ЕНБРЕЛ р-н для ін’єкцій

Пфайзер Ейч. Сі. Пі. Корпорейшн

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

р-н д/ін. 25 мг шприц 0,5 мл, № 4

р-н д/ін. 50 мг ручка 1 мл, № 4

р-н д/ін. 50 мг шприц 1 мл, № 4

Затверджено МОЗ Украiни від 2017-03-02 р. № 203. Р.п. № UA/13011/01/01

ІНСТРУКЦІЯ про застосування медичного імунобіологічного препарату

Загальна характеристика

Міжнародна непатентована назва: етанерцепт (рекомбінантний химерний білок p75Fc).

Основні властивості лікарської форми: рідина від безбарвного до жовтого кольору, прозора або з опалесценцією.

Якісний та кількісний склад

Діюча речовина: кожен попередньо наповнений шприц / ручка містить 25 мг або 50 мг етанерцепту*.

Допоміжні речовини: сахароза, вода для ін'єкцій, натрію фосфат двоосновний дигідрат, натрію фосфат одноосновний дигідрат, L-аргініну гідрохлорид, натрію хлорид.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій.

Код АТС L04AB01. Імуносупресанти, інгібітори фактору-a некрозу пухлин. Етанерцепт.

Імунологічні і біологічні властивості

* Етанерцепт — химерний білок рецептору фактору некрозу пухлин людський та p75Fc, отриманий за технологією рекомбінантної ДНК із використанням клітин ссавців (клітин яєчника китайського хом’ячка (СНО)) у якості системи експресії. Етанерцепт являє собою димер химерного білка, який отримують методом генної інженерії шляхом приєднання позаклітинного ліганд-зв’язуючого домену рецептора-2 фактора некрозу пухлини людини (TNFR2/p75) до Fс домену людського IgGl. Компонент Fс містить шарнірну ділянку, ділянки СН2 та СН3, але не містить ділянки СН1 IgGl. Етанерцепт містить 934 амінокислоти та має уявну молекулярну масу приблизно 150 кДа. Специфічна активність етанерцепту становить 1,7 х 106 одиниць/мг.

Фактор некрозу пухлин (TNF, ФНП) — цитокін, що відіграє основну роль у розвитку запального процесу при ревматоїдному артриті. Підвищений рівень ФНП також виявляється у синовіальній оболонці та псоріатичних бляшках пацієнтів із псоріатичним артритом, а також у сироватці та синовіальній тканині пацієнтів із анкілозуючим спондилітом. Інфільтрація псоріатичної бляшки запальними клітинами, включаючи Т-клітини, призводить до підвищення рівня ФНП у місцях псоріатичного ураження порівняно з неураженими ділянками шкіри. Етанерцепт є конкурентним інгібітором зв'язування ФНП із його поверхневими клітинними рецепторами, а отже, він пригнічує біологічну активність ФНП. ФНП та лімфотоксин — прозапальні цитокіни, які зв'язуються із двома окремими клітинними поверхневими рецепторами фактору некрозу пухлин (РФНП): 55 кДа (р55) та 75 кДа (р75). Обидва РФНП існують в організмі у мембранно-зв'язаній та розчинній формах. Розчинні РФНП регулюють біологічну активність ФНП.

ФНП та лімфотоксин існують переважно у вигляді гомотримерів, а їх біологічна активність залежить від перехресного зшивання РФНП, що знаходяться на поверхні клітини. Димерні розчинні рецептори, такі як етанерцепт, мають більшу афінність до ФНП, ніж мономерні рецептори, а тому є значно потужнішими конкурентними інгібіторами зв’язування ФНП з його клітинними рецепторами. Крім того, використання області Fc імуноглобуліну як елементу зв’язування в структурі димерного рецептора подовжує період напіввиведення препарату із сироватки крові.

Значна частина патологічних змін у суглобах при ревматоїдному артриті та анкілозуючому спондиліті, а також патології шкіри при бляшковому псоріазі виникають внаслідок впливу прозапальних молекул, які є частиною системи, яку контролює ФНП. Вважається, що механізм дії етанерцепту полягає у конкурентному інгібуванні зв’язування ФНП з рецепторами ФНП на поверхні клітини. Таким чином, етанерцепт перешкоджає виникненню клітинної відповіді, опосередкованої ФНП, за рахунок біологічної інактивації ФНП. Етанерцепт також здатний модулювати біологічні відповіді, що контролюються додатковими молекулами, які передають сигнал у низхідному напрямку (наприклад, цитокіни, адгезивні молекули або протеїнази), та стимулюються або регулюються ФНП.

Дорослі пацієнти з ревматоїдним артритом

Ефективність препарату Енбрел оцінювалася в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні. У дослідженні приймали участь 234 дорослих пацієнти з ревматоїдним артритом, у яких лікування щонайменше одним, але не більше ніж чотирма базисними протиревматичними препаратами (БПРП), було неефективним. 10 мг або 25 мг препарату Енбрел або плацебо вводили підшкірно два рази на тиждень протягом шести місяців поспіль. Результати цього контрольованого дослідження були представлені як відсоток поліпшення стану при ревматоїдному артриті, використовуючи критерії відповіді на терапію, розроблені Американською колегією ревматологів (АКР).

На 3-му та 6-му місяці лікування відповідь АКР 20 і 50 частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували Енбрел, порівняно із пацієнтами, які отримували плацебо (АКР 20: Енбрел 62% і 59%, плацебо 23% і 11%; АКР 50: Енбрел 41% і 40%, плацебо 8% та 5% на 3-му і 6-му місяці відповідно; р <0,01 для препарату Енбрел порівняно з плацебо в усіх контрольних часових точках як для показника АКР 20, так і для АКР 50).

Приблизно 15% учасників дослідження, які отримували Енбрел, досягли відповіді АКР 70, на 3 та 6 місяці дослідження порівняно з менш ніж 5% учасників дослідження у групі плацебо. У пацієнтів, які отримували Енбрел, клінічні ефекти, як правило, з'являлися протягом 1- 2 тижнів від початку терапії і практично завжди виникали до 3-го місяця лікування. Спостерігалася залежність «доза-ефект»: результати, отримані при введенні дози 10 мг, були вище тих, що були отримані при застосуванні плацебо, і нижче тих, що були отримані при застосуванні дози 25 мг. Енбрел мав достовірно кращі результати, ніж плацебо, по всіх компонентах критерію АКР, а також усіх інших показниках визначення активності ревматоїдного артриту, що не увійшли до АКР критерію відповіді на терапію, наприклад, ранкової скутості. Опитувальник оцінки стану здоров’я (Health Assessment Questionnaire, HAQ), який містить такі розділи, як інвалідизація, життєва енергія, психічне здоров’я, загальний стан здоров’я та стан здоров’я з урахуванням артриту, заповнювався кожні 3 місяці впродовж усього дослідження. Порівняно з контрольною групою, на 3-му та 6-му місяці дослідження у пацієнтів, які отримували Енбрел, спостерігалося поліпшення показників в усіх розділах HAQ.

Зазвичай, після припинення застосування препарату Енбрел симптоми артриту з'являлися знову впродовж одного місяця. Згідно з результатами відкритих досліджень, інтенсивність відповіді на лікування препаратом Енбрел після перерви тривалістю до 24-х місяців була подібною тій, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували безперервне лікування. У відкритих розширених дослідженнях, під час яких пацієнти безперервно отримували препарат Енбрел, тривала стійка відповідь на лікування спостерігалася впродовж до 48 місяців; досвіду довготривалого застосування препарату немає.

Ефективність препарату Енбрел порівнювали з ефективністю метотрексату у рандомізованому дослідженні з активним контролем та з замаскованими радіографічними визначеннями первинної кінцевої точки, яке проводилося серед 632 дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом (тривалістю менше 3 років), що ніколи не отримували лікування метотрексатом. Енбрел вводили підшкірно по 10 або 25 мг два рази на тиждень впродовж до 24-х місяців. Дозу метотрексату протягом перших 8 тижнів дослідження підвищували з 7,5 мг на тиждень до 20 мг на тиждень і продовжували вводити впродовж 24-х місяців. Клінічне покращення, в тому числі початок дії, при застосуванні препарату Енбрел 25 мг протягом 2 тижнів, було подібним до того, що спостерігалося у попередніх дослідженнях, і зберігалося протягом 24-х місяців. Перед початком дослідження пацієнти мали помірний ступінь інвалідизації із середнім показником суми балів за опитувальником HAQ від 1,4 до 1,5. Лікування препаратом Енбрел у дозі 25 мг призвело до значного поліпшення стану через 12 місяців, при цьому майже 44% пацієнтів досягли нормальних показників за опитувальником HAQ (менше 0,5). Отриманий ефект від лікування зберігалася і на другий рік цього дослідження.

У цьому дослідженні структурне ушкодження суглобів оцінювалося рентгенологічно і виражалося як зміна загального показника Шарпа (Total Sharp Score (TSS)) та його компонентів: показника ерозивного ураження у балах та звуження суглобової щілини (JSN). Рентгенограми руки/зап’ястка і стопи були отримані перед початком дослідження та через 6, 12 і 24 місяці. Енбрел у дозі 10 мг завжди демонстрував менш виражений вплив на структурне ушкодження суглобів, ніж у дозі 25 мг. Енбрел у дозі 25 мг мав достовірну перевагу перед метотрексатом з точки зору показника ерозивного ураження через 12 та 24 місяці. Відмінності у показниках TSS і JSN при застосуванні метотрексату і препарату Енбрел 25 мг не були статистично достовірними. Результати цього дослідження представлені на рисунку 1.

Значення р при попарному порівнянні: * = p < 0,05 для порівняння Енбрел із метотрексатом; † = p < 0,05 для порівняння комбінації Енбрел + метотрексат із метотрексатом; φ = p < 0,05 для порівняння комбінації Енбрел + метотрексат із препаратом Енбрел

Рис.2. Рентгенологічні зміни: порівняння препарату Енбрел з метотрексатом та з комбінацією препарату Енбрел з метотрексатом у пацієнтів хворих на ревматоїдний артрит від 6 місяців до 20 років (результати за 12 місяців)

Дорослі пацієнти з псоріатичним артритом

Ефективність препарату Енбрел оцінювалася в одному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні із залученням 205 пацієнтів з псоріатичним артритом. Усі пацієнти були віком від 18 до 70 років і мали активний псоріатичний артрит (≥ 3 набряклих суглобів і ≥ 3 болісних суглобів) принаймні однієї з наступних форм: артрит з ураженням дистальних міжфалангових суглобів (1), поліартикулярний артрит (відсутність ревматоїдних вузлів та наявність псоріазу) (2), мутиліруючий артрит (3); асиметричний псоріатичний артрит (4); спондилітоподібний анкілоз (5). Також пацієнти мали бляшковий псоріаз (для включення пацієнта у дослідження діаметр бляшки мав становити більше 2 см). Пацієнти раніше отримували НПЗП (86%), БПРП (80%), а також кортикостероїди (24%). Пацієнти, які знаходилися на терапії метотрексатом (що була стабільною впродовж ≥ 2 місяців), могли продовжувати цю терапію із застосуванням стабільної дози метотрексату не більше 25 мг на тиждень. Енбрел у дозі 25 мг (визначеної у дослідженнях із встановлення оптимальної дози у пацієнтів з ревматоїдним артритом) або плацебо вводили підшкірно два рази на тиждень протягом 6-ти місяців. По завершенні цього подвійного-сліпого дослідження пацієнти могли взяти участь у довгостроковому відкритому розширеному дослідженні загальною тривалістю до 2 років.

Клінічні відповіді були виражені у відсотках пацієнтів, які досягли показника АКР 20, 50 і 70, і відсотках пацієнтів, у яких спостерігалося покращення стану згідно із критеріями відповіді на лікування при псоріатичному артриті (PsARC). Узагальнені результати наведені у таблиці 2.

Таблиця 2.

Відповіді на лікування у пацієнтів з псоріатичним артритом, отримані у плацебо-контрольованому дослідженні

Відповідь на лікування при псоріатичному артриті Відсоток пацієнтів
Плацебо

n = 104

Енбрелa

n = 101

АКР 20
Місяць 3 15 59b
Місяць 6 13 50b
АКР 50
Місяць 3 4 38b
Місяць 6 4 37b
АКР 70
Місяць 3 0 11b
Місяць 6 1 9c
PsARC
Місяць 3 31 72b
Місяць 6 23 70b
а: 25 мг препарату Енбрел підшкірно два рази на тиждень

b: p < 0.001, Енбрел по відношенню до плацебо

c: p < 0.01, Енбрел по відношенню до плацебо

У пацієнтів з псоріатичним артритом, які отримували Енбрел, клінічна відповідь була очевидною вже під час першого візиту (через 4 тижні) та зберігалася впродовж 6-ти місяців лікування. Енбрел, за всіма показниками, що характеризують активність захворювання, був достовірно краще ніж плацебо, (р <0,001), а відповіді на лікування були подібні як при супутньому застосуванні метотрексату, так і без нього. Якість життя пацієнтів з псоріатичним артритом оцінювалася у кожній контрольній часовій точці із використанням індексу інвалідизації опитувальника HAQ. У пацієнтів з псоріатичним артритом, що отримували Енбрел, спостерігалося достовірне покращення показника індексу інвалідизації у балах в усіх контрольних часових точках порівняно з плацебо (р <0,001).

Оцінка рентгенологічних змін проводилася під час дослідження серед пацієнтів з псоріатичним артритом. Рентгенограми руки/зап’ястка і стопи були отримані перед початком дослідження та через 6, 12 і 24 місяці. Модифіковані показники TSS через 12 місяців представлені у таблиці 3. Під час аналізу у якому всі пацієнти, що вибули з дослідження з будь-якої причини, вважалися такими, які мали прогрес, відсоток пацієнтів без прогресу (зміни показника TSS ≤ 0,5) на 12-му місяці був вищим в групі пацієнтів, що отримували Енбрел порівняно з групою пацієнтів, що плацебо (73% проти 47% відповідно, р ≤ 0,001). Позитивний вплив препарату Енбрел на динаміку рентгенологічних змін зберігався у пацієнтів, які продовжували лікування протягом другого року. У пацієнтів з симетричним поліартікулярним ураженням суглобів спостерігалося уповільнення динаміки ушкодження периферичних суглобів.

Таблиця 3.

Середня (СП) щорічна зміна загального показника шарпа порівняно з вихідним рівнем

Час Плацебо (n = 104) Етанерцепт (n = 101)
Місяць 12 1.00 (0.29) 0.03 (0.09)а
СП = стандартна помилка; а = p = 0.0001

Терапія препаратом Енбрел протягом подвійногосліпого періоду дослідження призвела до поліпшення функціональної активності, і такий результат лікування зберігався під час більш довгострокової фази дослідження, яка тривала до 2 років.

Даних, які б підтверджували ефективність препарату Енбрел у пацієнтів з такими псоріатичними артропатіями, як артрит по типу анкілозуючого спондиліту та мутиліруючий артрит недостатньо через невелику кількість пацієнтів, що брали участь у дослідженнях.

Дослідженні режиму дозування 50 мг один раз на тиждень у пацієнтів з псоріатичним артритом не проводилися. Дані, які свідчать про ефективність введення препарату один раз на тиждень для цієї групи пацієнтів, ґрунтуються на результатах дослідження, проведеного у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом.

Дорослі пацієнти з анкілозуючим спондилітом

Ефективність препарату Енбрел у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом була оцінена у 3 рандомізованих, подвійних сліпих дослідженнях, в ході яких порівнювали застосовування 25 мг препарату Енбрел два рази на тиждень та плацебо. У ці дослідження було залучено 401 пацієнта, з яких 203 пацієнта отримували Енбрел. У наймасштабніше з цих досліджень (n = 277) були включені пацієнти віком від 18 до 70 років з активним анкілозуючим спондилітом, ознаками якого були: більше 30 балів для показників середньої тривалості захворювання та ступеня ранкової скутості за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) плюс більше 30 балів (за шкалою ВАШ) принаймні для 2 з 3 наступних параметрів: загальна оцінка стану пацієнта, середні значення за шкалою ВАШ інтенсивності нічного болю у спині та загального показника болю у спині, середнє значення за результатами 10 відповідей на питання, які визначають функціональний індекс при анкілозуючому спондиліті (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Пацієнти, які отримували БПРП, НПЗЗ або кортикостероїди, могли продовжувати приймати їх у стабільній дозі. Пацієнти з повним анкілозом хребта не були включені у це дослідження. Енбрел у дозі 25 мг (визначеної за результатами досліджень із встановлення оптимальної дози у пацієнтів з ревматоїдним артритом) або плацебо вводили підшкірно два рази на тиждень протягом 6 місяців 138 пацієнтам.

Основним критерієм ефективності (ASAS 20) було покращення на ≥ 20% принаймні у 3 з 4 категорій Оцінки анкілозуючого спондиліту (Аssessment in ankylosing spondylitis (ASAS)) (загальна оцінка стану пацієнта, інтенсивність болю у спині, BASFI та запалення) і відсутність погіршення у тій категорії, що залишилася. У показниках ASAS 50 і 70 використовувалися ті ж критерії, але покращення мало бути 50% або 70% відповідно. У порівнянні з плацебо, лікування препаратом Енбрел привело до достовірного поліпшення показників ASAS 20, ASAS 50 і ASAS 70 вже через 2 тижні після початку терапії.

Таблиця 4.

Відповіді на лікування пацієнтів з анкілозуючим спондилітом, отримані у плацебо-контрольованому дослідженні

  Відсоток пацієнтів
Відповідь на лікування при анкілозуючому спондиліті Плацебо

N = 139

Енбрел

N = 138

ASAS 20
2 тижні 22 46а
3 місяці 27 60а
6 місяців 23 58а
ASAS 50
2 тижні 7 24а
3 місяці 13 45а
6 місяців 10 42а
ASAS 70:
2 тижні 2 12b
3 місяці 7 29b
6 місяців 5 28b
a: p<0.001, Енбрел по відношенню до плацебо; b: p = 0.002, Енбрел по відношенню до плацебо

У пацієнтів з анкілозуючим спондилітом, які отримували Енбрел, клінічна відповідь була очевидною вже під час першого візиту (через 2 тижні) та зберігалася впродовж 6 місяців лікування. Відповіді на лікування були аналогічними у пацієнтів, які отримували або не отримували супутню терапію на момент початку дослідження.

Аналогічні результати були отримані в 2 невеликих дослідженнях у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом.

У четвертому подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні за участю 356 пацієнтів з активним анкілозуючим спондилітом, оцінювали безпечність та ефективність препарату Енбрел у дозі 50 мг (дві підшкірні ін'єкції по 25 мг), що вводився один раз на тиждень, порівняно з введенням препарату Енбрел у дозі 25 мг два рази на тиждень. Профілі безпечності та ефективності режимів дозування 50 мг один раз на тиждень і 25 мг два рази на тиждень були аналогічними.

Дорослі пацієнти з бляшковим псоріазом

Енбрел рекомендується призначати пацієнтам, зазначеним у розділі «Показання до застосування». Пацієнти «у яких відсутній ефект від лікування» у цільовій популяції характеризуються недостатньою клінічною відповіддю (індекс площі ураження тіла та тяжкості псоріазу (PASI) менше 50 або загальна оцінка стану пацієнта лікарем (PGA) «менше ніж добре»), або загостренням хвороби під час лікування, яке проводилося у належних дозах впродовж достатнього періоду, щоб можна було оцінити відповідь, із застосуванням щонайменше кожного з трьох основних наявних методів системної терапії.

Ефективність препарату Енбрел по відношенню до інших системних методів лікування у пацієнтів з середнім та тяжким псоріазом (чутливим до застосування інших системних методів лікування) не оцінювалась під час досліджень безпосереднього порівняння препарату Енбрел з іншими системними методами лікування. Натомість безпечність та ефективність препарату Енбрел оцінювали у чотирьох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях. Первинним критерієм ефективності в усіх чотирьох дослідженнях була частина пацієнтів у кожній групі дослідження, які досягли PASI 75 (тобто не менше 75% покращення індексу PASI порівняно з вихідним показником) через 12 тижнів.

Дослідження 1 було 2-ю фазою дослідження із залученням пацієнтів віком від 18 років і старше з активним, але клінічно стабільним бляшковим псоріазом із ураженням не менше 10% площі поверхні тіла. 112 пацієнтів були рандомізовані для отримання препарату Енбрел у дозі 25 мг (n = 57) або плацебо (n = 55) два рази на тиждень протягом 24 тижнів.

