ОЛАПАРИБ (OLAPARIBUM) Действующее вещество
Механизм действия. Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3). В качестве монотерапевтического средства или в комбинации с известными химиотерапевтическими препаратами активное вещество подавляет рост отдельных линий опухолевых клеток in vitro и рост опухоли in vivo.
PARPs участвуют в восстановлении одноцепочечных разрывов ДНК. Для эффективного PARP-индуцированного восстановления необходимо, чтобы PARPs автомодифицировались после модификации хроматина и отсоединялись от ДНК. Это облегчает доступ ферментам эксцизионной репарации оснований (BER). Если олапариб связывается с активным центром ДНК-ассоциированного PARP, диссоциация PARP предотвращается. В результате ферменты остаются прочно прикрепленными к ДНК, и репарация блокируется. Когда вилки репликации сталкиваются с аддуктом PARP-ДНК, в реплицирующихся клетках происходят двунитевые разрывы ДНК (DSBs).
В нормальных клетках эти двухцепочечные разрывы ДНК восстанавливаются путем гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). Для этого необходимы функциональные гены BRCA1 и 2. Однако если функциональные гены BRCA1 или 2 отсутствуют, то репарация ДНК DSBs с помощью HRR невозможен. Вместо этого активируются альтернативные, подверженные ошибкам пути. К ним относится, например, путь соединения негомологичных концов (NHEJ). Это приводит к повышенной нестабильности генома. После нескольких попыток репликации геномная нестабильность может стать настолько сильной, что раковая клетка погибнет. Это возможно потому, что раковые клетки чаще повреждают ДНК, чем нормальные.
В BRCA-дефицитных моделях in vivo олапариб замедлял прогрессирование опухоли после лечения платиной по сравнению с лечением только платиной. При этом общая выживаемость продлевалась.
Фармакокинетика. Олапариб имеет видимый плазменный клиренс около 8,6 л/ч, видимый объем распределения около 167 л и конечный Т½ 11,9 ч при приеме 400 мг активного вещества 2 раза в сутки.
После перорального приема олапариба, активное вещество быстро всасывается. Cmax в плазме крови обычно достигается через 1–3 ч после приема. При многократном приеме значительного накопления не происходит. Стабильные концентрации достигаются в среднем через 3–4 дня.
Одновременный прием пищи замедлял скорость всасывания. Tmax задерживается на 2 ч. Степень абсорбции олапариба увеличилась незначительно; AUC увеличилась примерно на 20 процентов. Рекомендуется принимать олапариб не менее чем через 1 ч после еды. После этого пациенты по возможности не должны принимать пищу в течение еще 2 ч.
Рак яичников
Олапариб используется в качестве монотерапии для:
– поддерживающего лечения взрослых пациентов с распространенным (стадии III и IV по FIGO) BRCA1/2-мутированным (герминальным и/или соматическим) эпителиальным раком яичников высокой степени, карциномой фаллопиевых труб или первичной перитонеальной карциномой, которые получили ответ (полный или частичный) после завершения химиотерапии первой линии на основе платины.
– поддерживающее лечение взрослых пациентов с рецидивом чувствительной к платине эпителиальной карциномы яичников высокой степени, карциномы фаллопиевых труб или первичной перитонеальной карциномы, которые получили ответ (полный или частичный) на химиотерапию на основе платины.
Олапариб используется в комбинации с бевацизумабом для:
– поддерживающего лечения взрослых пациентов с распространенной (стадии III и IV по FIGO) эпителиальной карциномой яичников, карциномой фаллопиевых труб или первичной перитонеальной карциномой высокой степени тяжести, которые получили ответ (полный или частичный) после завершения химиотерапии первой линии на основе платины в комбинации с бевацизумабом и опухоль которых ассоциирована с положительным статусом дефицита гомологичной рекомбинации (HRD). Положительный HRD-статус определяется наличием мутации BRCA1/2 и/или нестабильностью генома.
Рак молочной железы
Олапариб используется:
– в качестве монотерапии или в комбинации с гормональной терапией для адъювантного лечения взрослых пациенток с герминальными мутациями BRCA1/2, имеющих HER2-негативный рак молочной железы ранней стадии с высоким риском рецидива и ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию.
– в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2, имеющих HER2-отрицательный, местнораспространенный или метастатический рак молочной железы. Пациентки должны быть ранее пролечены антрациклинами и таксанами в (нео)адъювантном или метастатическом режиме, за исключением случаев, когда пациентки не подходили для этих методов лечения. У пациенток с гормон-рецепторным (HR)-положительным раком молочной железы также должно наблюдаться прогрессирование заболевания во время или после предыдущей гормональной терапии или они должны быть непригодны для гормональной терапии.
Аденокарцинома поджелудочной железы
Олапариб используется: – в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с зародышевыми мутациями BRCA1/2, имеющих метастатическую аденокарциному поджелудочной железы, у которых заболевание не прогрессировало после не менее 16 недель платиносодержащего лечения в рамках химиотерапии первой линии.
Карцинома предстательной железы
Олапариб используется:
– в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC) и мутациями BRCA1/2 (герминальными и/или соматическими), у которых заболевание прогрессировало после предшествующего лечения, включавшего новый гормональный препарат.
– в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения взрослых пациентов с mCRPC, для которых химиотерапия не является клинически показанной.
Рекомендуемая доза составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) олапариба 2 раза в сутки, итого 600 мг в сутки. Таблетка 100 мг может использоваться для корректировки дозы. У пациенток с рецидивирующим, чувствительным к платине раком яичников, фаллопиевых труб или первичной брюшины лечение следует начинать не позднее чем через 8 недель после последней терапии препаратами платины.
• В комбинации с бевацизумабом олапариб используется в качестве поддерживающей терапии первой линии при некоторых видах рака. Доза бевацизумаба составляет 15 мг/кг каждые 3 недели. Более подробную информацию о бевацизумабе см. в соответствующей информации о препарате.
• В комбинации с гормональной терапией следует соблюдать рекомендуемую дозировку гормонального препарата в соответствии с информацией для специалистов здравоохранения.
• Олапариб также может применяться в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (mCRPC). Доза абиратерона составляет 1000 мг перорально 1 раз в сутки, а также 5 мг преднизона или преднизолона перорально 2 раза в сутки.
Олапариб не применять при повышенной чувствительности к действующему веществу.
Очень частые побочные эффекты:
• снижение аппетита
• головная боль
• головокружение
• дисгевзия
• тошнота, рвота, диарея, диспепсия
• усталость (включая астению)
• анемия, нейтропения, лимфопения
• повышение концентрации креатинина
• увеличение среднего корпускулярного объема.
Общие побочные эффекты:
• боль в верхней части живота
• стоматит
• тромбоцитопения.
Клинические исследования показали усиление и продление миелосупрессивной токсичности при совместном применении олапариба и других онкологических препаратов (в том числе повреждающих ДНК). Поэтому олапариб рекомендуется только для монотерапии и не подходит для комбинированной терапии с другими онкологическими препаратами.
Одновременное назначение олапариба с вакцинами или иммунодепрессантами не изучалось. Если эти препараты будут применяться одновременно с олапарибом, необходимо соблюдать особую осторожность. Пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением.
Не рекомендуется одновременное применение олапариба и сильных или умеренных ингибиторов CYP 3A. При одновременном применении сильного или умеренного ингибитора CYP 3A доза олапариба должна быть снижена.
Аналогично, нет рекомендаций по одновременному применению олапариба и сильных или умеренных индукторов CYP 3A. Если лечение сильным или умеренным индуктором CYP 3A является абсолютно необходимым, следует ожидать значительного снижения эффективности олапариба.
Если во время терапии олапарибом требуется прием ингибитора P-gp, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных эффектов, связанных с олапарибом.
Влияние других препаратов на олапариб.
За метаболический клиренс олапариба в основном отвечают изоферменты CYP 3A4/5. Клиническое исследование показало, что рифампицин, известный индуктор CYP 3A, при совместном применении с олапарибом снижает Cmax олапариба в среднем на 71%, а среднюю AUC — на 87%. Таким образом, эффективность олапариба может быть значительно снижена. По этой причине не рекомендуется совместное применение олапариба с сильными индукторами CYP 3A. К таким препаратам относятся, в частности:
• фенитоин
• рифампицин
• рифапентин
• карбамазепин
• невирапин
• фенобарбитал
• зверобой.
Степень влияния умеренных и сильных индукторов CYP 3A, таких как эфавиренз и рифабутин, еще не изучена. Поэтому одновременный прием олапариба с этими препаратами не рекомендуется.
Совместное применение ингибитора CYP 3A итраконазола с олапарибом увеличивало среднюю Cmax олапариба в 1,42 раза и среднюю AUC в 2,70 раза. Поэтому совместное применение с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A не рекомендуется. К сильным ингибиторам CYP 3A относятся, например:
• итраконазол
• телитромицин
• кларитромицин
• ритонавир
• кобицистат
• боцепревир
• телапревир.
Умеренные ингибиторы CYP 3A включают:
• эритромицин
• дилтиазем
• флуконазол
• верапамил.
При одновременном применении сильных или умеренных ингибиторов CYP 3A рекомендуется снизить дозу олапариба.
In vitro олапариб является субстратом для эффлюксного транспортера P-gp. Поэтому ингибиторы P-gp могут увеличить экспозицию олапариба.
Влияние олапариба на другие ЛС.
Олапариб ингибирует фермент CYP3 A4 in vitro. Предполагается, что олапариб также является слабым ингибитором CYP3A in vivo. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при совместном назначении с олапарибом чувствительных субстратов CY P3A или субстратов с низким терапевтическим диапазоном. Представителями этой группы являются, например:
• симвастатин
• цизаприд
• циклоспорин
• алкалоиды спорыньи
• фентанил
• пимозид
• сиролимус
• такролимус
• кветиапин.
Если одновременно с олапарибом назначаются такие субстраты CYP 3A с низким терапевтическим диапазоном, пациенты должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.
Исследования in vitro с олапарибом показали индукцию CYP 1A2, 2B6 и 3A4. Индукция CYP 2B6, вероятно, имеет наибольшее клиническое значение. Также нельзя исключать индукцию CYP 2C9, CYP 2C19 и P-gp. Таким образом, олапариб может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и транспортных белков. Поэтому олапариб может также снижать эффективность гормональных контрацептивов.
Олапариб ингибирует эффлюксный транспортер P-gp in vitro (IC50 = 76 мкМ). В связи с этим возможны клинически значимые взаимодействия с субстратами P-gp. Пациенты, получающие эти препараты вместе с олапарибом, должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением. Это относится, в частности, к:
• симвастатин
• правастатин
• дабигатран
• дигоксин
• колхицин
Олапариб является ингибитором in vitro OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Не исключено, что олапариб может увеличить воздействие субстратов OATP1B1 (например, бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например, метформина), OCT2 (например, сывороточного креатинина), OAT3 (например, фуросемида и метотрексата), MATE1 (например, метформина) и MATE2K (например, метформина) in vivo. Рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном приеме олапариба и статинов.