ВАРФАРИН (WARFARINUM)11 препаратов

антикоагулянт непрямого действия группы кумаринов, конкурентный антагонист витамина К. Как известно, многие факторы свертывающей системы крови синтезируются в печени, причем в большинстве случаев их биосинтез происходит без участия жирорастворимого витамина К. От наличия витамина К1 зависит синтез всех 4 факторов свертывания крови (протромбина, факторов VII, IX и X), а также 2 антикоагулянтных белков (протеинов С и S). Витамин К служит ключевым кофактором в реакции карбоксилирования указанных факторов свертывания или антикоагуляции, в результате которой они превращаются в активные белки. Установлено, что в печени витамин К присутствует по меньшей мере в 3 различных формах. Сам по себе витамин К₁ (хинон) не обладает биологической активностью. Активным он становится лишь после восстановления в форму гидрохинона, которое происходит в микросомах печени под действием хинонредуктазы. В процессе карбоксилирования зависимых от витамина К белков витамин К-гидрохинон превращается в витамин К-эпоксид, который под действием эпоксидредуктазы вновь превращается в витамин К-хинон. Таким образом, три известные формы витамина К последовательно превращаются одна в другую, образуя цикл витамина К. Непрямые антикоагулянты, в частности варфарин, нарушают функционирование цикла витамина К, подавляя активность витамина К-эпоксидредуктазы и, возможно, хинонредуктазы. При этом не происходит образования активной формы витамина К₁, и в итоге снижается синтез зависимых от витамина К факторов свертывания крови.
После приема внутрь варфарин быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. C_max препарата в плазме крови у здоровых лиц выявляют через 60–90 мин. T_½ колеблется от 36 до 44 ч, длительность антикоагулянтного действия — 4–5 дней. Варфарин почти полностью связывается с белками плазмы крови, и лишь 1–3% свободного варфарина оказывают влияние на превращения витамина К в печени.
Варфарин представляет собой рацемическую смесь, содержащую примерно равные количества 2 оптически активных изомеров, — R- и S-формы. Эти изомеры варфарина различаются по активности, путем элиминации и продолжительности T_½. Так, S-варфарин в 4–5 раз активнее его R-изомера. Лекарственные препараты, вступающие во взаимодействие с варфарином, по-разному реагируют с каждым из его изомеров. В то время как R-варфарин экскретируется в основном почками в малоизмененном виде, его S-изомер после окисления в печени выводится с желчью. Изомеры варфарина имеют различные T_½: R-варфарин — 54 ч, S-варфарин — 32 ч.

профилактика и лечение тромбоза глубоких и проксимальных вен, мозговых сосудов, тромбоэмболии легочной артерии, врожденной тромбофилии (особенно при дефиците протеинов C и S), профилактика тромбоэмболических осложнений при имплантации искусственных клапанов или трансплантации кровеносных сосудов, фибрилляции предсердий, поражениях клапанов сердца, вторичная профилактика инфаркта миокарда.