У дослідженні 2 приймали участь 652 пацієнти з хронічним бляшковим псоріазом. Для включення у випробування використовували ті самі критерії, що і у дослідженні 1, додатково індекс PASI на момент скринінгу мав становити мінімум 10. Енбрел вводили по 25 мг один раз на тиждень, по 25 мг два рази на тиждень або 50 мг два рази на тиждень протягом 6 місяців поспіль. Впродовж перших 12-ти тижнів лікування (подвійний маскований період дослідження) пацієнти отримували плацебо або препарат Енбрел у одному з трьох зазначених вище дозувань. Через 12 тижнів лікування пацієнти з групі плацебо починали отримувати масковане лікування препаратом Енбрел (25 мг два рази на тиждень); пацієнти з груп активного лікування продовжували отримувати ту саму дозу, що й була призначена їм спочатку за результатами рандомізації, до 24-го тижня.

Дослідження 3, у якому приймали участь 583 пацієнти, мало такі ж самі критерії включення у випробування, що і дослідження 2. Під час дослідження пацієнти отримували по 25 мг або 50 мг препарату Енбрел або плацебо два рази на тиждень протягом 12 тижнів, потім впродовж наступних 24 тижнів всі пацієнти відкрито отримували лікування препаратом Енбрел у дозі 25 мг два рази на тиждень.

Дослідження 4, у якому приймали участь 142 пацієнти, мало такі самі критерії включення у випробування, що і дослідження 2 і 3. Пацієнти отримували по 50 мг препарату Енбрел або плацебо один раз на тиждень протягом 12 тижнів, а потім всі пацієнти відкрито отримували лікування препаратом Енбрел у дозі 50 мг один раз на тиждень впродовж 12-ти тижнів.

У дослідженні 1, група пацієнтів, що отримувала Енбрел, мала достовірно більшу частку пацієнтів з показником PASI 75 на тижні 12 (30%) порівняно з групою плацебо (2%) (р <0,0001). Через 24 тижні 56% пацієнтів в групі, що отримувала Енбрел, досягли PASI 75, порівняно з 5% пацієнтів, які отримували плацебо. Основні результати досліджень 2, 3 та 4 наведені у таблиці 5.

Таблиця 5.

Відповіді на лікування пацієнтів з псоріазом, отримані у дослідженні 2, 3, 4

Відповіді (%) Дослідження 2 Дослідження 3 Дослідження 4
Пла-цебо Енбрел Пла-цебо Енбрел Пла-цебо Енбрел
25 мг

2/тиж

50 мг

1/тиж

25 мг 2/тиж 50 мг

1/тиж

50 мг

1/тиж

50 мг

1/тиж

n = 166 n = 162 n = 162 n = 164 n = 164 n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96 n = 90
12 тиж 12 тиж 24 тижa 12 тиж 24 тижa 12 тиж 12 тиж 12 тиж 12 тиж 12 тиж 24 тижa
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b, чиста або майже чиста 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64

*p ≤ 0.0001 по відношенню до плацебо;

a. у дослідженнях 2 та 4 на 24 тижні статистичні порівняння по відношенню до плацебо не проводилися, оскільки група плацебо почала отримувала Енбрел 25 мг 2 рази на тиждень (2/тиж) або 50 мг 1 раз на тиждень (1/тиж) з 13 по 24 тиждень;

b. загальна статична дерматологічна оцінка. Повне очищення шкіри (0 балів) або майже повне очищення шкіри (від 0 до 1 балів) визначається за 5-бальною шкалою.

Серед пацієнтів з бляшковим псоріазом, які отримували Енбрел, статистично достовірні відповіді порівняно з плацебо, були очевидними вже під час першого візиту (через 2 тижні) та зберігалися впродовж 24 тижнів лікування.

Також у дослідженні 2 був передбачений період відміни препарату, протягом якого пацієнти, які на 24 тижні випробування досягли покращення показника PASI щонайменше на 50% припиняли лікування. За відсутності лікування за пацієнтами спостерігали з метою виявлення «синдрому рикошету» (PASI ≥ 150% від вихідного рівня) та визначення часу виникнення рецидиву захворювання (втрата принаймні половини покращення, досягнутого на 24 тижні порівняно з вихідним рівнем). Під час відміни лікування, симптоми псоріазу поступово поверталися, при цьому медіана часу до виникнення рецидиву захворювання становила 3 місяці. Не спостерігалося ані «синдрому рикошету», ані пов'язаних із псоріазом серйозних побічних явищ. Були отримані деякі дані, які свідчили про користь повторного застосування препарату Енбрел у пацієнтів, у яких спостерігався ефект від лікування.

У дослідженні 3 більшість пацієнтів (77%), які спочатку були віднесені до групи, що отримувала препарат Енбрел по 50 мг два рази на тиждень, а потім на 12-му тижні його доза була зменшена до 25 мг два рази на тиждень, зберегла досягнуті ними показники PASI 75 до 36 тижня. У пацієнтів, які отримували 25 мг препарату два рази на тиждень протягом усього дослідження, показник PASI 75 продовжував покращуватись протягом 12 — 36 тижднів.

У дослідженні 4 частка пацієнтів, що досягли PASI 75, на 12 тижні (38%) була вищою у групі, яка отримувала Енбрел, порівняно з такою у групі плацебо (2%) (р <0,0001). Для пацієнтів, які отримували 50 мг один раз на тиждень протягом усього дослідження, показники ефективності продовжували поліпшуватися, при цьому показника PASI 75 на 24 тижні досяг 71% пацієнтів.

У довгострокових (тривалістю до 34-х місяців) відкритих дослідженнях, під час яких Енбрел застосовувався безперервно, клінічна відповідь була стабільною, а безпечність була порівнюваною з тією, що спостерігалася у короткострокових дослідженнях.

Аналіз результатів клінічних досліджень не виявив будь-якихпочаткових характеристик захворювання, які б змогли допомогти лікарям у виборі потрібного варіанту дозування (періодичного або безперервного). Отже, вибір періодичного або безперервного варіанту лікування має ґрунтуватися на рішенні лікаря і індивідуальних потребах пацієнта.

Антитіла до препарату Енбрел

В сироватці крові деяких пацієнтів, що отримували етанерцепт, були виявлені антитіла до нього. Усі ці антитіла не були нейтралізуючими антитілами і, як правило, з часом зникали. Схоже, що кореляція між утворенням антитіл та клінічною відповіддю або побічними явищами відсутня.

Сукупні показники утворення антитіл до етанерцепту у пацієнтів, які отримували етанерцепт у призначених дозах під час клінічних випробувань впродовж до 12 місяців, становили приблизно 6% у пацієнтів з ревматоїдним артритом, 7,5% у пацієнтів з псоріатичним артритом, 2% у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом, 7% у пацієнтів з псоріазом, 9,7% у дітей з псоріазом і 3% пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом.

Як і очікувалося, під час довгострокових досліджень (тривалістю до 3,5 років) частина учасників дослідження у яких виникли антитіла до етанерцепту збільшувалася з часом. Однак через їх транзиторний характер частота виявлення антитіл у кожний момент визначення, як правило, була менше 7% у пацієнтів з ревматоїдним артритом та пацієнтів з псоріазом.

У довгостроковому дослідженні серед пацієнтів з псоріазом, під час якого вони отримували дозу 50 мг два рази на тиждень протягом 96 тижнів, частота виявлення антитіл у кожний момент проведення оцінювання сягала приблизно 9%.

Діти з ювенільним ідіопатичним поліартритом

Безпечність та ефективність препарату Енбрел оцінювали у дослідженні, що складалося з двох частин і проводилося із залученням 69 дітей з ювенільним ідіопатичним поліартритом та різними типами початку цього захворювання. До нього були включені пацієнти віком від 4 до 17 років з середнім та тяжким активним ідіопатичним ювенільним поліартритом, нечутливі до метотрексату або із непереносимістю цього препарату; пацієнти продовжували отримувати стабільну дозу одного нестероїдного протизапального препарату та/або преднізолону (<0,2 мг/кг на добу або максимум 10 мг). Під час 1-ї частини цього дослідження всім пацієнтам застосовували Енбрел із розрахунку 0,4 мг/кг (максимальна разова доза 25 мг) підшкірно два рази на тиждень. Під час 2-ї частини цього дослідження була проведена оцінка загострення хвороби після рандомізованого розподілення всіх пацієнтів, у яких на 90 день спостерігалася клінічна відповідь на лікування, на дві групи для продовження лікування препаратом Енбрел або отримання плацебо протягом чотирьох місяців. Відповіді на лікування оцінювалися згідно із визначенням покращення стану при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА), який характеризується покращенням не менше ніж на 30% принаймні трьох із шести і погіршення не більше ніж на 30% не більш ніж одного з шести основних критеріїв оцінки ЮРА, до яких належать кількість суглобів з ознаками активного запалення, обмеження рухливості, загальна оцінка стану лікарем та пацієнтом/батьками, оцінка функціонального стану та швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ). Загострення хвороби визначалося як погіршення не менше ніж на 30% трьох із шести основних критеріїв оцінки ЮРА і покращення не більше ніж на 30% не більше ніж одного із шести основних критеріїв оцінки ЮРА, а також щонайменш два суглоби із ознаками активного запалення.

У першій частині дослідження 51 з 69 пацієнтів (74%) продемонстрував клінічну відповідь на лікування та перейшов до другої частини дослідження. У другій частині дослідження загострення хвороби виникло у 6 з 25 (24%) пацієнтів, що продовжували отримувати Енбрел, порівняно з 20 з 26 (77%) пацієнтів, що отримували плацебо (р = 0,007). Медіана часу від початку проведення 2-ї частини дослідження і до виникнення загострення становила ≥ 116 днів у пацієнтів, які отримували Енбрел, та 28 днів у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, у яких спостерігалася клінічна відповідь через 90 днів і які увійшли до 2-ї частини дослідження, деякі пацієнти, які залишилися на препараті Енбрел, продовжувала відчувати поліпшення стану з 3 по 7 місяць, в той час як стан тих, хто отримував плацебо, не поліпшився.

Серед пацієнтів з ювенільним ідіопатичним поліартритом не проводилися дослідження з метою оцінки ефекту тривалого лікування препаратом Енбрел тих пацієнтів, у яких не була отримана відповідь на лікування протягом 3-х місяців від початку терапії препаратом Енбрел. Також не проводили оцінку ефективності відміни чи зменшення рекомендованої дози Енбрелу при тривалому лікування препаратом Енбрел пацієнтів з ювенільним ідіопатичним поліартритом.

