ФЛУОРОУРАЦИЛ (FLUOROURACILUM) Действующее вещество
флуороурацил относится к структурным аналогам пиримидина и проявляет противоопухолевую активность как антиметаболит нуклеинового обмена. Механизм действия флуороурацила обусловлен его метаболическим превращением в 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат — конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что приводит к блокированию синтеза ДНК и подавлению синтеза РНК (путем включения 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфата в ее структуру) и таким образом к подавлению деления клеток. Максимальная эффективность действия флуорорурацила наблюдается в быстропролиферирующих тканях (костный мозг, кожа, слизистые оболочки).
Метаболизируется в печени, обладает выраженной гепатотоксичностью. Оказывает иммуносупрессорное действие.
паллиативная моно- или комбинированная терапия ряда злокачественных опухолей, в том числе рака пищевода, желудка, поджелудочной железы, гепатоцеллюлярного рака и метастазов в печени, рака анального отдела прямой кишки, колоректальной карциномы, рака яичника, шейки матки, молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, опухолей головы и шеи.
в/в медленно. Разовую дозу вводят либо болюсно, либо капельно в течение 3–4 ч; в последнем случае разовую дозу разводят в 500 мл 5% р-ра глюкозы. Разовая (суточная) доза составляет 10–15 мг/кг. Вводят ежедневно до появления первых приведенных ниже побочных эффектов, которые обычно отмечают с 8–15-го дня лечения. По другой схеме лечения флуороурацил в дозе 10–15 мг/кг вводят ежедневно в течение 4 дней, а затем в дозе 5–7,5 мг/кг — через день (курс лечения — не более 12 дней). Возможно введение 1 раз в неделю в дозе 1 г в течение длительного времени. В случае достижения терапевтического эффекта и при хорошей переносимости лечения последующие курсы следует проводить через 4–6 нед.
недавно проведенная лучевая или химиотерапия. После этих видов лечения должен быть сделан перерыв не менее 1–1,5 мес (до полного восстановления гемопоэза). Лечение можно проводить через 1 мес после полостных операций большого объема.
Не назначают при тяжелом общем состоянии больного, выраженной кахексии, выраженном нарушении функции печени и почек, при уменьшении количества лейкоцитов в периферической крови <4000 и тромбоцитов — <150 000 в 1 м3. Не рекомендуется вводить также при обширных метастазах в костном мозгу.
анорексия, рвота, диарея, стоматит, лейкопения, тромбоцитопения (реже наблюдаются дерматит и алопеция). Флуороурацил иногда влияет на кроветворение уже в середине курса, а в некоторых случаях — через 8–14 дней после окончания курса лечения. Введение следует прекратить при первых проявлениях указанных выше токсических эффектов и при уменьшении в периферической крови количества лейкоцитов <3•109/л, тромбоцитов — <100•109/л.
для предупреждения или уменьшения выраженности побочных эффектов одновременно с проводимым лечением целесообразно назначать витамины, особенно группы В (не позднее чем за 40 мин до введения флуороурацила), переливание белковых препаратов. Необходим тщательный уход за полостью рта.
Если лечение начинают при низком уровне лейкоцитов, одновременно проводят гемотрансфузию (по 100–125 мл 2 раза в неделю).
Лечение следует проводить при тщательном контроле состава периферической крови: анализы проводят не реже чем 3 раза в неделю, а при появлении первых признаков лейкопении и тромбоцитопении — ежедневно.
При выраженном угнетении гемопоэза рекомендуются трансфузия цельной крови или лейкоцитарной массы, введение витаминов в высоких дозах, применение гемостимулирующих средств. Для улучшения переносимости флуороурацила иногда применяют кальция фолинат.
эффективность флуороурацила и его токсичность могут повышаться при одновременном применении различных противоопухолевых препаратов (интерфероны, циклофосфамид, винкристин, метотрексат, цисплатин, доксорубицин). Для достижения максимальной эффективности при комбинированном применении флуороурацила с метотрексатом последний должен быть принят за 24 ч до приема флуороурацила, а не наоборот. В случае комбинации флуороурацила со средствами, обладающими миелосупрессивными свойствами, а также при одновременной или ранее проводимой лучевой терапии требуется коррекция дозы флуороурацила. Флуороурацил может способствовать повышению кардиотоксичности препаратов антрациклинового ряда. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения флуороурацилом. Аллопуринол снижает токсичность и эффективность флуороурацила. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид могут повышать активность флуороурацила. После длительного лечения флуороурацилом в сочетании с митомицином наблюдался гемолитический уремический синдром. Во время лечения флуороурацилом нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами; это касается и лиц, находящихся в контакте с пациентами.
при острой передозировке могут наблюдаться психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, токсического воздействия алкоголя. В случае необходимости применения транквилизаторов можно вводить в/в диазепам в низких дозах (начиная с 5 мг), контролируя состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
При хронической передозировке могут наблюдаться миелосупрессия, вплоть до агранулоцитоза и критического уменьшения количества тромбоцитов, склонность к геморрагиям, а также появление эрозий на слизистой оболочке пищеварительного тракта, диарея, алопеция.
Специфического антидота нет. При передозировке показано переливание лейкоцитарной и тромбоцитарной массы. Рекомендуется применять меры, направленные на профилактику инфекций. Форсированный диурез может возместить объем и нормализовать водно-солевой баланс. Необходимости в проведении гемодиализа, как правило, не возникает.