ТАДАЛАФИЛ (TADALAFILUM) Действующее вещество

тадалафил — обратимый селективный ингибитор специфической ФДЭ типа 5 (ФДЭ-5) цГМФ. Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого являются релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта при отсутствии сексуального стимулирования.
Установлено, что тадалафил — селективный ингибитор ФДЭ-5. ФДЭ-5 — фермент, выявленный в гладких мышцах кавернозного тела и сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ-5 в 10 000 раз превышает его влияние на другие типы ФДЭ (ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7). Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 — фермент, который определяют в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении к ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, фермента, выявленного в сетчатке и являющегося ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также проявляет в 9000 раз более мощное действие в отношении ФДЭ-5 по сравнению с его влиянием на ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10, а также в 14 раз — по сравнению с ФДЭ-11.
Тадалафил не влияет на восприятие цветов (голубой/зеленый), что объясняется низким сродством его к ФДЭ-6 по сравнению с ФДЭ-5. Кроме того, не отмечено влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.
Тадалафил действует на протяжении 36 ч. Эффект проявляется уже через 16 мин после приема дозы при наличии сексуального возбуждения.
Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического АД по сравнению с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1,6/0,8 мм рт. ст.) и в положении стоя (среднее максимальное снижение — 0,2/4,6 мм рт. ст.). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС. Существенные изменения отмечены у пациентов, которые также принимали нитраты.
Прием тадалафила не влияет на характеристики спермы (количество, подвижность и структуру сперматозоидов). После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя C_max в плазме крови достигается в среднем через 2 ч после приема внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому тадалафил можно принимать независимо от еды. Время приема (утром или вечером) не оказывает значимого влияния на скорость и степень всасывания.
Средний объем распределения составляет около 63 л. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы крови. У здоровых лиц <0,0005% введенной дозы выявляют в сперме.
Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP 3А4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, можно предположить, что этот метаболит не является клинически значимым в определяемых концентрациях.
У здоровых лиц средний Т_½ — 17,5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (около 61% дозы) и в меньшей степени — с мочой (около 36% дозы).
Клиренс тадалафила составляет 2,5 л/ч.
Фармакокинетика тадалафила у здоровых субъектов линейно пропорциональна времени и дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней после одноразового приема.
Фармакокинетика тадалафила одинакова как у пациентов с эректильной дисфункцией, так и без.

лечение при эректильной дисфункции. Тадалафил эффективен при наличии сексуальной стимуляции.

принимать взрослым (мужчинам) внутрь, независимо от приема пищи.
Тадалафил следует принимать как минимум за 30 мин до предполагаемой сексуальной активности.
Эффективность тадалафила может сохраняться в течение 36 ч после приема тадалафила.
Взрослые мужчины: обычная рекомендованная доза составляет 10 мг. У пациентов, у которых тадалафил в дозе 10 мг не дает адекватного эффекта, целесообразно применять 20 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки.
Тадалафил в дозе 10 и 20 мг назначается для применения перед предполагаемой сексуальной активностью и не рекомендован для непрерывного ежедневного применения.
У пациентов, планирующих частое применение тадалафила (не реже 2 раз в неделю), может быть целесообразным режим ежедневного приема тадалафила в низкой дозе на основании выбора пациента и решения врача.
Для ежедневного применения рекомендованная доза составляет 5 мг/сут в приблизительно одинаковое время. Доза может снижаться до 2,5 мг 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.
Целесообразность продолжительного ежедневного применения следует периодически переоценивать.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушенной функцией почек. У пациентов с легкими или средними нарушениями почечной функции не требуется коррекции дозы. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг, ежедневное применение не рекомендовано.
Пациенты с нарушенной функцией печени. Рекомендуемая доза тадалафила составляет 10 мг, которую следует применять перед предполагаемой сексуальной активностью независимо от приема пищи. Клинические данные о безопасности тадалафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлда — Пью) ограничены, поэтому врач должен внимательно и индивидуально оценить преимущества/риски терапии. Данные относительно применения тадалафила в дозе >10 мг у пациентов с повреждениями печени отсутствуют. Прием разовой дозы 1 раз в сутки не оценивали у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому врач должен внимательно и индивидуально оценить преимущества/риски данной терапии.
Пациенты с сахарным диабетом: не требуется коррекции дозы.

повышенная чувствительность к тадалафилу; одновременное применение органических нитратов в любой лекарственной форме. Тадалафил не применяют у мужчин с сердечными заболеваниями, для которых сексуальная активность противопоказана. Следующие группы пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования, поэтому применение тадалафила у них противопоказано: пациенты с инфарктом миокарда на протяжении последних 90 дней; пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникающей во время полового акта; пациенты с сердечной недостаточностью, которая соответствует ІІ классу или выше по классификации NYHA, на протяжении последних 6 мес; пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (<90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой АГ; пациенты после инсульта, который произошел на протяжении последних 6 мес. Тадалафил противопоказан пациентам с потерей зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) независимо от того, было ли это связано с предыдущим влиянием ингибиторов ФДЭ-5.

нежелательными эффектами, о которых сообщалось чаще всего, были головная боль и диспепсия. Побочные реакции были кратковременными, от легких до умеренных.
Данные о побочных реакциях у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — инсульт, обморок, транзиторные ишемические приступы, мигрень; неизвестно — эпилептические приступы, временная потеря памяти.
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенность зрения, ощущения, описанные как боль в глазах, отек век, конъюнктивальная гиперемия; редко — нарушение зрения; неизвестно — НАПИОН, окклюзия вен сетчатки.
Со стороны органа слуха: неизвестно — внезапная потеря слуха.
Со стороны сердца: часто — пальпитация; нечасто — тахикардия; редко — инфаркт миокарда; неизвестно — нестабильная стенокардия, желудочковая аритмия.
Со стороны сосудистой системы: часто — гиперемия лица; нечасто — артериальная гипотензия (чаще у пациентов, применявших тадалафил вместе с антигипертензивными средствами), АГ.
Со стороны респираторной, торакальной и медиастинальной систем: часто — заложенность носа; нечасто — кровотечение из носа.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспепсия; часто — боль в желудке, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, крапивница, гипергидроз; неизвестно — синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: редко — пролонгированная эрекция; неизвестно — приапизм.
Общие нарушения: нечасто — боль в груди; редко — отек лица; неизвестно — внезапная коронарная смерть.
Несколько большая распространенность нарушений ЭКГ, прежде всего синусовая брадикардия, зарегистрирована у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, по сравнению с плацебо. Большинство из этих нарушений ЭКГ не связано с побочными реакциями.

проведение оценки эректильной дисфункции включает определение ее первопричины и целесообразности проведения курса лечения. До начала любого лечения при эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку существует определенная степень риска, ассоциированная с сексуальной активностью.
Неизвестно, эффективен ли тадалафил у пациентов, перенесших тазовые хирургические вмешательства или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.
Сообщалось о случаях ухудшения зрения и НАПИОН во время применения тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5. Врач должен предупредить пациента о необходимости прекращения применения тадалафила и обращения за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения.
Следует также предупредить пациента о значительном повышении риска развития НАПИОН, если в анамнезе имелись указания о перенесенной НАПИОН.
Пациентам, у которых возникают эрекции, длящиеся 4 ч или более, следует указать на необходимость немедленно обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение приапизма ведет к повреждению тканей полового члена с наступлением длительной импотенции.
Тадалафил следует с осторожностью применять у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкозе) или у лиц с деформацией полового члена (например при угловом искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони).
Данные о безопасности применения разовой дозы тадалафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлда — Пью) ограничены. При назначении тадалафила таким пациентам требуется тщательная клиническая оценка.
Необходимо с осторожностью назначать тадалафил пациентам, принимающим блокаторы α₁-адренорецепторов, поскольку в некоторых случаях одновременный прием этих препаратов может привести к симптоматической гипотензии. Не рекомендуется комбинирование применение с доксазозином.
Следует с осторожностью назначать тадалафил пациентам, получающим лечение сильными ингибиторами CYP 3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку отмечалось повышение концентрации AUC тадалафила при одновременном применении этих препаратов.
Безопасность и эффективность комбинации тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5 или других препаратов для лечения при эректильной дисфункции не изучали. Поэтому необходимо информировать пациентов о том, что нельзя принимать тадалафил в подобных комбинациях. Как и другие ингибиторы ФДЭ-5, тадалафил способен оказывать системное сосудорасширяющее действие, что может приводить к транзиторному снижению АД. Поэтому до начала лечения врачу следует оценить степень предрасположенности больного к неблагоприятным вазодилататорным эффектам.
Тадалафил не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции и дефицитом лактазы Лаппа из-за содержания моногидрата лактозы.
Применение тадалафила не рекомендуется лицам в возрасте до 18 лет.
Исследований относительно способности тадалафила влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводили.

не ожидается, что тадалафил будет оказывать клинически значимое ингибирование или индуцирование клиренса лекарственных средств, метаболизм которых происходит с участием изофермента цитохрома P450. Результаты исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP 3А4, CYP 1А2, CYP 2D6, CYP 2С19, CYP 2E1 и CYP 2С9.
Влияние других веществ на тадалафил. Тадалафил в основном метаболизируется с участием фермента CYP 3А4. Селективный ингибитор CYP 3А4 кетоконазол при приеме в дозе 400 мг/сут увеличивает AUC тадалафила (20 мг) на 312%, повышает C_max в плазме крови на 22%, и кетоконазол (200 мг/сут) увеличивает AUC одной дозы тадалафила (10 мг) на 107% и C_max на 15% относительно значений AUC и C_max одного тадалафила.
Ритонавир (200 мг 2 раза в сутки), ингибитор CYP 3A4, 2С9, 2С19 и 2D6, увеличивает AUC тадалафила после однократного приема на 124%, не изменяя C_max в крови. Несмотря на то что специфические взаимодействия не изучали, можно предположить, что другие ВИЧ-ингибиторы протеаз, как саквинавир и прочие, а также ингибиторы CYP 3А4, такие как эритромицин и итраконазол, повышают уровень тадалафила в плазме крови.
Влияние тадалафила на другие лекарственные средства
Антигипертензивные препараты. Тадалафил оказывает системное вазодилатирующее действие, которое может потенцировать гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов. Кроме того, у пациентов с плохо контролируемой АГ, принимающих одновременно несколько гипотензивных препаратов, возможно более значительное снижение АД. У большинства пациентов снижение АД не сопровождается симптомами гипотензии. Лицам, получающим лечение антигипертензивными препаратами и принимающим тадалафил, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации.
Блокаторы α-адренорецепторов. Не выявлено существенного снижения АД у пациентов, принимавших одновременно тадалафил и селективный блокатор α₁-адренорецепторов тамсулозин. При применении тадалафила у здоровых добровольцев, принимавших блокатор α₁-адренорецепторов доксазозин в дозе 4–8 мг/сут, отмечали значительное усиление гипотензивного действия. Эффект длится до 12 ч и может быть симптоматическим, включая потерю сознания.
Алкоголь. Тадалафил не влиял на концентрацию этанола, а этанол не влиял на концентрацию тадалафила. На фоне приема этанола в высоких дозах (0,7 г/кг массы тела) одновременный прием тадалафила не приводил к статистически значимому снижению АД. У некоторых пациентов отмечали постуральное головокружение и ортостатическую гипотензию. Применение тадалафила на фоне этанола в более низких дозах (0,6 г/кг) не вызывало развития артериальной гипотензии, а головокружение выявляли с той же частотой, что и при употреблении одного только алкоголя.
Н₂-антагонисты. Повышение рН в желудке в результате применения блокатора Н₂-рецепторов низатидина не оказывало влияния на фармакокинетику тадалафила.
Антациды (магния гидроксид/алюминия гидроксид). Одновременный прием антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) с тадалафилом снижает скорость его всасывания без изменения экспозиции AUC тадалафила.
Ацетилсалициловая кислота. Тадалафил не увеличивает продолжительность кровотечения на фоне приема ацетилсалициловой кислоты.
Варфарин. Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S- или R-варфарина и не влияет на протромбиновое время, индуцированное варфарином.
Теофиллин. Тадалафил не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику или фармакодинамику теофиллина.

симптомы: при однократном применении у здоровых лиц тадалафила в дозе до 500 мг и пациентов с эректильной дисфункцией — многократно до 100 мг/сут — побочные эффекты были такими же, как и при применении в более низких дозах.
Лечение: в случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил выводится незначительно.