Оцінка довготривалого застосування (протягом до 3 років) монотерапії препаратом Енбрел (n=103), комбінації Енбрел та метотрексат (n=294), монотерапії метотрексатом (n=197) проводилась із залученням зареєстрованих 594 дітей віком від 2 до 18 років з ювенільним ідіопатичним поліартритом, з яких 39 дітей були віком від 2 до 3 років. Загалом, частіше про виникнення інфекції повідомлялось при проведенні лікування етанерцептом ніж метотрексатом (3,8% та 2% відповідно) до того ж інфекції пов'язані з використанням етанерцепту були більш тяжкого характеру.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання подавати результати досліджень препарату Енбрел серед однієї або більшої кількості підгруп пацієнтів дитячого віку з ювенільним ідіопатичним поліартритом (див. розділ «Спосіб застосування і дози» щодо інформації про застосування дітям).

Діти з бляшковим псоріазом

Ефективність препарату Енбрел оцінювали в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні за участю 211 дітей віком від 4 до 17 років з псоріазом від помірного до сильного ступеню (який характеризувався наступними показниками: індекс sPGA не менше 3 балів, уражена площа поверхні тіла не менше 10%, індекс PASI не менше 12). Для задоволення критеріїв придатності участі у дослідженні, пацієнти повинні в минулому отримувати фототерапію чи системну терапію або не досягти належного контролю над захворюванням при проведенні місцевого лікування.

Пацієнтам вводили Енбрел із розрахунку 0,8 мг/кг (максимум 50 мг) або плацебо один раз на тиждень протягом 12 тижнів. На 12 тижні дослідження пацієнтів, які мали позитивну відповідь на лікування було більше серед учасників, які за результатами рандомізації застосовували Енбрел (наприклад, PASI 75), ніж серед тих, які були рандомізовані для застосування плацебо.

Таблиця 6.

Результати лікування дітей бляшковим псоріазом через 12 тижнів

Енбрел

0,8 мг/кг 1 раз на тиждень

(N = 106)

Плацебо

(N = 105)

PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)
PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)
sPGA “чисто” або “мінімум”, n (%) 56 (53%) 14 (13%)
sPGA- статична загальна оцінка стану пацієнта лікарем;

a. p < 0.0001 порівняно з плацебо

По закінченню 12-ти тижневого подвійного сліпого періоду лікування усі пацієнти отримували Енбрел із розрахунку 0,8 мг/кг (максимум 50 мг) один раз на тиждень протягом 24 додаткових тижнів. Відповіді на лікування, що спостерігалися під час відкритого періоду, були аналогічні тим, що спостерігалися під час подвійного сліпого періоду.

Під час рандомізованого періоду відміни препарату у достовірно більшої кількості пацієнтів, які за результатами повторної рандомізації отримували плацебо, виник рецидив захворювання (втрата PASI 75), порівняно з пацієнтами, які за результатами повторної рандомізації отримували Енбрел. При продовженні терапії відповіді на лікування зберігалися впродовж до 48 тижнів.

Довгострокова безпека та ефективність препарату Енбрел у дозуванні 0,8мг/кг (максимальна доза 50 мг) 1 раз на тиждень була оцінена в відкритому існуючому дослідженні із залученням 181 дітей з бляшковим псоріазом тривалістю до 2 років поза 48 тижнями досліджень, які описані вище. Довгострокові дослідження застосовування препарату Енбрел були загалом порівняні з оригінальними 48 тижневими дослідженнями. Відмінностей у безпеці знайдено не було.

Концентрації етанерцепту у плазмі крові визначалися методом імуноферментного аналізу (ELISA), який може виявляти ELISA-хімічно активні продукти розпаду, а також вихідну сполуку.

Етанерцепт повільно абсорбується з місця підшкірної ін’єкції, досягаючи максимальної концентрації приблизно через 48 годин після введення однократної дози. Абсолютна біодоступність становить 76%. При введенні препарату 2 рази на тиждень очікується, що рівноважні концентрації будуть вдвічі вищі за ті, що спостерігаються після введення разових доз. Після однократного підшкірного введення 25 мг етанерцепту середня максимальна концентрація в плазмі здорових добровольців становила (1,65 ± 0,66) мкг/мл, площа під кривою «концентрація — час» (AUC) — (235 ± 96,6) мкг• год/мл. Пропорційність дози формально не вивчалася, проте явного насичення кліренсу в межах цього діапазону доз не спостерігалося.

Залежність концентрації етанерцепту від часу описується біекспоненціальною кривою. Центральний об’єм розподілу становить 7,6 л, в той час як об'єм розподілу у рівноважному стані становить 10,4 л. Етанерцепт повільно виводиться з організму. Період напіввиведення є тривалим і становить приблизно 70 годин. У пацієнтів з ревматоїдним артритом кліренс становить приблизно 0,066 л/год, що трохи нижче цього показника у здорових добровольців (0,11 л/год). Фармакокінетика етанерцепту у пацієнтів з ревматоїдним артритом, анкілозуючим спондилітом та бляшковим псоріазом є подібною.

При введенні 50 мг препарату Енбрел один раз на тиждень (n = 21) та введенні 25 мг препарату Енбрел два рази на тиждень (n = 16) показники середніх концентрації у сироватці при рівноважному стані у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування, становили: Cmax — 2,4 мг/л проти 2,6 мг/л, Cmin — 1,2 мг/л проти 1,4 мг/л і часткова AUC — 297 мг•год/л проти 316 мг•год/л відповідно. У відкритому, перехресному дослідженні однократної дози з двома видами лікування, що проводилося за участю здорових добровольців, однократна ін'єкція 50 мг/мл етанерцепту була біоеквівалентною двом одночасним ін'єкціям препарату по 25 мг/мл.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, проведеного у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом, AUC етанерцепту у рівноважному стані дорівнювала 466 мкг • год/мл і 474 мкг • год/мл при введенні препарату Енбрел у дозі 50 мг один раз на тиждень (N = 154) та 25 мг два рази на тиждень (N = 148) відповідно.

Хоча виведення радіоактивної речовини після введення радіоактивно міченого етанерцепту пацієнтам та здоровим добровольцям відбувається із сечею, у пацієнтів з гострою нирковою або печінковою недостатністю зростання концентрацій етанерцепту у плазмі не спостерігалося. Порушення функції нирок або печінки не вимагає корекції дози. Явних відмінностей фармакокінетики етанерцепту у чоловіків і жінок немає.

Метотрексат не впливає на фармакокінетику етанерцепту. Вплив препарату Енбрел на фармакокінетику метотрексату у людини не досліджувався.

Пацієнти літнього віку

У популяційному фармакокінетичному аналізі було досліджено вплив літнього віку на фармакокінетику препарату. Розраховані показники кліренсу та об'єму розподілу у пацієнтів віком від 65 до 87 років були подібні до таких у пацієнтів молодше 65 років.

Діти з ювенільним ідіопатичним поліартритом

У дослідженні із залученням 69 дітей віком від 4 до 17 років з ювенільним ідіопатичним поліартритом препарат Енбрел вводили із розрахунку 0,4 мг/кг маси тіла два рази на тиждень впродовж 3-х місяців. Профілі концентрації у сироватці були аналогічними таким у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. У наймолодших дітей (4 роки) кліренс був зниженим (при стандартизації за масою тіла кліренс був збільшений) порівняно з дітьми старшого віку (12 років) та дорослими. Моделювання дозування дозволяє припустити, що у дітей старшого віку (10–17 років) і дорослих пацієнтів концентрації етанерцепту в плазмі крові приблизно однакові, а у дітей молодшого віку вони будуть істотно нижчими.

Діти з псоріазом

Діти з бляшковим псоріазом (віком від 4 до17 років) отримували етанерцепт із розрахунку 0,8 мг/кг маси тіла (максимальна доза 50 мг на тиждень) один раз на тиждень впродовж до 48 тижнів. Середні рівноважні концентрації етанерцепту в плазмі крові були в межах від 1,6 до 2,1 мкг/мл на 12, 24 та 48 тижні. Вищезазначені середні концентрації у дітей з бляшковим псоріазом були подібні до тих, що спостерігалися у дітей з ювенільним ідіопатичним поліартритом при застосуванні етанерцепту із розрахунку 0,4 мг/кг 2 рази на тиждень (максимальна доза 50 мг на тиждень). Ці значення були подібними із такими у дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом, які отримували етанерцепт у дозі 25 мг два рази на тиждень.

Показання для застосування

Ревматоїдний артрит

Енбрел у комбінації з метотрексатом показаний для лікування активного ревматоїдного артриту від помірного до тяжкого ступеню у дорослих у випадках, коли відповідь на базові протиревматичні препарати, включаючи метотрексат (за відсутності протипоказань), є недостатньою.

Препарат може призначатися у вигляді монотерапії у випадку непереносимості метотрексату або у випадках, коли тривале лікування метотрексатом є недоцільним.

Також Енбрел показаний для лікування тяжкого активного і прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували терапію метотрексатом.

Доведено, що Енбрел, як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з метотрексатом, уповільнює динаміку прогресування ураження суглобів (згідно з даними рентгенографії) та поліпшує їх функціональний стан.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у дітей та підлітків віком від 2 років у яких спостерігається недостатня ефективність або непереносимість метотрексату. Застосування Енбрелу у дітей віком молодше 2 років не досліджувалось.

Псоріатичний артрит

Лікування активного та прогресуючого псоріатичного артриту у дорослих у випадках недостатньої відповіді на терапію базовими протиревматичними препаратами. Енбрел продемонстрував здатність покращувати фізичний стан пацієнтів з псоріатичним артритом та уповільнювати динаміку прогресування ураження периферичних суглобів (згідно даних рентгенографії) у пацієнтів з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання.

Анкілозуючий спондиліт

Лікування дорослих з тяжким активним анкілозуючим спондилітом у випадках недостатньої ефективності традиційної терапії.

Бляшковий псоріаз

Лікування дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом помірного або тяжкого ступеню та протипоказанням до застосування або непереносимістю іншої системної терапії, що включає циклоспорин, метотрексат, псорален та ультрафіолетове опромінення А (PUVA-терапія), або якщо це лікування було неефективним.

Бляшковий псоріаз у дітей

Лікування хронічного тяжкого бляшковидного псоріазу у дітей та підлітків віком від 6 років, у яких при застосуванні інших методів системної терапії або фототерапії не було досягнуто достатнього контролю над захворюванням або спостерігалась непереносимість такого лікування.

Спосіб застосування і дози

Препарат вводять підшкірно.

Лікування препаратом Енбрел має призначатися та контролюватися лікарем, який має досвід у діагностиці та лікуванні ревматоїдного артриту, ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, бляшковидного псоріазу та бляшковидного псоріазу у дітей.

Пацієнтам, які отримують лікування препаратом Енбрел, необхідно видати попереджувальну картку пацієнта (Patient Alert Card).

Перед введенням препарат необхідно нагріти до кімнатної температури (залишити при кімнатній температурі приблизно на 15–30 хвилин). Ковпачок з голки не слід знімати поки попередньо наповнений шприц (ручка) не нагріється до кімнатної температури. Розчин має бути прозорим, безбарвним або блідо-жовтим та практично не містити видимих часток.

Дозування

Ревматоїдний артрит

Рекомендована доза становить 25 мг препарату два рази на тиждень. Альтернативно може застосовуватися доза 50 мг один раз на тиждень, яка має доведену безпечність та ефективність.

Псоріатичний артрит та анкілозуючий спондиліт

Рекомендована доза становить 25 мг два рази на тиждень або 50 мг один раз на тиждень.

Бляшковий псоріаз

Рекомендована доза становить 25 мг препарату два рази на тиждень або 50 мг один раз на тиждень. Альтернативно Енбрел можна застосовувати по 50 мг два рази на тиждень впродовж не більше 12 тижнів. Надалі, за необхідності, лікування можна застосовувати дозу 25 мг два рази на тиждень або 50 мг один раз на тиждень.

Терапію препаратом Енбрел слід продовжувати до досягнення ремісії, впродовж періоду не більше 24 тижнів. Для дорослих пацієнтів може бути доцільним лікування, що триває понад 24 тижні (див. розділ Фармакодинаміка). Терапію препаратом слід відмінити при відсутності ефекту лікування через 12 тижнів від початку застосування препарату Енбрел. За необхідності повторного призначення препарату слід дотримуватися рекомендацій стосовно тривалості лікування, зазначених вище. Доза становить 25 мг препарату два рази на тиждень або 50 мг один раз на тиждень.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок та печінки

Потреби у корекції дози немає.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років)

Потреби у корекції дози немає. Дозування та спосіб застосування такі ж самі, як і для дорослих віком 18–64 роки.

Діти та підлітки

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (діти віком 2 роки та старше)

Рекомендована доза становить 0,4 мг/кг маси тіла (максимальна разова доза 25 мг) два рази на тиждень у вигляді підшкірної ін'єкції з інтервалом між дозами 3–4 дні. За відсутності ефекту від лікування через 4 місяці від початку застосування препарату слід розглянути доцільність його відміни.

Офіційні клінічні дослідження застосування препарату Енбрел у дітей віком від 2 до 3 років не проводились. Однак, обмежені дані з безпеки, отримані з реєстру пацієнтів, дають змогу припустити, що профіль безпеки у дітей віком від 2 до 3 років подібний до профілю безпеки у дорослих пацієнтів та дітей віком старше 4 років при застосуванні кожен тиждень підшкірно у дозуванні 0,8 мг/кг.

Зазвичай Енбрел не застосовують дітям віком менше 2 років при поліартикулярному ювенільному ідіопатичному артриті.

Бляшковий псоріаз у дітей (діти віком 6 років та старше)

Рекомендована доза становить 0,8 мг/кг (максимальна разова доза 50 мг) один раз на тиждень протягом періоду не більше 24 тижнів. За відсутності ефекту від терапії через 12 тижнів лікування слід припинити.

За необхідності повторного призначення препарату слід дотримуватися рекомендацій стосовно тривалості лікування зазначених вище. Рекомендована доза становить 0,8 мг/кг (максимальна разова доза 50 мг) один раз на тиждень.

Зазвичай Енбрел не застосовують дітям віком менше 6 років при бляшковому псоріазі.

Побічна дія

Найчастіше повідомлялося про розвиток таких побічних реакцій: реакції у місці введення (такі як кровотеча у місці проколювання, почервоніння, свербіж, набряк, біль), інфекції (такі як інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, інфекції шкіри, інфекції сечового міхура), алергічні реакції, утворення антитіл, свербіж та лихоманка.

Також для препарату Енбрел повідомлялося про виникнення тяжких побічних реакцій. Антагоністи ФНО, такі як Енбрел, впливають на імунну систему і їх застосування може мати вплив на імунний захист проти інфекцій та злоякісних пухлин. Тяжкі інфекції на фоні застосування препарату Енбрел виникали менше ніж в 1 пацієнта із 100. Звіти включали повідомлення про виникнення сепсису, летальних інфекцій та інфекцій, що загрожують життю. При застосування препарату Енбрел повідомлялося про виникнення різноманітних злоякісних пухлин, включаючи злоякісні пухлини грудної залози, легень, шкіри, лімфатичних вузлів (лімфома).

Повідомлялося про розвиток тяжких гематологічних, неврологічних та аутоімунних реакцій, включаючи повідомлення про панцитопенію (рідко) та апластичну анемію (дуже рідко). При застосуванні Енбрелу повідомлялося про випадки центральної та периферичної демієлінізації (рідко та дуже рідко, відповідно). Існують повідомлення про розвиток вовчака, патологічних станів пов'язаних з вовчаком, васкуліту.

Наведений нижче перелік побічних реакцій ґрунтується на результатах клінічних випробувань у дорослих, а також на даних післяреєстраційного нагляду.

У кожному класі органів та систем побічні реакції наведені відповідно до частоти їх виникнення (кількості пацієнтів, у яких очікується розвиток цієї реакції), згідно із наступними категоріями: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), не відомо (не можна розрахувати за наявними даними).

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції (включаючи інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, цистит, шкірні інфекції)*;

нечасто: тяжкі інфекції (включаючи пневмонію, запалення підшкірної клітковини, септичний артрит, сепсис)*;

рідко: туберкульоз, опортуністичні інфекції (включаючи інвазивні грибкові, протозойні, бактеріальні та атипові мікобактеріальні інфекції)*.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Нечасто: тромбоцитопенія;

рідко: анемія, лейкопенія, нейтропенія, панцитопенія*;

дуже рідко: апластична анемія*.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: немеланомні злоякісні пухлини шкіри (див. розділ «Особливості застосування»);

рідко: лімфома, меланома (див. розділ «Особливості застосування»);

невідомо: лейкемія, карцинома клітин Меркеля (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку імунної системи

Часто: алергічні реакції (див. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин), утворення аутоантитіл*;

нечасто: системні васкуліти (включаючи васкуліти, позитивні до антінейтрофільних цитоплазматичних антитіл);

рідко: тяжкі алергічні/анафілактичні реакції (включаючи ангіоневротичний набряк, бронхоспазм), саркоїдоз;

частота невідома: синдром активації макрофагів*.

Порушення з боку нервової системи

Рідко: судоми; явища демієлінізації ЦНС, подібні до тих, що спостерігаються при розсіяному склерозі або станах локалізованої демієлінізації, таких як неврит зорового нерву та поперечний мієліт (див. розділ «Особливості застосування»);

Дуже рідко: випадки периферичної демієлінізації, включаючи синдром Гієна-Баре та мультифокальна моторна нейропатія (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку органі зору

Нечасто: увеіт.

Серцеві порушення

Рідко: погіршення перебігу застійної серцевої недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Нечасто: інтерстиціальне захворювання легенів (включаючи пневмоніт та фіброз легенів)*.

Гепатобіліарні порушення

Рідко: підвищення рівнів печінкових ферментів, аутоімунний гепатит.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: свербіж;

нечасто: ангіоневротичний набряк, кропивниця, висип, псоріазоформний висип, псоріаз (включаючи виникнення або погіршення захворювання та пустульозний псоріаз, переважно на долонях та підошвах);

рідко: шкірні форми васкуліту (включаючи лейкоцитокластичний васкуліт), синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема;

дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

Рідко: підгострий шкірний червоний вовчак, дискоїдний червоний вовчак, вовчакоподібний синдром.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: реакції у місці введення (включаючи кровотечу, утворення підшкірної гематоми, еритему, свербіж, біль, набряк*);

часто: лихоманка.

*опис побічних реакції наведено нижче.

Злоякісні утворення та лімфопроліферативні порушення

129 випадків утворення нових злоякісних пухлин різного типу було виявлено у 4114 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували препарат Енбрел під час клінічних випробувань впродовж приблизно до 6 років, в тому числі у 231 пацієнта, що отримували Енбрел у комбінації з метотрексатом протягом 2-річного клінічного дослідження з активним контролем. Частота виникнення таких явищ та їх поширеність у вищезазначених клінічних дослідженнях були подібними до тих, що очікуються для популяції, яка брала участь у дослідженнях.

У клінічних випробуваннях тривалістю приблизно 2 роки за участю 240 пацієнтів з псоріатичним артритом, які отримували препарат Енбрел, загалом було зафіксовано 2 випадки виникнення злоякісних новоутворень. У клінічних дослідженнях застосування препарату Енбрел тривалістю більше 2 років за участю 351 пацієнта з анкілозуючим спондилітом було зареєстровано 6 випадків виникнення злоякісних новоутворень. Повідомлялося про 30 випадків розвитку злоякісних новоутворень і 43 випадки немеланомного раку шкіри під час подвійних сліпих і відкритих досліджень тривалістю до 2,5 років із залученням 2711 пацієнтів з бляшковим псоріазом, які отримували лікування препаратом Енбрел.

Повідомлялося про 18 випадків виникнення лімфоми під час клінічних досліджень застосування препарату Енбрел із залученням 7416 пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом, анкілозуючим спондилітом та псоріазом.

Також були отримані повідомлення про випадки виникнення різних злоякісних новоутворень (у тому числі карциноми молочної залози, легенів та лімфоми) у пост-маркетинговому періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції в місці введення

У порівнянні з плацебо, у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, яким застосовували препарат Енбрел, частота виникнення реакцій в місці ін’єкції була значно вищою (36% проти 9%). Реакції в місці ін’єкції, зазвичай, виникали впродовж першого місяця. Середня тривалість становила приблизно 3–5 днів. У більшості випадків лікування реакцій в місці ін’єкції не проводилося; більшість пацієнтів з тих, яким надавали лікування, отримувала препарати для місцевого застосування, такі як кортикостероїди або пероральні антигістамінні препарати. Окрім того, у деяких пацієнтів виникали рецидиви реакції в місці ін’єкції, які характеризувалися появою шкірної реакції у місці здійснення останньої ін’єкції з одночасним виникненням реакцій на тих ділянках, де проводилися попередні ін’єкції. Ці реакції, як правило, носили тимчасовий характер та не виникали повторно під час подальшого лікування.

Під час контрольованих досліджень, із залученням пацієнтів з бляшковим псоріазом, протягом перших 12 тижнів лікування реакції в місці ін’єкції виникли приблизно у 13,6% пацієнтів, які отримували Енбрел, порівняно з 3,4% пацієнтів, які отримували плацебо.

Тяжкі інфекції

У плацебо-контрольованих дослідженнях не спостерігалося збільшення частоти виникнення тяжких інфекцій (летальних, загрозливих для життя або тих, що вимагали госпіталізації чи внутрішньовенного введення антибіотиків). Тяжкі інфекції виникли у 6,3% пацієнтів з ревматоїдним артритом, що отримували Енбрел впродовж до 48 місяців. До них належали абсцес (різної локалізації), бактеріємія, бронхіт, бурсит, запалення підшкірної клітковини, холецистит, діарея, дивертикуліт, ендокардит (підозрюваний), гастроентерит, гепатит В, оперізуючий лишай, трофічні виразки нижніх кінцівок, інфекції ротової порожнини, остеомієліт, отит, перитоніт, пневмонія, пієлонефрит, сепсис, септичний артрит, синусит, інфекції шкіри, виразкове ураження шкіри, інфекції сечовивідних шляхів, васкуліт та ранова інфекція. Частота виникнення серйозних інфекцій під час 2-річного дослідження з активним контролем в усіх групах була аналогічною (пацієнти отримували лікування препаратом Енбрел або метотрексатом у якості монотерапії, або препаратом Енбрел у комбінації з метотрексатом). Однак, не можна виключати, що застосування комбінації препарату Енбрел з метотрексатом може асоціюватися зі збільшенням частоти виникнення інфекцій.

Під час плацебо-контрольованих випробувань тривалістю до 24 тижнів не було виявлено різниці у частоті виникнення інфекційних захворювань у пацієнтів з бляшковим псоріазом, яким застосовували препарат Енбрел або плацебо. Тяжкі інфекції, що спостерігалися у пацієнтів, яких лікували Енбрелом, включали запалення підшкірної клітковини, гастроентерит, пневмонію, холецистит, остеомієліт, гастрит, апендицит, асцит, зумовлений стрептококами, міозит, септичний шок, дивертикуліт та абсцес. 1 пацієнт повідомив про виникнення тяжкої інфекції (пневмонії) під час проведення подвійних-сліпих та відкритих досліджень застосування цього препарату при псоріатичному артриті.

Під час застосування препарату Енбрел були зареєстровані тяжкі та летальні інфекції бактеріальної, мікобактеріальної (включаючи мікобактерії туберкульозу), вірусної та грибкової етіології. Деякі з них виникали протягом декількох тижнів від початку застосування препарату Енбрел у пацієнтів, які крім ревматоїдного артриту мали основні захворювання (наприклад, цукровий діабет, застійну серцеву недостатність, активні або хронічні інфекції в анамнезі) (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування Енбрелу може збільшити смертність у пацієнтів з діагностованим сепсисом.

Повідомлялося про виникнення опортуністичних інфекцій, в тому числі інвазивних грибкових, протозойних, бактеріальних (включаючи викликаних такими збудниками, як Listeria та Legionella) і атипових мікобактеріальних інфекцій, пов'язаних із застосуванням препарату Енбрел. Згідно із сукупними даними, отриманими у клінічних випробуваннях, для 15 402 учасників досліджень, які отримували Енбрел, загальна частота виникнення опортуністичних інфекцій становила 0,09%. Цей показник, скорегований з урахуванням експозиції, становив 0,06 випадків на 100 пацієнто-років. За даними постмаркетингового спостереження приблизно половина повідомлень з усього світу про розвиток опортуністичних інфекцій становили повідомлення про інвазивні грибкові інфекції. Найбільш поширеними з яких були інфекції, викликані Pneumocystis та Aspergillus.

Причиною більше ніж половини всіх випадків смерті пацієнтів, у яких розвинулися опортуністичні інфекції, були інвазивні грибкові інфекції. Більшість випадків з летальними наслідками сталися у пацієнтів з пневмоцистною пневмонією, невстановленою системною грибковою інфекцією та аспергильозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Аутоантитіла

Зразки сироватки крові дорослих пацієнтів досліджували на наявність аутоантитіл у кількох контрольних часових точках. Серед пацієнтів з ревматоїдним артритом, у яких оцінювали наявність антинуклеарних антитіл (AНA), відсоток пацієнтів, які вперше стали позитивними стосовно утворення AНA (≥ 1:40), був вищим серед пацієнтів, які отримували Енбрел (11%), порівняно із пацієнтами, які отримували плацебо (5%). Відсоток пацієнтів, які вперше стали позитивними щодо утворення антитіл до нативної дволанцюгової ДНК, також був вищим серед пацієнтів, які отримували Енбрел (за даними радіоімунного аналізу: 15% пацієнтів, які отримували Енбрел та 4% пацієнтів, які отримували плацебо; за даними тесту з Crithidia luciliae 3% та 0%, відповідно). Аналогічно кількість пацієнтів, які отримували лікування препаратом та у яких утворились антикардіоліпінові антитіла, була більшою, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Вплив тривалого лікування препаратом Енбрел на розвиток аутоімунних захворювань невідомий.

Надходили поодинокі повідомлення про пацієнтів, в тому числі із позитивним ревматоїдним фактором, у яких утворилися інші аутоантитіла із одночасним виникненням вовчакоподібного синдрому або висипів, які за своєю клінічною картиною та результатами біопсії нагадували підгострій шкірний вовчак або дискоїдний вовчак.

Панцитопенія та апластична анемія

У постмаркетинговому періоді були отримані повідомлення про випадки виникнення панцитопенії та апластичної анемії, деякі з яких мали летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтерстиціальне захворювання легенів

У постмаркетинговому періоді були отримані повідомлення про випадки виникнення інтерстиціального захворювання легенів (включаючи пневмоніт та фіброз легенів), деякі з яких мали летальні наслідки.

Супутнє лікування препаратом анакінра

У дослідженнях, під час яких дорослі пацієнти одночасно отримували препарати Енбрел та анакінра, частота виникнення тяжких інфекцій була вищою, порівняно із такою при монотерапії препаратом Енбрел. У 2% пацієнтів (3 зі 139) розвинулася нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів <1000/мм3). На фоні нейтропенії у одного пацієнта розвинулося запалення підшкірної клітковини, яке була вилікуване в умовах стаціонарну (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Побічні ефекти у дітей з ювенільним поліартикулярним ідіопатичним артритом

В цілому побічні ефекти у дітей з ювенільним поліартикулярним ідіопатичним артритом були подібними за частотою і типом до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів. Відмінності від дорослих та інші специфічні дані, які потребують урахування, наведені нижче.

Типи інфекцій, що спостерігалися під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 18 років, як правило, були від легкого до помірного ступеню тяжкості та відповідали тим, що, зазвичай, зустрічаються у дітей, які лікуються амбулаторно. До зафіксованих тяжких побічних реакцій належали вітряна віспа з ознаками та симптомами асептичного менінгіту, які минали без будь-яких ускладнень (див. також розділ «Особливості застосування»), апендицит, гастроентерит, депресія/розлад особистості, виразкове ураження шкіри, езофагіт/гастрит, септичний шок, викликаний стрептококом групи А, цукровий діабету 1-го типу та інфекція м’яких тканин і післяопераційних ран.

В одному дослідженні із залученням дітей з ювенільним ідіопатичним артритом віком від 4 до 17 років під час застосування препарату Енбрел протягом 3-х місяців (1-ша відкрита частина дослідження) інфекція виникла у 62% дітей (43 з 69). Частота виникнення і тяжкість інфекцій у 58 пацієнтів, які завершили раніше розпочате лікування під час 12-місячного відкритого клінічного дослідження, були аналогічними. Види і співвідношення побічних явищ у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до тих, що спостерігалися в дослідженнях препарату Енбрел із залученням дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. Більшість із них були легкими. Деякі побічні реакції спостерігалися частіше у 69 пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували лікування препаратом Енбрел протягом 3 місяців, порівняно з 349 дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом. До них належать головний біль (19% пацієнтів, 1,7 випадки на одного пацієнта на рік), нудота (9%, 1,0 випадок на одного пацієнта на рік), біль у животі (19%, 0,74 випадки на одного пацієнта на рік) і блювання (13%, 0,74 випадки на одного пацієнта на рік).

Під час проведення клінічних випробувань серед пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом зареєстровано 4 повідомлення про виникнення синдрому активації макрофагів.

У постмаркетинговому періоді були отримані повідомлення про випадки розвитку запалення кишківника у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом, які застосовували Енбрел, включаючи незначну кількість випадків відновлення побічної реакції при повторному призначенні препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні ефекти у дітей з бляшковим псоріазом

У 48-тижневому дослідженні за участю 211 дітей з бляшковим псоріазом віком від 4 до 17 років виявлені побічні ефекти були подібними до тих, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із залученням дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом.

Передозування

Під час проведення клінічних випробувань із залученням пацієнтів з ревматоїдним артритом не було зареєстровано жодних токсичних явищ, які б вимагали обмеження дози. Найвищою дозою серед тих, що оцінювалися, була доза навантаження 32 мг/м2 (внутрішньовенно), з подальшим введенням 16 мг/м2 (підшкірно) 2 рази на тиждень. Один пацієнт з ревматоїдним артритом помилково самостійно вводив по 62 мг препарату Енбрел підшкірно два рази на тиждень протягом 3 тижнів, при цьому жодних побічних ефектів у нього не виникло. Специфічний антидот для препарату Енбрел невідомий.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Сепсис або ризик виникнення сепсису.

Не слід розпочинати лікування препаратом Енбрелом пацієнтів з активними інфекційними процесами, включаючи хронічні або локалізовані інфекції.

Особливості застосування

Інфекції

Пацієнтів необхідно обстежувати на наявність інфекцій до призначення препарату Енбрел, під час лікування і після закінчення курсу терапії, враховуючи, що середній період напіввиведення етанерцепту становить приблизно 70 годин (7–300 годин).

При застосуванні препарату Енбрел повідомлялося розвиток про тяжких інфекцій, сепсису, туберкульозу та опортуністичних інфекцій, включаючи інвазивні грибкові інфекції (див. розділ «Побічна дія»). Ці інфекції були викликані бактеріями, мікобактеріями, грибами та вірусами. У деяких випадках специфічний вид грибкової або іншої опортуністичної інфекції не був визначений, що призводило до затримки призначення необхідного лікування, а іноді до смерті. При обстеженні пацієнтів щодо наявності інфекцій слід приймати до уваги ризик наявності у пацієнта певних опортуністичних інфекцій (наприклад вплив ендемічних мікозів).

Пацієнти, у яких на фоні лікування препаратом Енбрел виникають нові інфекційні захворювання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. У випадку розвитку тяжкої інфекції застосування препарату Енбрел слід відмінити. Ефективність та безпечність застосування препарату Енбрел у пацієнтів із хронічними інфекційними захворюваннями не оцінювалась. Лікарі повинні із обережністю призначати Енбрел пацієнтам з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або пацієнтам, основні захворювання яких, можуть сприяти розвитку інфекції (наприклад прогресуючий або погано контрольований діабет).

Туберкульоз

Повідомлялося про випадки виникнення активного туберкульозу, в тому числі міліарного туберкульозу та туберкульозу позалегеневої локалізації у пацієнтів, які отримували Енбрел.

Перед початком лікування препаратом Енбрел усі пацієнти повинні бути обстежені щодо наявності як активного так і неактивного («латентного») туберкульозу. Це обстеження повинно включати детальне вивчення медичного анамнезу, в тому числі індивідуального анамнезу захворювання на туберкульоз або можливих контактів з хворими на туберкульоз в минулому, і даних щодо проведеної раніше або поточної імуносупресивної терапії. Всім пацієнтам слід провести необхідні скринінгові тести, тобто туберкулінову шкірну пробу і рентгенографію легень (можна застосовувати місцеві рекомендації). Рекомендується занести інформацію щодо проведення цих обстежень у попереджувальну картку пацієнта (Patient Alert Card). Лікарям слід пам'ятати про ризик отримання хибно-негативних результатів туберкулінової шкірної проби, особливо у тяжкохворих пацієнтів або у осіб з послабленим імунітетом.

У разі діагностування активного туберкульозу не слід розпочинати лікування препаратом Енбрел. У випадку діагностування неактивного («латентного») туберкульозу перед початком застосування Енбрелу необхідно провести протитуберкульозну терапію латентного туберкульозу згідно з місцевими рекомендаціями. У такій ситуації слід ретельно проаналізувати співвідношення користь/ризик лікування препаратом.

Всі пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність звернутися до лікаря у разі появі під час або після лікування препаратом Енбрел ознак або симптомів, характерних для туберкульозу (наприклад, постійний кашель, виснаження/втрата маси тіла, субфебрильна температура тіла).

Реактивація вірусу гепатиту В

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В у його хронічних носіїв, які отримували інгібітори ФНП, в тому числі Енбрел. Перед початком лікування препаратом Енбрел пацієнтам, що належать до групи ризику захворювання на гепатит В, необхідно провести відповідні діагностичні тести з метою виявлення ознак інфікування вірусом гепатиту В. Пацієнтам, які є носіями вірусу гепатиту В, слід із особливою обережністю призначати препарат Енбрел. Якщо Енбрел застосовують у таких пацієнтів, то необхідно контролювати появу ознак та симптомів активної інфекції гепатиту В та, за необхідності, розпочати відповідне лікування.

Загострення гепатиту С

Зареєстровані випадки загострення гепатиту С у пацієнтів, які отримують Енбрел. Тому його із обережністю призначати пацієнтам з гепатитом С в анамнезі.

Супутнє лікування препаратом анакінра

Супутнє застосування препаратів Енбрел та анакінра супроводжувалося підвищеним ризиком виникнення тяжких інфекцій і нейтропенії порівняно із монотерапією препаратом Енбрел. Така комбінація не продемонструвала збільшення клінічних переваг, тому застосування такої комбінації не рекомендується (див. розділи «Побічна дія» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє лікування препаратом абатацепт

У клінічних дослідженнях супутнє застосування препаратів абатацепт і Енбрел привело до збільшення частоти виникнення серйозних побічних реакцій. Ця комбінація не показала збільшення клінічних переваг, тому таке застосування не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Алергічні реакції

Ковпачок голки попередньо наповненого шприца/ ручки містить латекс (суху натуральну гуму), який може спричинити реакції підвищеної чутливості у осіб з відомою або можливою чутливістю до латексу.

Введення препарату Енбрел часто супроводжувалося виникненням алергічних реакцій.

Алергічні реакції включали ангіоневротичний набряк та кропив’янку; були випадки виникнення тяжких реакцій. При виникненні будь-яких тяжких алергічних або анафілактичних реакцій терапію препаратом Енбрел слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування.

Імуносупресія

Не виключена можливість того, що антагоністи ФНП, включаючи Енбрел, впливають на захисні механізми організму людини проти інфекцій і злоякісних новоутворень, оскільки ФНП бере участь у процесах запалення і модулює клітинну імунну відповідь. У дослідженні за участю 49 дорослих пацієнтів із ревматоїдним артритом, яким застосовували Енбрел, не було виявлено випадків пригнічення реакцій гіперчутливості уповільненого типу, зниження рівня імуноглобуліну або зміни чисельності популяції клітин-ефекторів.

У двох пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом виникла вітряна віспа та ознаки і симптоми асептичного менінгіту, які минули без ускладнень. Пацієнтам, які були у контакті з хворими на вітряну віспу, слід тимчасово припинити терапію препаратом Енбрел та призначити профілактичне лікування імуноглобуліном проти вірусу Varicella Zoster.

Ефективність та безпека препарату Енбрел у пацієнтів з пригніченим імунітетом або хронічними інфекціями не оцінювалися.

Злоякісні та лімфопроліферативні захворювання

Солідні та онкогематологічні злоякісні новоутворення (за виключенням раку шкіри)

У постмаркетинговому періоді (див. розділ «Побічна діяіі») були отримані повідомлення про виникнення різних злоякісних новоутворень (включаючи карциному молочних залоз та легенів, а також лімфому).

Під час контрольованих клінічних досліджень антагоністів ФНП серед пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, спостерігалося більше випадків розвитку лімфоми, порівняно з контрольною групою пацієнтів. Однак ці випадки були поодинокими, а період спостереження за пацієнтами, які отримували плацебо, був коротшим, ніж за пацієнтами, які отримували лікування інгібіторами ФНП. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки розвитку лейкемії у пацієнтів, які отримували терапію антагоністами ФНП. У пацієнтів, які страждають на ревматоїдний артрит з довготривалим, високо активним запальним захворюванням, існує підвищений вихідний ризик виникнення лімфоми або лейкемії, що ускладнює оцінку ризику.

Згідно актуально на сьогоднішній день інформації не можна виключати можливий ризик розвитку лімфом, лейкемії або інших солідних та онкогематологічних злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують антагоністи ФНП. Необхідно проявляти обережність, аналізуючи необхідність терапії антагоністами ФНП пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями в анамнезі або продовження терапії пацієнтам, у яких виникли злоякісні новоутворення.

У постмаркетинговому періоді були отримані повідомлення про виникнення злоякісних новоутворень, іноді з летальними наслідками, у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів, молодого віку (до 22 років), які отримували лікування антагоністами ФНП (лікуванні було розпочате у віці менше 18 років), включаючи Енбрел. Приблизно у половині випадків повідомлялося про розвиток лімфоми. Інші отримані повідомлення стосувалися виникнення ряду різних злоякісних новоутворень та включали поодинокі випадки типових злоякісних новоутворень, пов'язаних з імуносупресією. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей та підлітків, що отримують лікування антагоністами ФНП не може бути виключений.

Рак шкіри

У пацієнтів, які отримували лікування антагоністами ФНП, включаючи Енбрел, були зареєстровані випадки розвитку меланоми та немеланомного раку шкіри (НМРШ). У постмаркетинговому періоді були отримані повідомлення (дуже рідко) про розвиток карциноми клітин Меркеля у пацієнтів, яких лікували препаратом Енбрел. Рекомендується періодично проводити обстеження шкіри всім пацієнтам, особливо з факторами ризику виникнення раку шкіри.

Об'єднані результати контрольованих клінічних випробувань показали, що випадків розвитку НМРШ спостерігалося більше у пацієнтів, що отримували Енбрел, порівняно із контрольною групою, особливо у хворих на псоріаз.

Вакцинації

Не слід застосовувати живі вакцини одночасно з препаратом Енбрел. Немає даних щодо вторинної передачі інфекції через живу вакцину пацієнтам, яких лікують препаратом Енбрел. У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, рандомізованому клінічному дослідженні із залученням дорослих пацієнтів з псоріатичним артритом, 184 пацієнти на 4-му тижні дослідження отримали пневмококову полівалентну полісахаридну вакцину. Більшість пацієнтів, які отримували Енбрел, змогла сформувати ефективну гуморальну імунну відповідь на введення пневмококової полісахаридної вакцини, але титри загалом були дещо нижчими, і лише у декількох пацієнтів титри антитіл були вдвічі вищі за ті, що спостерігалися у пацієнтів, які не отримували Енбрел. Клінічне значення цього факту невідоме.

Утворення аутоімунних антитіл

Лікування препаратом Енбрел може викликати утворення аутоімунних антитіл (див. розділ «Побічна дія»).

Гематологічні реакції

У пацієнтів, які отримували Енбрел, були зафіксовані випадки панцитопенії (рідко) та випадки апластичної анемії (дуже рідко), у тому числі зі смертельними наслідками. Слід із обережністю призначати препарат Енбрел пацієнтам, що мають в анамнезі гематологічні порушення (дискразію крові). Всіх пацієнтів та осіб, які доглядають за хворим, слід проінформувати про необхідність негайного звернення по медичну допомогу, якщо під час лікування препаратом Енбрел у пацієнта виникають ознаки та симптоми, характерні для патологічних змін крові або інфекцій (наприклад, стійке підвищення температури, біль у горлі, утворення синців, кровотеча, блідість). Необхідно негайно провести обстеження таких пацієнтів, включаючи повний аналіз крові; у випадку підтвердження гематологічного порушення лікування препаратом слід припинити.

Порушення з боку ЦНС

У дорослих пацієнтів, які отримували Енбрел, існують випадки виникнення демієлінізуючих захворювань ЦНС (див. розділ «Побічна дія»). Також, дуже рідко повідомлялося про виникнення периферичних демієлінізуючих полінейропатій (включаючи синдром Гієна-Баре, хронічну запальну демієлінізуючу полінейропатію, демієлінізуючу полінейропатію та мультифокальну моторну нейропатію). Хоча клінічні дослідження із застосування препарату Енбрел хворим на розсіяний склероз не проводилися, клінічні випробування інших інгібіторів ФНП показали підвищення активності захворювання (розсіяного склерозу). Перед призначенням препарату Енбрел пацієнтам з існуючим або із нещодавно діагностованим демієлінізуючим захворюванням, а також пацієнтам, які входять до групи підвищеного ризику розвитку такого захворювання, рекомендується ретельно оцінити співвідношення користь/ризик, включаючи неврологічний статус.

Комбінована терапія

В контрольованому клінічному дослідженні застосування комбінації препаратів Енбрел і метотрексат тривалістю два роки, проведеному із залученням пацієнтів з ревматоїдним артритом, не було отримано неочікуваних результатів щодо безпеки. Профіль безпеки препарату Енбрел був подібним до профілів, що спостерігалися при дослідженнях препаратів Енбрел та метотрексат окремо. Довгострокові дослідження із вивчення безпечності цієї комбінації все ще тривають. Безпека довготривалого застосування препарату Енбрел в комбінації з іншими базовими антиревматичними засобами не встановлена.

Застосування етанерцепту в комбінації з іншими системними методами лікування псоріазу або фототерапією не досліджувалося.

Порушення функції нирок та печінки

Фармакокінетичні дані свідчать про те, що необхідності корегувати дозу у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки немає; досвід клінічного застосування препарату у таких пацієнтів обмежений.

Застійна серцева недостатність

Лікарі повинні обережно призначати препарат Енбрел пацієнтам із застійною серцевою недостатністю (ЗСН). У постмаркетинговому періоді надходили повідомлення про погіршення перебігу ЗСН у пацієнтів, які отримували Енбрел, при цьому провокуючі фактори не завжди були виявлені. Два великих клінічних дослідження, що оцінювали використання препарату Енбрел у лікуванні ЗСН, були достроково припинені через недостатню ефективність. Дані, отримані в одному з цих випробувань, хоча вони і не є переконливими, дозволяють припустити можливість погіршення перебігу ЗСН у пацієнтів, яким було призначене лікування препаратом Енбрел.

Алкогольний гепатит

У II фазі рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження із залученням 48 госпіталізованих пацієнтів, які отримували Енбрел або плацебо для лікування помірного та тяжкого алкогольного гепатиту, Енбрел виявився неефективним і через 6 місяців смертність серед пацієнтів, які отримували Енбрел, була значно вищою. Таким чином, Енбрел не слід застосовувати пацієнтам в якості засобу для лікування алкогольного гепатиту. Лікарі повинні із обережністю застосовувати Енбрел у пацієнтів із помірним та тяжким алкогольним гепатитом.

Гранулематоз Вегенера

Плацебо-контрольоване дослідження, в якому 89 дорослих пацієнтів отримували Енбрел додатково до стандартної терапії (у тому числі циклофосфамідом або метотрексатом і глюкокортикоїдами) впродовж, в середньому, 25 місяців, не продемонструвало ефективності Енбрелу при лікуванні гранулематозу Вегенера. Частота розвитку злоякісних пухлин різного типу нешкірної локалізації була значно вищою у пацієнтів, які отримували Енбрел, порівняно із пацієнтами контрольної групи. Тому Енбрел не рекомендується застосовувати для лікування гранулематозу Вегенера.

Гіпоглікемія у пацієнтів, які отримують лікування від діабету

Повідомлялось, про випадки розвитку гіпоглікемії після початку застосування препарату Енбрел, пацієнтам, які отримують препарати, для лікування діабету, що призвело до необхідності зменшити дозування протидіабетичних препаратів деяким з цих пацієнтів.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (старше 65 років)

У третій фазі досліджень із залучення хворих на ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та анкілозуючий спондиліт загалом не спостерігалось різниці у розвитку побічних реакцій, тяжких побічних реакцій та тяжких інфекцій у пацієнтів літнього віку (старше 65 років), які отримували препарат Енбрел, і були подібними до тих, які спостерігались у більш молодих пацієнтів. Однак, необхідно бути обережним при лікуванні пацієнтів літнього віку і особливу увагу слід проявляти стосовно виникнення інфекцій.

Діти

Вакцинації

Рекомендується, щоб, за можливості, до початку лікування препаратом Енбрел, пацієнти дитячого віку отримали всі щеплення відповідно до чинного національного календаря щеплень (див. підрозділ Вакцинації).

Запальні захворювання травного тракту (ЗЗТТ) у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом

Повідомлялось про виникнення ЗЗТТ у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом на фоні застосування препарату Енбрел (див. розділ «Побічна дія»).

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження застосування препарату Енбрел у вагітних жінок не проводилися, тому його не рекомендується застосовувати під час вагітності.

Дослідження токсичного впливу на розвиток, що проводилися у щурів та кролів, не виявили ознак шкідливого впливу етанерцепту на плід або новонароджене щуря.

Жінкам дітородного віку слід порадити використовувати належні способи контрацепції з метою уникнення вагітності під час застосування препарату Енбрел та протягом 3-х тижнів після закінчення терапії.

Доклінічні дані стосовно пери- та постнатальної токсичності етанерцепту або впливу етанерцепту на фертильність та загальну репродуктивну здатність відсутні.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється етанерцепт із грудним молоком людини. Після підшкірного введення щурам в період лактації етанерцепт виділявся в молоко та виявлявся у плазмі крові щурят. Оскільки імуноглобуліни, як і багато інших лікарських засобів, можуть виділятися з молоком людини, слід прийняти рішення щодо або припинення годування груддю, або припинення застосування препарату Енбрел. При прийнятті рішення слід приймати до уваги користь від грудного годування для дитини та користь від терапії для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження із вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Супутнє застосування препарату анакінра

У дорослих пацієнтів на фоні одночасного лікування препаратами Енбрел та анакінра спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжких інфекцій, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки Енбрел або анакінру (за даними анамнезу).

Крім цього, у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні проведеному за участі дорослих пацієнтів, які на фоні лікування метотрексатом отримували препарати Енбрел та анакінра, спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжких інфекцій (7%) та нейтропенії, порівняно із пацієнтами, які отримували лише Енбрел (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічна дія»).

Комбінація препарату Енбрел та анакінри не продемонструвала підвищеної клінічної користі, тому вона не рекомендується до застосовування.

Супутнє застосування препарату абатацепт

У клінічних дослідженнях супутнє застосування абатацепту і препарату Енбрел призводило до підвищення частоти виникнення тяжких побічних реакцій. Така комбінація не продемонструвала підвищеної клінічної користі і тому не рекомендується до застосування.

Супутнє застосування препарату Енбрел та сульфасалазину

В клінічному дослідженні із залученням дорослих пацієнтів, які на фоні лікування стандартними дозами сульфасалазину отримували Енбрел, спостерігалося статистично значуще зниження середньої кількості лейкоцитів у пацієнтів, яка лікувалася комбінацією, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки Енбрел або сульфасалазин. Клінічне значення цієї комбінації невідоме. Лікарі повинні бути обережними при призначені вищезазначеної комбінації.

Відсутність взаємодії

У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних взаємодій при одночасному застосуванні препарату Енбрел з глюкокортикостероїдами, саліцилатами (за винятком сульфасалазину), нестероїдними протизапальними препаратами, анальгетиками або метотрексатом. Стосовно рекомендацій щодо вакцинації див. розділ «Особливості застосування». Не спостерігалося жодних клінічно значущих міжлікарських фармакокінетичних взаємодій під час досліджень з дигоксином або варфарином.

Несумісність

Не слід змішувати Енбрел з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження сумісності етанерцепту не проводились.

Умови відпуску

За рецептом лікаря.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці в холодильнику при температурі від 2 до 8°С. Не заморожувати.

Препарат не можна повертати до холодильника, якщо його зберігали поза холодильником.

Термін придатності

36 місяців.

Пакування

Розчин для ін'єкцій у попередньо наповненому шприці (скло типу І) з голкою з нержавіючої сталі, ковпачком для голки з гуми (містить латекс) та пластиковим поршнем.

Попередньо наповнений шприц може бути розміщений у ручці.

4 попередньо наповнених шприци або 4 попередньо наповнених ручки, 4 тампони зі спиртом поміщають у пластиковий контейнер.

Пластиковий контейнер разом з інструкцією про застосування поміщають у картонну коробку.

Виробники

1. Ваєт Фармасеутикалс / Wyeth Pharmaceuticals.

Адреса: Нью Лейн, Хавант, Гемпшир PO9 2NG, Велика Британія / New Lane, Havant, Hampshire PO9 2NG, United Kingdom.

2. Пфайзер Ірленд Фармасеутикалс / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Адреса: Грендж Кастл Бізнес Парк, Клондалкін, Дублін 22, Ірландія / Grange Castle Business Park, Clondalkin, Dublin 22, Ireland.

3. Берингер Інгельхайм Фарма ГмбХ & Ко, КГ / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Адреса: Біркендорф Штрассе 65, 88397 Біберах ан дер Ріс, Баден-Вюрттемберг, Німеччина / Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach an der Riss, Baden-Wurttemberg, Germany.

4. Ветер Фарма-Фертигунг ГмбХ & Ко. КГ / Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG.

Адреса: Айзенбанштрассе 2–4, 88085, Лангенарген, Баден-Вюрттемберг, Німеччина / Eisenbahnstrasse 2–4, 88085, Langenargen, Baden-Wurttemberg, Germany.

У випадку побічної дії після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до Управління лікарських засобів та медичної продукції МОЗ України (01021, м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел. 200–07–93); Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України» (03151 м.Київ, вул.Ушинського ,40, тел. 393–75–86) та на адресу підприємства-виробника.

Дата додавання: 17.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій