення був різним і вони могли виявлятись через багато місяців після початку лікування.

Спостерігалися також випадки остеонекрозу, зокрема, у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, на пізніх стадіях ВІЛ-захворювання або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами (КАРТ). Частота таких явищ невідома.

2 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 °С.

Розчин можна зберігати не в холодильнику при температурі нижче 25 °С протягом 42 днів, після чого залишок слід знищити. Рекомендується зазначити на упаковці дату початку зберігання не в холодильнику. Не піддавати надмірній дії тепла.

По 60 мл розчину знаходиться у пластиковому флаконі з ковпачком, що нагвинчується та має пристосування, що не дає дітям відкрити флакон.

Кожна картонна коробка містить 5 флаконів по 60 мл і 5 дозаторів (по 5 мл) з ціною поділки 0,1 мл.

За рецептом.

(випуск серії). Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина