ЗИПРЕКСА^® (ZYPREXA^®)

діюча речовина: 1 флакон містить 10 мг оланзапіну;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кислота винна, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса жовтого кольору.

Психолептики, діазепіни, оксазепіни, тіазепіни та оксепіни.

Код АТХ N05A H03.

Фармакодинаміка.

Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, та препаратом, що стабілізує настрій, із широким спектром фармакологічної дії, зумовленим впливом на різні рецептори. У ході доклінічних досліджень виявлено зв'язування з серотоніновими рецепторами 5 НТ_2А/2С, 5 НТ₃,

5 НТ₆, допаміновими рецепторами D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, холінергічними мускариновими рецепторами М₁-М₅, адренергічним рецептором a₁ і гістаміновим Н₁-рецептором. У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових, і холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв'язування з рецепторами серотоніну 5НТ₂, ніж з рецепторами допаміну D₂ у моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов'язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.

При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну у ході позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з участю добровольців з'ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв'язування з рецепторами

5 НТ_2А, ніж з допаміновими рецепторами D₂. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп'ютерної томографії (ОФЕКТ), з'ясувалося, що оланзапін-чутливі пацієнти виявляли менший рівень зв'язування зі стріарними D₂-рецепторами, ніж інші антипсихотик- та респіридончутливі пацієнти, порівняно з клозапінчутливими пацієнтами.

Клінічна ефективність.

Під час двох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень з участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивних симптомів.

У ході міжнародних подвійних сліпих порівняльних досліджень з участю 1484 хворих на шизофренію, шизоафективність та з асоційованими з цими хворобами розладами з різним ступенем порушень, що пов'язані з депресивними симптомами (16,6 пунктів за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки депресії), проспективне вторинне дослідження від початку до кінця оцінки змін настрою встановило статистично значуще покращення (р=0,001) після лікування оланзапіном (-6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (-3,1).

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів протягом

3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Оланзапін також показав зіставні результати ефективності порівняно з галоперидолом у перерахуванні на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, починаючи з манії та депресії на 6-му і 12-му тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну у дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроатом після 6 тижнів.

У ході 12–місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і в подальшому були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо в рамках запобігання рецидиву манії або рецидиву депресії.

У ході наступного 12–місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над літієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30%, літій 38,3%; р=0,055).

У ході 18–місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну та в якості стабілізатора настрою (нормотиміка) застосовували літій або вальпроат; довготривале супутнє лікування оланзапіном з літієм або вальпроатом не встановило статистично значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом і відстрочення рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичне дослідження, в якому брали участь здорові добровольці, продемонструвало, що при внутрішньом'язовому застосуванні 5 мг оланзапіну максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) приблизно у п'ять разів більша за ту, що спостерігалася при пероральному прийомі цієї ж дози оланзапіну. Сmax швидше досягається при внутрішньом'язовому застосуванні, ніж при пероральному (15–45 хвилин проти 5–8 годин). Для однакової дози оланзапіну, введеної внутрішньом'язово і перорально, однаковими є площа під кривою час/концентрація, час напіввиведення, кліренс та об'єм розподілу. Метаболічні профілі після внутрішньом'язового і перорального застосування подібні.

У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (38,6 проти 30,4 години) та кліренс у плазмі крові був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).

Нижче наведено додаткові фармакокінетичні дані оланзапіну для перорального застосування.

Абсорбція.

Препарат добре всмоктується після перорального прийому, C_max його в плазмі крові досягається через 5–8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає. Абсолютна біодоступність пероральної форми прийому оланзапіну порівняно з внутрішньовенною не встановлена.

Розподіл.

Рівень зв'язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93% для концентрації у межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв'язується переважно з альбуміном та a₁-кислим глікопротеїном.

Біотрансформація.

Оланзапін метаболізується у печінці шляхом кон'югації і окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном.

Виведення.

Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі.

У здорових добровольців літнього віку (від 65 років) порівняно з молодшими за віком добровольцями, середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі крові був знижений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у добровольців літнього віку, знаходяться у межах діапазону для молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком > 65 років дозування від 5 до 20 мг/добу не було пов'язано з жодним характерним профілем небажаних явищ.

У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 години) та кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак оланзапін

(5–20 мг) показав порівняний профіль безпеки як у жінок (N=467), так і у чоловіків (N=869).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями, не було істотної різниці в показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) або кліренсу у плазмі крові (21,2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57% оланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

Пацієнти, які курять.

У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня, які курять, середній період напіввиведення був триваліший (39,3 години) та кліренс у плазмі був знижений (18,0 л/год) порівняно з таким у пацієнтів без порушень функції печінки, які не палять (48,8 години та 14,1 л/год відповідно).

У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (38,6 проти 30,4 години) та кліренс у плазмі був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).

Кліренс оланзапіну у плазмі нижчий у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими, у жінок порівняно з чоловіками та у некурців порівняно з курцями. Проте, значення впливу таких факторів як вік, стать та куріння на кліренс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення мале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами.

У ході досліджень з участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.

Клінічні характеристики

Показання

Для швидкого купірування психомоторного збудження (ажитації) та порушень поведінки у пацієнтів із шизофренією або маніакальними епізодами, коли пероральна терапія недоцільна. Терапію Зипрексою® у формі ліофілізованого порошку для приготування розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій слід припинити та розпочати пероральне застосування оланзапіну якнайшвидше, якщо це клінічно доцільно.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Діти.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки з участю дорослих.

Оланзапін для внутрішньом'язового застосування не досліджували у пацієнтів із алкогольною або наркотичною інтоксикацією. Пацієнтам, які застосовують препарати, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію, пригнічення дихання або нервової системи, препарат слід призначати з обережністю.

Потенційна взаємодія у результаті внутрішньом'язового введення оланзапіну.

Дослідження одиничної дози оланзапіну (5 мг), введеної внутрішньом'язово за 1 раз, за

1 годину до введення 2 мг діазепаму (метаболізується глюкуронідизацією) показали, що фармакокінетичні властивості обох лікарських засобів залишалися незмінними. Однак одночасне внутрішньом'язове застосування лоразепаму та оланзапіну посилює сонливість порівняно із застосуванням кожного засобу окремо. Одночасне застосування оланзапіну для внутрішньом'язового введення та парентерального бензодіазепіну не рекомендується.

Потенційна взаємодія, яка може впливати на властивості оланзапіну.

Оскільки оланзапін метаболізується CYP1A2, речовини, які стимулюють чи пригнічують цей ізофермент, можуть впливати на фармакокінетичні властивості оланзапіну для перорального застосування.

Індукція CYP1A2.

Паління або призначення карбамазепіну підвищували кліренс оланзапіну. Спостерігалося підвищення кліренсу оланзапіну від незначного до помірного. Клінічні наслідки, найімовірніше, будуть незначними, але рекомендується клінічний нагляд та, при необхідності, підвищення дози оланзапіну.

Інгібування CYP1A2.

Флуоксамін, інгібітор CYP1A2, знижує кліренс оланзапіну. Це призводить до середнього зростання Cmax після флуоксаміну: на 54% серед жінок, які не палять, та 77% серед чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52% та 108% відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-який інгібітор CYP1A2, наприклад, ципрофлоксацин, необхідно узгоджувати знижені початкові дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.

Інгібітори CYP2D6.

Флуоксетин (60 мг на 1 прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрації оланзапіну на 16% та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16%. Значення впливу цих факторів мале порівняно з індивідуальним відмінностями пацієнтів, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Зниження біодоступності.

Призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60% і слід застосовувати протягом 2 годин до прийому або через 2 години після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидин істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.

Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну.

Оланзапін не пригнічував основні CYР450-ізоферменти (наприклад, 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено в дослідженнях in vivo, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (головним чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP1A2) або діазепаму (CYP3A4, 2C19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.

Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.

Оланзапін проявляє антагоністичну активність до α-1-адренергічних рецепторів. Слід з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам, які отримують лікарські засоби, які можуть знижувати артеріальний тиск, з механізмом дії, що відрізняється від антагонізму до α-1-адренергічних рецепторів.

Інтервал QTc.

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком подовження інтервалу QTc.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.

Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність спричиняти артеріальну гіпотензію може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.

Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.

Іміпрамін. Разові дози оланзапіну не виявляють впливу на фармакокінетику іміпраміну або його активного метаболіту дезіпраміну.

Діазепам. Оланзапін не виявляє впливу на фармакокінетику діазепаму або його активного метаболіту N-десметилдіазепаму. Однак одночасне застосування діазепаму та оланзапіну посилює ортостатичну гіпотензію, порівняно із застосуванням кожного засобу окремо.

Ефективність застосування оланзапіну внутрішньом'язово пацієнтам з ажитацією та порушеннями поведінки, що пов'язані з іншими станами, крім шизофренії або маніакальних епізодів, не встановлена.

Нестабільні стани. Оланзапін не слід призначати пацієнтам з нестабільними станами, такими як гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, гостра артеріальна гіпотензія та/або брадикардія, синдром синусового дефіциту або запланована операція на серці. Якщо встановити нестабільні стани в анамнезі пацієнта неможливо, слід оцінити ризик та переваги застосування оланзапіну для внутрішньом'язових ін'єкцій та можливість переходу на альтернативне лікування.

Супутнє застосування бензодіазепінів та інших препаратів. Уважного ставлення потребують пацієнти, які отримують терапію іншими препаратами, гемодинамічні ефекти яких схожі на ефекти оланзапіну для внутрішньом'язових ін'єкцій, включаючи інші антипсихотичні препарати (пероральні та/або внутрішньом'язові) та бензодіазепіни. Дуже рідко (<0,01%) спостерігалися гіпотонія, брадикардія, пригнічення дихання або центральної нервової системи та летальні наслідки при лікуванні оланзапіном для внутрішньом'язових ін'єкцій, особливо у пацієнтів, які отримували бензодіазепіни та/або інші антипсихотичні препарати.

Одночасне призначення оланзапіну для внутрішньом'язового введення та парентерального бензодіазепіну не рекомендується через можливі надмірну седацію, кардіореспіраторну депресію та дуже рідко летальні наслідки. При встановленні необхідності такого супутнього призначення парентерально бензодіазепін слід застосовувати щонайменше через 1 годину після внутрішньом'язової ін'єкції оланзапіну. При вирішенні питання про призначення оланзапіну для внутрішньом'язового введення після введення парентеральних бензодіазепінів рекомендована ретельна оцінка клінічного статусу для запобігання надмірній седації та пригнічення серцевої діяльності та дихання.

Гіпотензія. Необхідно забезпечувати ретельний моніторинг пацієнтів, які отримують оланзапін, щодо проявів гіпотензії, в тому числі постуральної, брадиаритмії та/або гіповентиляції, зокрема протягом перших 4 годин після ін'єкції та, якщо є клінічна необхідність, здійснювати подальше спостереження за станом. Слід регулярно контролювати контроль за рівнем артеріального тиску, пульсу, дихання та свідомості і, при необхідності, проводити симптоматичне лікування. Пацієнтам необхідно залишатися в горизонтальному положенні при відчутті слабкості чи запамороченні після ін'єкції до обстеження та встановлення відсутності в них проявів гіпотензії, в тому числі постуральної, брадиаритмії та/або гіповентиляції.

Безпека та ефективність оланзапіну не оцінювалася у пацієнтів з алкогольною або наркотичною інтоксикацією.

Психози, пов'язані з деменцією та/або порушенням поведінки. Оланзапін не рекомендується для лікування психозів, пов'язаних з деменцією та/або порушенням поведінки у зв'язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6–12 тижнів) з участю пацієнтів літного віку (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов'язані з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5% проти 1,5% відповідно). Висока летальність не була пов'язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть призвести до підвищення летальності, включають вік від 65 років, дисфагію, заспокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з або без аспірації), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте випадки летальності були вищі при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У ході клінічних досліджень були випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторна ішемічна атака), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (1,3% проти 0,4% відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо та у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну в терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень від пацієнтів вимагалося постійне застосовування найменшої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосовування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.

Нейролептичний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) — це потенційно летальний синдромокомплекс, описаний у зв'язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов'язані з застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м'язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярні пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинін фосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже існуючого, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику. Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно у подальшому. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи Зипрексу®, повинні бути під наглядом стосовно проявів ознак та симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад, на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також 1 раз на квартал у подальшому.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівнів ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни ліпідів слід відповідно корегувати у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень ліпідного обміну. Пацієнтам, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи Зипрексу®, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад, на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років у подальшому.

Антихолінергічна активність. У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту антихолінергічних явищ, незважаючи на продемонстровану антихолінергічну активність in vitro. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями рекомендована обережність при призначенні пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалися транзиторні асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/чи АсАТ, ознаками та симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов'язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, Зипрексу® слід призначати з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане пошкодження печінки) оланзапін необхідно відмінити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини; пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію; пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при одночасному застосуванні вальпроату та оланзапіну.

Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01% та 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.

QT-інтервал. У ході клінічних досліджень оланзапін не спричиняв довготривалої пролонгації абсолютних інтервалів QT та QTс. Однак призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу QTс, слід з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією чи гіпомагнезіємією.

Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про тимчасовий зв'язок між лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1% — < 1%). Причинно-наслідкового зв'язку між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад, іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних попереджувальних заходів.

Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно проводити додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та може протидіяти ефектам прямих і непрямих агоністів допаміну.

Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі або пацієнтам, чутливим до факторів, що знижують поріг нападів. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. У ході клінічних досліджень з застосуванням препарату порівняння тривалістю

1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалася статистично значуща більш низька частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршувати стан або навіть з'являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку в ході клінічних досліджень із застосуванням перорального оланзапіну. Як і при лікуванні іншими нейролептиками, рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком понад 65 років.

Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували оланзапін. Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотичні препарати. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об'єднаного аналізу.

Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки підвищення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.

Монотерапія оланзапіном у дорослих. Під час аналізу 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося в середньому підвищення маси тіла на 2,6 кг порівняно із втратою маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування 6 тижнів; у 22,2% тих, хто отримував терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7% від маси на початку лікування порівняно з 3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тижнів; у 4,2% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15% від маси на початку лікування порівняно з 0,3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тижнів. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Припинено терапію через збільшення маси тіла у 0,2% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0% пацієнтів у групі плацебо.

У ході довготривалих клінічних досліджень (не менше 48 тижнів) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; N=2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менш на ніж 7%, 15% або

25% від початкової маси, при довготривалому застосуванні оланзапіну становила 64%, 32% та 12% відповідно. Припиняли терапію через збільшення маси тіла у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 тижнів.

Дисфагія. Порушення езофагальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія становила часту причину захворюваності та летальності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера.

Регуляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати свою температуру спостерігалося у зв'язку з антипсихотиками. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, наприклад, у разі посилених тренувань, перебування в умовах екстремальних температур, супутнього застосування засобів з антихолінергічною активністю або стану дегідратації.

Застосування пацієнтам, які мають супутні захворювання. Клінічний досвід застосування оланзапіну пацієнтам із певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень застосування оланзапіну було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов'язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто призводили до припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, які спричинені холінергічним антагонізмом та можуть погіршуватися у присутності оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів літнього віку із психозом, пов'язаним з деменцією (n=1184), повідомлялося про такі побічні реакції, пов'язані з терапією оланзапіном, із частотою виникнення не менше 2% та зі значущо більш високою частотою виникнення порівняно з пацієнтами групи плацебо: непритомність, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Кількість випадків припинення терапії через побічні явища була більшою в групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13% та 7% відповідно). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов'язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень летальних наслідків порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів літнього віку з психозом, пов'язаним з деменцією. Оланзапін не застосовували в достатній кількості випадків пацієнтам з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.

Лабораторні дослідження.

Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.

Гіперпролактинемія.

Як і інші засоби з властивостями антагоністів допамінових рецепторів D2, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, у свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована з гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.

Гіпотензія та/або брадикардія спостерігалися при внутрішньом'язовому застосуванні оланзапіну для ін'єкцій. Пацієнтам необхідно залишатися в горизонтальному положенні при відчутті слабкості чи запамороченні після ін'єкції до обстеження та встановлення відсутності в них артеріальної гіпотензії, постуральної гіпотензії, брадиаритмії та/або гіповентиляції. Зважаючи на можливий розвиток гіпотензії та/або брадикардії при внутрішньом'язовому застосуванні оланзапіну для ін'єкцій, слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серйозними серцево-судинними захворюваннями, при яких втрата свідомості, розвиток гіпотензії та/або брадикардії несе для пацієнта підвищений ризик. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів, які отримують супутнє лікування лікарськими засобами, що мають здатність індукувати гіпотензію, брадикардію, депресію респіраторної системи або ЦНС. Одночасне застосування оланзапіну для внутрішньом'язового введення та парентерального бензодіазепіну не рекомендується через потенціювання надмірної седації та кардіореспіраторної депресії.

Додаткові дослідження/лабораторні дані.

Беручи до уваги, що у деяких дослідженнях на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована з прийомом інших психотропних компонентів та лейкопенія, асоційована з прийомом оланзапіну (див. «Токсикологічні дослідження на тваринах»), гематологічні параметри оцінювали з особливою уважністю у премаркетингових дослідженнях оланзапіну. Не було показань ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов'язаної з лікуванням оланзапіном у премаркетинговій базі даних оланзапіну.

Постінтродукційні звіти.

Звіти про побічні реакції з моменту виходу оланзапіну на ринок, які були тимчасово пов'язані (але не обов'язково спричинені) з терапією препаратом Зипрекса®, включали нейтропенію.

Токсикологічні дослідження на тваринах.

Під час досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними результатами були оборотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів більша доза за максимальну рекомендовану денну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла), дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів у мишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулась оборотна нейтропенія та/або оборотна гемолітична анемія у період між 1-м і 10-м місяцями лікування. Дозозалежне зниження кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мишей, які отримували дозу 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 місяці. Неспецифічна лімфопенія, відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 3 місяців або 16 мг/кг (у 8 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 6 або 12 місяців. Ніяких доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового мозку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що свідчитить про те, що зниження циркулюючих клітин крові було, імовірно, пов'язано з периферичними (не пов'язаними з кістковим мозком) факторами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки існуючий досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін у період вагітності можна застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом III триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомлялося про ажитацію, гіпертонію, гіпотонус, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно контролювати стан новонароджених.

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8% від материнської дози (мг/кг). Пацієнткам не рекомендується годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Фертильність. Невідомо, чи впливає препарат на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводили. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість і запаморочення, пацієнтів треба попереджати про небезпеку, пов'язану з експлуатацією машин, включаючи автотранспортні засоби.

Спосіб застосування та дози

Для внутрішньом'язового застосування. Не вводити внутрішньовенно або підшкірно.

Рекомендована початкова доза дорослим для внутрішньом'язового введення оланзапіну становить 10 мг, яку слід призначати у вигляді однієї внутрішньом'язової ін'єкції. Залежно від індивідуального клінічного стану другу ін'єкцію (до 10 мг) можна вводити через

2 години після першої ін'єкції, а третю ін'єкцію (до 10 мг) можна вводити не раніше ніж через

4 години після другої. Безпеку добової дози понад 30 мг не вивчали у ході клінічних досліджень.

Якщо є показання для продовження лікування оланзапіном, необхідно відмінити внутрішньом'язові ін'єкції препарату та призначити оланзапін для перорального застосування в дозі 5–20 мг, як тільки це буде клінічно доцільно.

Пацієнти літнього віку. Рекомендована початкова доза у пацієнтів віком від 60 років становить

2,5–5 мг. Залежно від клінічних факторів другу ін'єкцію, 2,5–5 мг, можна призначати через 2 години після першої. Кількість ін'єкцій протягом 24 годин не має перевищувати трьох, а максимальна добова доза оланзапіну становить 20 мг.

Пацієнти з порушенням функції нирок та/або печінки. Рекомендується призначати меншу початкову дозу (5 мг). У випадку печінкової недостатності середнього ступеня (цироз А чи В за шкалою Чайлда-П'ю) призначається початкова доза 5 мг, підвищення якої можливе, але вимагає обережності.

Курці. Корекція дози залежно від наявності/відсутності звички до куріння не потрібна. Куріння може підсилювати метаболізм оланзапіну. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг та розглянути можливість підвищення дози оланзапіну у разі необхідності.

Меншу початкову дозу можна призначати пацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну. Підвищення дози при необхідності вимагає обережності.

Особливості приготування розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій. Розчиняти Зипрексу® слід тільки у стерильній воді для ін'єкцій з використанням стандартного асептичного обладнання для розчинення парентеральних продуктів. Не слід використовувати жодні інші розчинники.

1) Набрати 2,1 мл стерильної води для ін'єкцій у стерильний шприц. Ввести вміст шприца у флакон з порошком Зипрекса^®.

2) Струшувати до повного розчинення вмісту флакона, до появи жовтого кольору розчину. Флакон містить 11 мг оланзапіну у вигляді розчину 5 мг/мл (1 мг оланзапіну залишається у флаконі та шприці, що дозволяє вводити пацієнту 10 мг оланзапіну).

3) У таблиці наведені об'єми для ін'єкцій, що забезпечують різні дози оланзапіну.

4) Розчин слід вводити внутрішньом'язово. Не вводити внутрішньовенно або підшкірно.

5) Викидати шприц та будь-яку невикористану порцію.

6) Застосовувати розчини негайно протягом 1 години після розчинення.

Лікарські засоби для парентерального введення кожного разу перед застосуванням необхідно перевіряти візуально на наявність часток.

Діти.

Досвід застосування оланзапіну дітям відсутній. Застосування Зипрекси® у формі ліофілізованого порошку для приготування розчину для ін'єкцій не рекомендоване дітям та підліткам у зв'язку із недостатністю даних із безпеки та ефективності.

Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Клінічні дослідження, які порівнювали застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводились.

Симптоми. Дуже поширені (> 10% випадків) — тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, можлива кома.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2% випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відзначалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г.

Лікування. Специфічний антидот оланзапіну відсутній.

Відповідно до клінічних проявів необхідно проводити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування гіпотонії та циркуляторної недостатності, а також підтримку дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для β-агоністів, оскільки β-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.

Поширеним (≥1/100 та <1/10) побічним явищем, пов'язаним із внутрішньом'язовим застосуванням оланзапіну у ході клінічних випробувань, була сонливість.

У постмаркетингових звітах дуже рідко повідомлялося, що терапія оланзапіном була тимчасово пов'язана з випадками пригнічення дихання, артеріальною гіпотензією або брадикардією та летальними наслідками, переважно у пацієнтів, які супутньо приймали бензодіазепіни та/або інші нейролептичні препарати, або пацієнтів, які лікувалися від передозування рекомендованою добовою дозою оланзапіну.

У наведеній нижче таблиці підсумовано побічні реакції та лабораторні дані визначені у ході клінічних досліджень Зипрекса®, у формі порошку ліофілізованого для приготування розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій.

Побічні явища, описані нижче, спостерігалися при застосуванні пероральних форм та внутрішньом'язових форм оланзапіну з уповільненим вивільненням, але також можуть виникати при застосуванні лікарського засобу Зипрекса®, порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій.

Найбільш частими побічними реакціями (спостерігалися у ≥1% пацієнтів), пов'язаними з застосуванням оланзапіну у ході клінічних досліджень, були сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівня пролактину, холестеролу (холестерину), глюкози та тригліцеридів у крові, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ, висипання, астенія, слабкість, стомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня алкалінфосфатази, гаммаглутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази та набряки.

У наведеній нижче таблиці підсумовано основні побічні реакції та їхня частота, визначені під час клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду.

Дуже часто (≥ 1/10) часто ( ≥ 1/100 та < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 та 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частота не може бути встановлена виходячи з наявних даних).

Cкляний флакон, який містить 10 мг ліофілізованого порошку для приготування розчину для ін'єкцій, по 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Ліллі Фарма Фертігунг унд Дістрібьюшен ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Germany.

35396, Тайшвег, 3, Гіссен, Німеччина/35396, Teichweg, 3, Giessen, Germany