если нет экстренной необходимости в проведении антикоагулянтной терапии (например при постоянной форме фибрилляции предсердий), варфарин назначают в средней поддерживающей дозе (4–5 мг/сут), которая обеспечивает достижение стабильного антикоагулянтного эффекта в течение 4–7 дней. В начале терапии протромбиновое время рекомендуется определять ежедневно до увеличения его до терапевтического уровня, затем 3 раза в неделю в течение 1–2 нед или даже реже (в зависимости от стабильности получаемых результатов определения протромбинового времени). Если протромбиновое время более или менее стабильно остается в терапевтических пределах, в дальнейшем достаточно определять его 1–2 раза в месяц.
В тех случаях, когда необходимо получить быстрый антикоагулянтный эффект, назначают гепарин и одновременно варфарин в высокой дозе (10 мг/сут в течение 2 дней). После увеличения протромбинового времени до желаемого терапевтического уровня гепарин отменяют. Считается, что гепарин можно отменять только тогда, когда непрямые антикоагулянты обеспечивают увеличение протромбинового времени до терапевтических пределов в течение не менее 2 дней подряд, чтобы исключить риск развития тромбоэмболических осложнений.
Результаты определения протромбинового времени обычно выражают в виде протромбинового индекса (коэффициента), то есть отношения протромбинового времени больного к среднему протромбиновому времени плазмы крови в норме, приблизительно равному 11–14 с. Принято считать, что для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличить в 1,5–2,5 раза, а для профилактики артериального тромбоза — в 2,5–4,5 раза.
По современным представлениям протромбиновое время не может считаться достаточно надежным показателем эффективности терапии непрямыми антикоагулянтами. Как известно, при определении протромбинового времени в качестве одного из основных реагентов используется тромбопластин, биологическая активность которого в значительной мере зависит от того, из какой ткани и по какой технологии его получили. Различия в биологической активности используемых тромбопластинов затрудняют стандартизацию определения протромбинового времени, что особенно важно для больных, которые наблюдаются в разных медицинских учреждениях или выезжают за границу.
Для стандартизации результатов определения протромбинового времени, получаемых в разных лабораториях и с применением различных видов тромбопластина, ВОЗ (1983 г.) рекомендовала использовать международное нормализованное отношение (International Normalized Ratio — INR), которое учитывает влияние используемого тромбопластина на величину протромбинового времени, определяемого в данной лаборатории. Для характеристики активности различных тромбопластинов применяется международный индекс чувствительности (International Sensitivity Index — ISI), значение которого указано на образцах выпускаемого тромбопластина. За ISI, равный 1, была принята активность предоставляемого ВОЗ референтного (стандартного) препарата тромбопластина, полученного из мозга человека. Большая часть тромбопластинов, получаемых из мозга кролика, имеет более низкую активность и поэтому более высокие значения ISI (обычно от 1,8 до 2,3).
INR определяется по формуле:
INR = (протромбиновый индекс)/n,
где n — величина ISI используемого тромбопластина.
Рекомендуемые в настоящее время терапевтические значения INR обычно колеблются от 2,0 до 3,0. Эти значения соответствуют протромбиновому индексу 1,6–2,2 при использовании тромбопластина с ISI, равным 1,4 и 1,4–1,6, при использовании тромбопластина с ISI, равным 2,3.
Продолжительность терапии зависит от показаний и составляет от 6 нед до применения в течение всей жизни.

кровотечение или риск его развития, геморрагический инсульт, травма, недавно перенесенное или планируемое хирургическое вмешательство, недавно перенесенная люмбальная пункция, злокачественная АГ, ретинопатия, варикозное расширение вен пищевода, угрожающий аборт, артериальная аневризма, инфекционный эндокардит или острый перикардит, врожденные нарушения свертывания крови, тромбоцитопения, тяжелые нарушения функции печени и почек, период беременности, повышенная чувствительность к варфарину.

возможны геморрагические осложнения, нефротоксическое, гепатотоксическое действие, васкулит, выпадение волос, лихорадка, тошнота, диарея, приапизм, кожная сыпь, зуд, некроз кожи и подкожной жировой клетчатки.

с осторожностью назначают больным с пептической язвой в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, при хирургических вмешательствах малого объема (экстракция зуба), у женщин в возрасте старше 60 лет. Возможны перекрестные аллергические реакции к производным кумарина.

антикоагулянтный эффект варфарина потенцируется при одновременном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами, аминогликозидами (гентамицин, стрептомицин, тобрамицин и др.), пенициллинами (ампициллин, бензилпенициллин в высоких дозах), тетрациклинами (тетрациклин, хлортетрациклин и др.), фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин и др.), цефалоспоринами (цефалоридин, цефамандол, цефотаксим и др.), эритромицином, НПВП (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен, диклофенак, индометацин и др.), токоферолом в высоких дозах, гепарином и гепаринодами, статинами (ловастатин, правастатин и др.), производными фиброевой кислоты (клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат и др.), декстраном, диазоксидом, ингибиторами МАО, дипиридамолом, метилдопой, метронидазолом, омепразолом, пентоксифиллином, пероральными гипогликемизирующими препаратами (толбутамид, хлорпропамид, буформин, фенформин и др.), пропафеноном, ко-тримоксазолом, сульфаниламидами длительного действия (сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.), тиклопидином, тиреоидными гормонами, трициклическими антидепрессантами, хинином, хинидином, циклофосфамидом, циметидином, эстрогенами, этакриновой кислотой.
К лекарственным препаратам, ослабляющим антикоагулянтное действие варфарина, относятся неабсорбируемые антациды (при одновременном применении), колестирамин, колестипол, пероральные противозачаточные средства, препараты витамина К, барбитураты, гризеофульвин, карбамазепин, кислота аскорбиновая, ГКС, рифампицин, сукральфат, хлордиазепоксид.
К средствам, способным как потенцировать, так и уменьшать антикоагулянтное действие варфарина, относятся диуретики (за исключением этакриновой кислоты), морицизин, этанол, ранитидин, фенитоин, хлоралгидрат.

может проявляться геморрагическими осложнениями. В этом случае варфарин отменяют, в/в медленно вводят 5–10 мг витамина К. При необходимости вводят препараты факторов свертывания (II, IX и X) или плазму крови.