БЕВАЦИЗУМАБ (BEVACIZUMABUM) Действующее вещество
бевацизумаб — рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной, поджелудочной и предстательной железы.
Бевацизумаб в комбинации с иринотеканом, флуороурацилом и лейковорином (ИФЛ) в качестве первой линии терапии у больных с метастазирующим колоректальным раком статистически значимо увеличивает общий период выживания (с 15,6 до 20,3 мес) во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания. Добавление бевацизумаба к химиотерапии ИФЛ увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания, повышает общую частоту ответа на лечение и увеличивает медиану продолжительности ответа на лечение.
Более низкий риск смертности отмечен в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию ИФЛ.
При назначении бевацизумаба (5 мг/кг, каждые 2 нед) в комбинации с флуороурацилом/лейковорином (ФУ/ЛВ) в качестве первой линии терапии у больных с метастатическим колоректальным раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом (возраст старше 65 лет, предшествующая лучевая терапия брюшной полости и таза) или с более низкой вероятностью получения преимущества от терапии иринотеканом (PS >1, исходный уровень альбумина <3,5 г/дл) отмечены более высокий объективный ответ на лечение и тенденция к увеличению периода выживания по сравнению с назначением только химиотерапии ФУ/ЛВ.
При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз 1–10 мг/кг в течение 90 мин его фармакокинетика линейная. При введении бевацизумаба 1 раз в неделю каждые 2 нед или каждые 3 нед в дозах от 1 до 10 мг/кг его объем распределения составляет 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно. После однократного в/в введения бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG.
Клиренс бевацизумаба составляет 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. Объем распределения и клиренс соответствуют начальному T½ 1,4 дня и заключительному T½ 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно. Этот T½ соответствует заключительному T½ человеческого эндогенного IgG, который составляет 18–23 дней. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 26%, чем у женщин. У пациентов с низким содержанием альбумина (<29 г/дл) и высоким уровнем активности ЩФ (>484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями. Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
метастазирующий колоректальный рак: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
вводят только в/в капельно; вводить в/в струйно нельзя!
Стандартный режим дозирования: 5 мг/кг 1 раз каждые 14 дней в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию бевацизумабом следует прекратить.
Необходимое количество бевацизумаба разводят до общего объема 100 мл стерильным апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида. Начальную дозу вводят в течение 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие можно проводить в течение 30 мин. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.
повышенная чувствительность к бевацизумабу или препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам, метастатическое поражение ЦНС, период беременности и кормления грудью, детский возраст, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).
наиболее серьезные побочные действия: перфорация ЖКТ, кровоизлияние, артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших только бевацизумаб или комбинированное лечение с химиотерапией, наиболее часто отмечаются астения, анорексия, диарея, запор, тошнота, носовое кровотечение, АГ и боль различной локализации.
Ниже приведены побочные эффекты любой степени тяжести, встречающиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или ФУ/ЛВ. Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические осложнения); тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность. Со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения, анемия. Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация. Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, одышка, ринит. Со стороны кожи: сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи. Со стороны ЦНС: нарушение вкуса, анорексия, синкопе, ишемия головного мозга. Со стороны органа зрения: нарушение зрительной функции. Местные реакции: боль в месте введения. Со стороны лабораторных показателей: протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия и повышение активности ЩФ в сыворотке крови. Прочие: астения, абсцесс, сепсис, лихорадка, вагинальные кровотечения.
с осторожностью применяют при АГ, артериальной тромбоэмболии в анамнезе, при заживлении ран, кровотечениях, желудочно-кишечной перфорации, у пациентов в возрасте старше 65 лет.
У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Отмечали тяжелые случаи перфорации ЖКТ с развитием перитонита, в том числе фатальные. Несмотря на то что причинная связь перфорации и перитонита, возникавшего в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов группы риска. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.
Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
У пациентов, получавших бевацизумаб, отмечали повышенную частоту развития АГ. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев АГ не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой АГ. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и регулярно контролировать АД.
У пациентов с АГ, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. При невозможности установить медикаментозный контроль АД и/или развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с АГ в анамнезе. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии нефротического синдрома бевацизумаб необходимо отменить.
У пациентов с метастазирующим колоректальным раком повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло тяжелое кровотечение, бевацизумаб следует отменить.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли, близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрированы серьезные кровотечения, некоторые с летальным исходом. Кровотечения возникали внезапно и протекали по типу массивного кровохарканья. В большинстве случаев ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко отмечали кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.
Терапия антракциклинами и/или лучевая терапия на область грудной клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.
При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда) и лейкопении. Повышение частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, нарушения заживления ран, АГ, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанные с применением бевацизумаба, у пожилых пациентов не отмечали.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.
у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено повышение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, по сравнению с пациентами, получавшими только ИФЛ. Связь повышения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена. У пациентов, получавших лечение ИФЛ + бевацизумаб, отмечено небольшое повышение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные побочные эффекты иринотекана), а также более частая необходимость в снижении дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом необходима коррекция дозы иринотекана. Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику флуороурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.
При сочетанном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и бевацизумаба повышения частоты серьезных кровотечений не отмечено. Фармацевтически несовместим с р-рами декстрозы.
при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени тяжести.
При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматичекое.