ФЕБУКСОСТАТ (FEBUXOSTATUM) Действующее вещество
фармакодинамика. Фебуксостат — сильный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.
Механизм действия фебуксостата — снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови за счет избирательного ингибирования фермента ксантиноксидазы. Константа ингибирования (Кi) фебуксостата in vitro — <1 наномоля.
Фебуксостат мощно ингибирует как окисленную, так и восстановленную формы ксантиноксидазы.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует остальные ферменты, участвующие в метаболизме пуринов и пиримидинов: гуаниндезаминазу, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, оротатфосфорибозилтрансферазу, оротидинмонофосфатдекарбоксилазу, пуриновую нуклеозидфосфорилазу,
Фармакокинетика.
Абсорбция фебуксостата быстрая (время достижения Cmax — 1–1,5 ч) и достаточно полная (84%). При одно- и многократном приеме per os 80 и 120 мг 1 р/сут Cmax фебуксостата — 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл, соответственно.
Распределение. После приема per os фебуксостата в диапазоне доз от 10 до 300 мг кажущийся объем распределения (Vss/F) в равновесном состоянии составляет 29–75 л, соответственно.
Биотрансформация фебуксостата происходит активно путем конъгации с образованием глюкуронида с участием изоферментов уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) — 1A1, 1A8, 1A9 и окисления с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP) — CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C9.
Всего было описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них выявлены в плазме крови человека.
Элиминация фебуксостата из организма происходит как печенью, так и почками. После приема per os 80 мг фебуксостата, меченного 14С, примерно 49% выводилось с мочой: 3% —в неизмененном виде, 30% — в виде ацилглюкуронида; 13% — в виде известных окисленных метаболитов и их конъюгатов, 3% — других неизвестных метаболитов; примерно 45% выводилось с калом: 12% — в неизмененном виде, 1% — в виде ацилглюкуронида; 25% — в виде известных окисленных метаболитов и их конъюгатов, 7% — других неизвестных метаболитов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Почечная недостаточность. Не наблюдалось изменения Cmax при многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг у пациентоа с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Среднее значение общей AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза — от 7,5 мкг·ч/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Cmax и AUC активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции печени. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не наблюдалось существенных изменений Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и В по шкале Чайлда–Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследования фебуксостата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились. Возраст. При многократном применении не наблюдалось существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном применении Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорригированные по массе тела, были сходными для обеих групп, поэтому коррекции дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.
• терапия хронической гиперурикемии у взрослых пациентов с заболеваниями, течение которых сопровождается отложением солей мочевой кислоты — уратов, в т.ч. при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе;
• терапия и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, которые получают химиотерапию гематологических злокачественных новообразованиий с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).
фебуксостат принимают 1 р/сут, независимо от приема пищи.
При подагре рекомендуемая доза фебуксостата — 80 мг/сут.
Эффект фебуксостата наступает довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 нед. Целевая концентрация мочевой кислоты в плазме крови — <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
При сохранении концентрации мочевой мочевой кислоты ≥6 мг/дл (≥357 мкмоль/л) после 14–28 сут терапии фебуксостатом возможно повышение дозы до 120 мг/сут.
Продолжительность профилактики обострения подагры составляет не менее 6 мес.
При СЛО рекомендуемая доза фебуксостата — 120 мг/сут.
Начало применения — за 2 сут до начала цитотоксической терапии.
Продолжительность применения — не менее 7 сут, вместе с тем возможно применение в течение до 9 сут в зависимости от продолжительности химиотерапии и клинической оценки состояния пациента.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции фебуксостата не требуется.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — <30 мл/мин) эффективность и безопасность фебуксостата изучены недостаточно.
гиперчувствительность к фебуксостату.
побочные реакции при применении фебуксостата классифицированы следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000):
со стороны крови и лимфатической системы: редко — панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, гиперчувствительность к препарату;
со стороны эндокринной системы: нечасто — повышение уровня тиреотропного гормона в крови;
со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения;
нарушения питания и метаболизма: часто — обострение подагры;
нечасто — сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко — уменьшение массы тела, повышение аппетита, анорексия;
со стороны психики: нечасто — снижение либидо, бессонница; редко — нервозность;
со стороны нервной системы и органов чувств: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкуса, гипестезия, ослабление обоняния;
со стороны органа слуха и лабиринта: редко — шум в ушах;
со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия; редко — внезапная сердечная смерть;
со стороны сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения;
со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель;
со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота; нечасто — боль в животе, вздутие живота, ГЭРБ, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частая дефекация, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике; редко — панкреатит, язвы в области рта;
со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени; нечасто — желчнокаменная болезнь; редко — гепатит, желтуха, печеночная недостаточность;
со стороны кожи и ее производных: часто — сыпь; нечасто — дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезная и папулезная сыпь; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, ангионевротический отек, реакции на лекарственное средство, которые сопровождаются эозинофилией и системными симптомами, генерализованная сыпь, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулезная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, сыпь, напоминающая коревую, алопеция, повышенное потоотделение;
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артралгия, артрит, боль в мышцах, скелетно–мышечная боль, мышечная слабость, судороги мышц, скованность мышц, бурсит; редко — рабдомиолиз, скованность суставов, костно-мышечная скованность;
со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко — тубулоинтерстициальный нефрит, частые позывы к мочеиспусканию;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение эрекции;
общие нарушения: часто — отеки; нечасто — повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди; редко — жажда;
лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня креатина в крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня ТГ в крови, повышение уровня ХС в крови, снижение гематокрита, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня калия в крови; редко — повышение уровня глюкозы в крови, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, уменьшение количества эритроцитов в крови, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня КФК в крови.
лечение хронической гиперурикемии при сердечно-сосудистых заболеваниях. Пациентам с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями, например нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения, следует избегать терапии фебуксостатом, за исключением случаев отсутствия любой подходящей альтернативной терапии.
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛО. Пациенты, получающие химиотерапию гематологических злокачественных новообразований, с умеренным и высоким риском СЛО, и одновременно принимающие фебуксостат, должны наблюдаться у кардиолога при наличии показаний.
Обострение подагры. Терапию фебуксостатом следует начинать только после обострения заболевания.
Фебуксостат способен спровоцировать приступ подагры в самом начале терапии, благодаря изменению концентрации мочевой кислоты из-за выхода уратов из депо. Поэтому пациенту рекомендуется прием колхицина или НПВП в течение не менее 6 мес. При долгосрочном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры снижаются.
Заболевания печени. При наличии показаний следует контролировать уровень печеночных ферментов до начала приема и в течение всего периода применения фебуксостата.
Заболевания щитовидной железы. Фебуксостат следует с осторожностью назначать лицам с нарушением функции щитовидной железы.
Применение в период беременности или кормления грудью. Фебуксостат не рекомендуется применять в период беременности или кормления грудью.
Фертильность. Действие фебуксостата на репродуктивную систему неизвестно.
Дети. Безопасность и эффективность фебуксостата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Есть сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушении четкости зрения при применении фебуксостата, поэтому при его применении рекомендуется соблюдать осторожность в случае управления транспортными средствами и/или работе с другими механизмами.
меркаптопурин/азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется принимать пациентам, получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом способно повысить концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что способствует увеличению их токсичности.
Розиглитазон/субстраты CYP2C8. Фебуксостат — слабый ингибитор CYP2C8 in vitro, поэтому при одновременном применении фебуксостата и розиглитазона или иных субстратов CYP2C8 коррекции дозы этих лекарственных средств не требуется.
Теофиллин. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без любых предостережений и ограничений. Данные об одновременном с теофиллином применении фебуксостата в дозе 120 мг отсутствуют.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Лекарственные средства, которые ингибируют процесс глюкуронизации, например НПВП и пробенецид, теоретически способны изменять выведение фебуксостата.
В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением выраженности и повышением частоты побочных реакций. Следовательно, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном или другими ингибиторами глюкуронизации без изменения их дозы.
Индукторы глюкуронизации. Мощные индукторы УДФГТ способны ускорить метаболизм и снизить эффективность фебуксостата. При одновременном применении у пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется определить уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 нед. В случае отмены индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином, индометацином, гидрохлоротиазидом без изменения дозы препаратов.
Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 р/сут) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего.
Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора свертывания крови VII.
Дезипрамин/субстраты CYP2D6. Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6 in vitro. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 р/сут наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата в отношении изофермента CYP2D6 in vivo. Следовательно, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 отсутствует необходимость коррекции их дозы.
Антациды. При одновременном применении с антацидами, в состав которых входят магния гидроксид и алюминия гидроксид, наблюдается замедление абсорбции фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение Cmax на 32%, вместе с тем, AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат возможно сочетать с антацидами.
при передозировке — симптоматическая и поддерживающая терапия.