Фармакодинаміка.

Механізм дії

Треосульфан являє собою пропрепарат біфункціонального алкілуючого засобу з цитотоксичною активністю щодо клітин-попередників гемопоезу. Активність треосульфану обумовлена його спонтанним перетворенням на моноепоксидний проміжний продукт та L- діепоксибутан (див.розділ «Фармакокінетика»).

Епоксиди утворені алкилатними нуклеофільними центрами дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) та здатні індукувати поперечні зв’язки ДНК, які вважаються відповідальними за деплецію стовбурових клітин та протипухлинну дію.

Фармакодинамічні ефекти

Треосульфан має широку протипухлинну та протилейкемічну активність. Це було продемонстровано на прикладі лімфом/лейкемій, сарком та гепатом у мишей та щурів, яким було проведено трансплантації, а також ксенотрансплантатів пухлин людини, біоптатів пухлин людини та клітинних ліній.

Імунодепресивні ефекти треосульфану пояснюються його токсичністю щодо примітивних та коммітованих клітин-попередників, Т- та природних клітин-кілерів, зменшенням насиченості клітинами первинних та вторинних лімфатичних органів та преклюзивним ефектом щодо «цитокінового шторму», що передує розвитку захворювання «трансплантат проти господаря» (GvHD), а також бере участь у патогенезі вено-оклюзійної хвороби.

Клінічна ефективність та безпека

У базовому дослідженні фази III дорослі пацієнти з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) чи мієлодиспластичним синдромом (МДС) та підвищеним ризиком для стандартних кондиціонуючих терапій через старший вік (≥ 50 років) чи супутні захворювання (індекс коморбідності трансплантації гемопоетичних клітин [ТГК-КІ] оцінка > 2) були рандомізовані / для отримання режиму кондиціонування 3 х 10 г/м² треосульфану, комбінованого з флударабіном (FT₁₀; n=220), чи режиму внутрішньовенного бусульфану (загальна доза 6,4 мг/кг), комбінованого з флударабіном (FB2; n=240), з послідуючою алло-ТГСК. У 64% пацієнтів був ГМЛ та у 36% — МДС. Середній вік пацієнтів був 60 років (діапазон 31—70 років); 25% пацієнтів були старшими за 65 років. Основним критерієм оцінки у даному дослідженні було виживання без подій (EFS) через 2 роки. Подіями вважався рецидив хвороби, не приживлення трансплантату чи смерть (залежно від того, що фіксувалось раніше). Не менша ефективність групи FT₁₆ порівняно з контрольною групою FB2 була доведена статистично. (Малюнок 1).

Малюнок 1: Оцінка виживання без подій за методом Каплан-Мейєра (аналіз повної вибірки)

^a3 урахуванням типу донора як фактора, групи ризику та центру як страт за допомогою регресійної моделі Кокса.

^ьДля тестування не меншої ефективності треосульфану в порівнянні з бусульфаном.

^cДля тестування переваги треосульфану в порівнянні з бусульфаном.

Аналізи EFS протягом 2 років за різними заздалегідь визначеними підгрупами (тип донора, група ризику, хвороба, вікова група, оцінка ТГК-КІ, статус ремісії на початку дослідження та різні комбінації цих параметрів) увесь час були на користь режиму з треосульфаном (відношення ризиків [BP] FT₁₀ проти FB2 <1), за винятком одного (група ризику І пацієнтів з МДС; ВР 1,14 [95% ДІ 0,48, 2,63]).

Детальні результати наведені в Таблиці 1.

Таблиця 1: Результати лікування за 24 місяці (аналіз повної вибірки)

^а Оцінка за методом Каплан-Мейера; ^ь з урахуванням типу донора, групи ризику та центру за допомогою регресійної моделі Кокса

Результата GvHD представлені в Таблиці 2.

Таблиця 2: Кумулятивна частота GvHD (аналіз повної вибірки)

Інформація про кондиціонування на основі треосульфану (FT₁₄ режим ± тіотепа; див розділ «Спосіб застосування та дози») у дорослих пацієнтів із незлоякісними порушеннями (НЗП) обмежена. Основними показаннями для алло-ТГСК з кондиціонуванням на основі треосульфану у дорослих НЗП-пацієнтів є гемоглобінопатії (напр., серповидно-клітинна анемія, велика таласемія [ВТ]), первинна імунна недостатність, гемофагоцитарне порушення, імунне порушення регуляції та недостатність кісткового мозку).

В одному дослідженні 31 НЗП-пацієнт отримував лікування у режимі FT14 плюс антитимоцитарний глобулін. Вік пацієнтів коливався від 0,4 до 30,5 років, у 29% показники ТГК-КІ були > 2. В усіх пацієнтів фіксували приживлення трансплантатів із середнім часом приживлення нейтрофілів за 21 (діапазон 12–46) день. Прогнозоване дворічне загальне виживання становило 90%. Повна відповідь захворювання спостерігалася у 28 пацієнтів (90%), вимірювана за клінічними симптомами та за лабораторними показниками (Берроуз Л.М. (Burroughs LM) та наук, гр., Біологія крові та трансплантація кісткового мозку 2014; 20(12):1996–2003).

Італійська дослідницька група лікувала 60 ТМ-пацієнтів (віковий діапазон 1–37 років; у тому числі було 12 дорослих) із режимом FT 14 плюс тіотепа. В усіх пацієнтів фіксували приживлення трансплантатів, крім одного, який помер на День +11; середній час до відновлення рівня нейтрофілів та тромбоцитів становив 20 днів. В середньому період подальшого спостереження становив 36 місяців (діапазон 4–73), ймовірність 5-річного загального виживання становила 93% (95% ДІ 83–97%). Ніякої різниці щодо результатів між дітьми та дорослими не спостерігалося (Бернардо М.Е. (Bernardo ME) та наук, гр.; Кров 2012; 120(2):473–6).

Ретроспективне порівняння кондиціонування на основі треосульфану (n=16) проти кондиціонування на основі бусульфану (n=81) у дорослих пацієнтів виявило цілком порівнянні показники виживання (70,3 ± 15,1% проти 69,3 ± 5,5%), тоді як ризик щодо гострого GvHD був нижчим у групі треосульфану (співвідношення шансів 0,28; 95% ДІ 0,12- 0,67; Р = 0,004) (Каоці Г. (Caocci G) та наук, гр.; Американський журнал з гематології 2017; 92(12):1303–1310).

Діти

Ефективність та безпеку кондиціонування на основі треосульфану оцінювали на прикладі групи 70 пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ), ГМЛ, МДС, чи ювенільним мієломоноцитарним лейкозом (ЮММЛ), які отримували режим кондиціонування на основі треосульфану та флударабіну з (n=65) чи без (n=5) тіотепи. Загалом 37 пацієнтів (52,9%) були молодшими 12 років.

У жодного пацієнта не було зафіксовано первинне неприживлення трансплантату, але в одного пацієнта з ГЛЛ було зафіксовано вторинне неприживлення трансплантату. Частотість розвитку повного химеризму донорського типу становила 94,2% (90% ДІ 87,2–98,0%) при візиті на День + 28, 91,3% (90% ДІ 83,6–96,1%) при візиті на День + 100 та 91,2% (90% СІ 1 82,4–96,5%) при візиті через 12 місяців.

Загальне виживання через 12 місяців становило 91,4% (90% ДІ 83,9–95,5%). Загалом 7 із 70 пацієнтів (10,0%) померло, двоє пацієнтів через рецидив/прогресування захворювання, троє пацієнтів — через причини, пов'язані з трансплантацією, та ще два пацієнти з інших причин. Відсутність летальних випадків, пов’язаних із трансплантацією, до Дня +100 після ТГСК (первинна контрольна точка) становила 98,6% (90% ДІ 93,4–99,7%), оскільки один із 70 пацієнтів помер через причину, пов'язану з трансплантацією/лікуванням, до Дня +100 після ТГСК. Смертність, пов'язана з трансплантацією, через 12 місяців становить 2,9% (90% ДІ 0,9–8,9%). В одинадцяти пацієнтів спостерігали рецидив/прогресування. Кумулятивна частота рецидивів/прогресування становить 15,7% (90% ДІ 8,6–22,9%) на Місяць +12. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання подавати результати дослідження з кондиціонування на основі треосульфану у педіатричних пацієнтів із незлоякісними захворюваннями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Треосульфан являється пропрепаратом, який у фізіологічних умовах (pH 7,4; 37 °С) спонтанно перетворюється в проміжний продукт із моноепоксидом та L-діепоксибутаном із періодом напіввиведення 2,2 години.

Абсорбція

Після внутрішньовенного введення пікові рівні в плазмі досягаються в кінці часу введення інфузії. Максимальні рівні у плазмі крові (середнє значення ± СВ) дорослих пацієнтів після 2-годинної внутрішньовенної інфузії по 10, 12, 14 г/м² треосульфану становили 306 ± 94 мкг/мл, 461 ± 102 мкг/мл, та 494 ±126 мкг/мл, відповідно.

Розподіл

Треосульфан швидко розподіляється в організмі; однак, його проникнення через гематоенцефалічний бар'єр є досить обмеженим (див. інформацію «Доклінічні дані з безпеки». Об'єм розподілу у дорослих пацієнтів становить близько 20–30 літрів. Накопичення дози при рекомендованому щоденному лікуванні протягом трьох днів поспіль не спостерігалося. Треосульфан не зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація

За фізіологічних умов (pH 7,4, температура 37 °С) фармакологічно неактивний треосульфан спонтанно (неферментативно) перетворюється в активний проміжний продукт моноепоксиду (S,S-ЕБДМ = (2S,3S)-1,2-епоксибутан-3,4-діол-4-метансульфонат) і, врешті, в L- діепоксибутан (S,S-ДЕБ = (2S,3S)-1,2:3,4-діепоксибутан).

При концентраціях до 100 мкМ треосульфан не має однозначного впливу на активність CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6 чи ЗА4 in vitro. Отже, треосульфан навряд чи бере участь у, чи сприяє потенційним взаємодіям, опосередкованим CYP450, in vivo.

Виведення

Концентрації треосульфану в плазмі знижуються в геометричній прогресії і найкраще описуються процесом елімінації першого порядку, що забезпечується двокамерною моделлю.

Кінцевий період напіввиведення (Т_1/28) внутрішньовенно введеного треосульфану (до 47 г/м²) становить приблизно 2 години. Приблизно 25–40% дози треосульфану виводиться у незміненому вигляді з сечею протягом 24 годин, майже 90% якого — протягом перших 6 годин після введення.

Лінійність/нелінійність

Регресійний аналіз площі під кривою (AUCo-∞) порівняно з дозою треосульфану показав лінійну кореляцію.

Ниркова та печінкова недостатність

Фармакокінетичні дослідження з треосульфаном у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки не проводились, оскільки такі пацієнти, як правило, виключаються з алло- ТГСК. Близько 25–40% треосульфану виводиться із сечею; однак ніякого впливу функції нирок на очищення нирок від треосульфану не спостерігалося.

Діти

Розрахунок дози був звичайним, просто на основі ППТ, оскільки менші діти та немовлята із нижчим показником ППТ одержують значно більший вплив (AUC) порівняно з підлітками. Отже, дозування треосульфану для педіатричних пацієнтів має бути підібране відповідно до ППТ (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

Середній видимий термінальний період напіввиведення треосульфану порівнювали між різними віковими групами, який коливався між 1,3 та 1,6 години.

Доклінічні дані з безпеки

Завдяки своєму алкілуючому механізму дії треосульфан характеризується як генотоксична сполука з канцерогенним потенціалом. Спеціальних досліджень щодо токсичності репродуктивної функції та розвитку від треосульфану на тваринах не проводилось. Однак під час тестів на хронічну токсичність у щурів було встановлено, що він чинить суттєвий вплив на сперматогенез та функцію яєчників. Опубліковано літературні дані щодо гонадотоксичності треосульфану у мишей у їх допубертатний і пубертатний періоди. Опубліковані дані про введення L-діепоксибутану (алкілуючий продукт перетворення треосульфану) мишам та щурам виявили порушення фертильності, розвитку матки та яєчників, а також сперми.

Дослідження статевонезрілих тварин

У дослідженнях токсичності у статевонезрілих щурів треосульфан індукував незначне уповільнення фізичного розвитку та невелику затримку розкриття піхви у самок. У щурів спостерігали дуже низький рівень проникнення треосульфану через гематоенцефалічний бар’єр. Концентрація треосульфану в мозковій тканині була на 95%-98% нижчою, ніж у плазмі. Однак було виявлено приблизно в 3 рази більший вплив на тканини мозку статевонезрілих щурів порівняно з молодими дорослими особами.

Аналоги Треконді