Фармакодинаміка.

Механізм дії

Канакінумаб є моноклональним антитілом повністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіну-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаб специфічно зв’язується з високою спорідненістю з людським IL-1 бета і нейтралізує біологічну активність людського IL-1 бета, блокуючи його взаємодію з рецепторами IL-1, тим самим запобігаючи активації IL-1 бета-індукованого гена і продукування запальних медіаторів.

Фармакодинамічні ефекти

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром), періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF)

У клінічних дослідженнях у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (CAP-синдром), періодичним синдромом, пов’язаним з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдромом гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейною середземноморською лихоманкою (FMF), у яких відбувається неконтрольований викид IL-1 бета, спостерігається швидка реакція на терапію канакінумабом, тобто лабораторні показники, такі як високий рівень С-реактивного білка (СРБ) і сироваткового амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофілів та тромбоцитів і лейкоцитоз, швидко нормалізувалися.

Хвороба Стілла (включаючи хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA))

Хвороба Стілла дорослого віку та системний ювенільний ідіопатичний артрит є тяжким аутозапальним вродженим захворюванням, спричиненим прозапальними цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.

Основні ознаки системного ювенільного ідіопатичного артриту включають лихоманку, висип, гепатоспленомегалію, лімфаденопатію, полісерозит і артрит.

Лікування канакінумабом спричиняло швидке і стійке зменшення як суглобових, так і системних проявів системного ювенільного ідіопатичного артриту зі значним скороченням кількості запалених суглобів, послабленням лихоманки і зниженням гостроти реактивного опору у більшості пацієнтів.

Подагричний артрит

Причиною нападу подагричного артриту є кристали уратів (моногідрати мононатрієвих уратів) у суглобах і навколишніх тканинах, які активізують резидентні макрофаги для утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасоми. Активація макрофагів і супутній підвищений викид IL-1 бета призводять до гострої хворобливої запальної реакції. Інші активатори природної імунної системи, такі як ендогенні агоністи толл-подібних рецепторів, можуть робити внесок у транскрипційну активацію гена IL-1 бета, ініціюючи напад подагричного артриту. Після лікування канакінумабом маркери запалення С-реактивний білок (СРБ) і сироватковий амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервоніння) в ураженому суглобі швидко зникають.

Клінічна ефективність і безпека

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAP-синдром)

Ефективність та безпека препарату Іларіс були продемонстровані у пацієнтів з різним ступенем тяжкості захворювання і різними фенотипами (у тому числі тяжких форм сімейного холодового аутозапального синдрому / сімейної холодової кропив’янки, синдрому Макла – Уельса і мультисистемного запального захворювання неонатального віку / хронічного дитячого неврологічного шкірно-артикулярного синдрому). Тільки пацієнти із підтвердженою мутацією NLRP3 були включені в ключове дослідження.

У фазі дослідження I/II препарат Іларіс мав швидкий початок дії: симптоми зникали або значно слабшали протягом одного дня. Лабораторні показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофілів і тромбоцитів, швидко нормалізувалися протягом декількох днів після введення Іларісу.

Ключове 48-тижневе багатоцентрове дослідження складалося з трьох частин: 8-тижневого відкритого періоду (частина I), 24-тижневого рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду (частина III). Метою дослідження було оцінити ефективність, безпеку і переносимість Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином.

- Частина I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркерів на Іларіс (визначається як глобальна оцінка лікаря щодо аутозапального захворювання і захворювання шкіри
≤ мінімуму та значення СРБ або САА < 10 мг/л) спостерігалися у 97 % пацієнтів і з’являлися через 7 днів від початку лікування. Значне поліпшення було відзначено у клінічній оцінці лікаря щодо активності аутозапалення: глобальна оцінка активності аутозапального захворювання, оцінка захворювання шкіри (кропив’янка, шкірний висип), біль у суглобах, міалгія, головний біль/ мігрень, кон’юнктивіт, втома/нездужання, оцінка інших пов’язаних симптомів, оцінка симптомів пацієнтом.

- Частина II: у період відміни основного дослідження первинна кінцева точка була визначена як частка пацієнтів з рецидивом захворювання/ повторним загостренням: 0 % пацієнтів із рецидивом при застосуванні Іларісу в порівнянні з 81 % пацієнтів, рандомізованих у групу плацебо.

- Частина III: пацієнти, які отримували плацебо в частині II, у яких відбувся рецидив і зберігалася клінічна і серологічна відповідь після вступу у відкриту частину подовження дослідження Іларісу.

Таблиця 1. Ефективність у фазі III ключового плацебо-контрольованого дослідження у період виведення (частина II)

Показник	Іларіс N=15 n (%)	Плацебо N=16 n (%)	p-рівень
Первинна кінцева точка (загострення) Кількість пацієнтів із рецидивом захворювання в частині II	0 (0 %)	13 (81 %)	<0,001
Маркери запалення* С-реактивний білок, мг/л Сироватковий амілоїд А, мг/л	1,10 (0,40) 2,27 (-0,20)	19,93 (10,50) 71,09 (14,35)	<0,001 0,002
*Середня зміна від початку частини II

Проведено два відкриті неконтрольовані довготривалі дослідження фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносимість та ефективність канакінумабу у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Загальна тривалість лікування становить від 6 місяців до 2 років. Інше було відкритим дослідженням канакінумабу для оцінки ефективності і безпеки для пацієнтів-японців із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, тривалістю 24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів без рецидиву на 24-му тижні, у тому числі тих пацієнтів, яким дозу було збільшено.

За об’єднаним аналізом ефективності цих двох досліджень 65,6 % пацієнтів, які раніше не лікувалися канакінумабом, досягли повної відповіді при дозі 150 мг або 2 мг/кг, тоді як 85,2 % пацієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовували 600 мг або 8 мг/кг (або навіть вище), 43,8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у віці від 2 до 4 років, які досягли повної відповіді (57,1 %), була меншою порівняно із старшими дітьми та дорослими пацієнтами. Серед пацієнтів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримували відповідь без рецидиву.

Досвід застосування окремим пацієнтам, які досягли повної відповіді після збільшення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висока доза може бути корисною для пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримують повну відповідь при рекомендованих дозах (150 мг або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіше вводилася пацієнтам віком від 2 до 4 років і пацієнтам із симптомами NOMID/CINCA у порівнянні з FCAS або MWS.

Було проведено 6-річне реєстрове спостереження з метою отримання даних про довгострокову безпеку та ефективність лікування канакінумабом педіатричних та дорослих пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, у звичайній клінічній практиці. Дослідження включало 243 пацієнти із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (у тому числі 85 пацієнтів віком до 18 років). Активність хвороби оцінювали як її відсутність або як легку/помірну більш ніж у 90 % пацієнтів у всі періоди часу після початкового періоду дослідження, а середні серологічні маркери запалення (СРБ та САА) були нормальними (<10 мг/літр) у всі моменти часу після базового періоду. Хоча приблизно 22 % пацієнтів, які отримували канакінумаб, потребували коригування дози, лише невеликий відсоток пацієнтів (1,2 %) припинив застосування канакінумабу через відсутність терапевтичного ефекту.

Педіатрична популяція

У дослідженнях періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, брали участь загалом 80 педіатричних пацієнтів віком від 2 до 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричних пацієнтів не було жодних клінічно значущих відмінностей в ефективності, безпеці та профілі переносимості Іларісу у порівнянні із загальною популяцією. Більшість педіатричних пацієнтів досягли поліпшення клінічних симптомів та об’єктивних маркерів запалення (наприклад САА і СРБ).

Ефективність, безпеку та переносимість препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженні за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до 2 років), застосовуючи початкові дози, розраховані на основі маси тіла, – 2–8 мг/кг.
В дослідженні також оцінювали вплив канакінумабу на утворення антитіл до стандартних дитячих вакцин. Ніяких відмінностей в безпеці або ефективності не спостерігалося у пацієнтів віком до 2 років у порівнянні з пацієнтами віком від 2 років. Всі пацієнти, які отримували неживі стандартні дитячі вакцини (N = 7), мали захисні рівні антитіл.

Періодичний синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноглобулінемії D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейна середземноморська лихоманка (FMF)

Ефективність та безпека канакінумабу для лікування періодичного синдрому, пов’язаного з рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдрому гіперімуноглобулінемії D (HID-синдрому) / дефіцит мевалонаткінази (MKD), сімейної середземноморської лихоманки (FMF) були продемонстровані в фазі ІІІ одного ключового дослідження, що складалося з чотирьох частин (N2301) і включало три окремі когорти хвороб.

- Частина I: пацієнти кожної групи пацієнтів віком від 2 років включені в 12-тижневий скринінговий період, протягом якого їх оцінювали на наявність загострення хвороби.

- Частина II: пацієнти із загостренням хвороби були рандомізовані для 16-тижневого подвійно сліпого плацебо-контрольованого періоду лікування, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумабу (2 мг/кг для пацієнтів із масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні 4 тижні. Пацієнтам віком від 28 днів, але < 2 років було дозволено брати участь у відкритій частині II Частини дослідження безпосередньо як нерандомізовані пацієнти (та були виключені з первинного аналізу ефективності).

- Частина III: пацієнти, які пройшли 16-тижневий курс лікування і були класифіковані як респондери (ті що відповіли на лікування), були повторно рандомізовані для 24-тижневого подвійно сліпого періоду відміни, протягом якого вони отримували 150 мг канакінумабу (2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) підшкірно або плацебо кожні 8 тижнів.

- Частина IV: усі пацієнти ІІІ частини, які отримували канакінумаб, мали право брати участь у продовженні 72-тижневого відкритого періоду лікування.

Всього було зараховано 185 пацієнтів віком від 28 днів, а загалом 181 пацієнта у віці від 2 років рандомізовано у частині II дослідження.

Первинною кінцевою точкою ефективності рандомізованого періоду лікування (частина II) була частка респондентів у кожній групі, яка на 15 день відзначила зменшення індексу загострення хвороби та не відчула нового загострення протягом решти 16-тижневого періоду лікування (визначена як повна відповідь). Зменшення індексу загострення хвороби визначалося як таке, що має загальну оцінку лікаря (PGA) за шкалою активності захворювання < 2 («мінімальне захворювання або немає») та рівень СРБ в межах норми (≤ 10 мг/л) або зниження ≥ 70 % від вихідного рівня. Нове загострення визначалося як показник PGA ≥ 2 («легке, середнє або тяжке захворювання») та рівень СРБ ≥ 30 мг/л. Вторинні кінцеві точки, які базуються на результатах 16 тижня (кінець ІІ частини), включали частку пацієнтів, які досягли показника PGA < 2, частку пацієнтів із серологічною ремісією (визначено як СРБ ≤ 10 мг/л) та частку пацієнтів з нормалізованим рівнем SAA (визначена як SAA ≤ 10 мг/л).

За первинною кінцевою точкою ефективності канакінумаб був кращим за плацебо для всіх трьох груп хвороб. Канакінумаб також продемонстрував кращу ефективність порівняно з плацебо у вторинних кінцевих точках PGA < 2 та СРБ ≤ 10 мг/л у всіх трьох групах. Більша частка пацієнтів нормалізувала САА (≤ 10 мг/л) на 16-му тижні при лікуванні канакінумабом порівняно з плацебо у всіх трьох групах зі статистично значущою різницею, що спостерігалася у пацієнтів з TRAP-синдромом.

Таблиця 2. Ефективність у фазі III ключового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження у період лікування (частина II)

Показник	Канакінумаб, n/N (%)	Плацебо, n/N (%)	p-рівень
Первинна кінцева точка (загострення) Кількість пацієнтів, у яких на 15-ий день було виявлено індекс загострення хвороби та які не відчули нового загострення протягом решти 16-тижневого періоду лікування
FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	19/31 (61,29) 13/37 (35,14) 10/22 (45,45)	2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33)	<0,0001* 0,0020* 0,0050*
Вторинна кінцева точка (хвороба та маркери запалення)
Глобальна оцінка лікаря < 2 FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	20/31 (64,52) 17/37 (45,95) 10/22 (45,45)	3/32 (9,38) 2/35 (5,71) 1/24 (4,17)	<0,0001 0,0006 0,0028**
С-реактивний білок ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	21/31 (67,74) 15,37 (40,54) 8/22 (36,36)	2/32 (6,25) 2/35 (5,71) 2/24 (8,33)	<0,0001 0,0010 0,0149**
Сироватковий амілоїд A ≤ 10 мг/л FMF HID-синдром/MKD TRAP-синдром	8/31 (25,81) 5/37 (13,51) 6/22 (27,27)	0,32 (0,00) 1/35 (2,86) 0,24 (0,00)	0,0286 0,0778 0,0235*
n – кількість респондентів; N – кількість оцінюваних пацієнтів. Вказує на статистичну значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі точного тесту Фішера. *Вказує на статистичну значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі моделі логістичної регресії з групою лікування та базовою лінією PGA, CRP або САА відповідно як пояснювальні змінні для кожної групи.

Титрування дози

У частині II дослідження пацієнти, які отримували канакінумаб і які мали стійку активність захворювання, отримували додаткову дозу 150 мг (або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) протягом першого місяця. Ця додаткова доза може бути надана вже через 7 днів після першої дози лікування. Усі пацієнти з титруванням залишалися у групі збільшеної дози 300 мг (або 4 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

Під час дослідницького аналізу первинної кінцевої точки було помічено, що у пацієнтів з неадекватною реакцією після першої дози підвищення дози протягом першого місяця до дози 300 мг (або 4 мг/кг) кожні 4 тижні додатково покращувало контроль загострення, зниження активності захворювання та нормалізацію рівнів СРБ та САА.

Педіатричні пацієнти

Двоє нерандомізованих пацієнтів з HID-синдром/MKD віком >28 днів – <2 років були включені у дослідження та отримували канакінумаб. Один пацієнт мав купірування індексу загострення до 15 дня після отримання однієї разової дози канакінумабу 2 мг/кг, але припинив лікування після цієї першої дози через серйозні побічні явища (панцитопенія та печінкова недостатність). Перед включенням в дослідження цей пацієнт повідомив перед включенням в дослідження про імунну тромбоцитопенічну пурпуру в анамнезі та активний медичний стан з порушеннями функції печінки. Другий пацієнт отримав початкову дозу канакінумабу 2 мг/кг та додаткову дозу 2 мг/кг на 3-му тижні, а на 5-му тижні отримав титрування до дози 4 мг/кг, що застосовувалась кожні 4 тижні до кінця ІІ частини дослідження. Купірування загострення хвороби було досягнуто до 5 тижня, і пацієнт не відчував нових загострень до кінця ІІ частини дослідження (16 тиждень).

Хвороба Стілла (хвороба Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA))

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичного ювенільного артриту оцінювали у двох базових дослідженнях (G2305 і G2301). Включені у дослідження пацієнти були віком від 2 до 20 років (середній вік 8,5 року і середня тривалість хвороби 3,5 року на початок дослідження) і мали активне захворювання, що визначалося за наявністю 2 і більше суглобів з активним артритом, лихоманкою і підвищеним СРБ.

Дослідження G2305

G2305 – рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване 4-тижневе дослідження.

У ньому вивчали короткострокову ефективність препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізованих для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановлення частки пацієнтів, яка на 15-й день досягла мінімального поліпшення на 30 % відповідно до критеріїв педіатричної Американської колегії ревматологів (АКР). Ці критерії були адаптовані для можливості включення пацієнтів без лихоманки. Лікування препаратом Іларіс поліпшило усі показники АКР в порівнянні з плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 3).

Таблиця 3. Педіатричні показники АКР і статус захворювання на 15-й та 29-й день

Показник	15-й день		29-й день
Показник	Іларіс N=43	Плацебо N=41	Іларіс N=43	Плацебо N=41
AКР30	84 %	10 %	81 %	10 %
AКР50	67 %	5 %	79 %	5 %
AКР70	61 %	2 %	67 %	2 %
AКР90	42 %	0 %	47 %	2 %
AКР100	33 %	0 %	33 %	2 %
Неактивне захворювання	33 %	0 %	30 %	0 %
Різниця в лікуванні для всіх показників АКР була значною (p ≤ 0,0001)

Результати адаптованих педіатричних показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалися із загальними результатами показників АКР. На 15-й день середня зміна від вихідного рівня у кількості суглобів з активним артритом і обмежений діапазон руху становили відповідно −67 % і −73 % для Іларісу (N = 43) порівняно з медіаною зміни 0 % і 0 % у групі плацебо (N = 41). Середня зміна у шкалі болю у пацієнта (0–100 мм візуальної аналогової шкали) на 15-й день була 50,0 мм для Іларісу (N = 43) порівняно з +4,5 мм для плацебо (N = 25). Середня зміна показника болю у пацієнтів була узгодженою на 29-й день.

Дослідження G2301

G2301 – рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження профілактики загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідження складалося з двох частин з двома незалежними первинними кінцевими точками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пацієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили кожні 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Пацієнти у частині II (подвійно сліпа) отримували Іларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостереження 37 загострень.

Зменшення дози кортикостероїдів

Зі 128 пацієнтів, які приймали кортикостероїди та брали участь в першій частині дослідження, 92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостероїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли значно знизити дозу кортикостероїдів, а 42 (46 %) – припинили застосування кортикостероїдів.

Час до першого загострення

У пацієнтів, які приймали препарат Іларіс в другій частині дослідження, спостерігалось зниження ризику загострення захворювання на 64 % порівняно з групою плацебо (співвідношення ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17–0,75; p = 0,0032). У шістдесяти трьох зі 100 пацієнтів, які брали участь в другій частині дослідження в групі плацебо або канакінумабу, не спостерігалось загострення захворювання протягом періоду спостереження (максимально до 80 тижнів).

Результати досліджень G2305 та G2301, пов’язані зі здоров’ям і якістю життя

На фоні лікування препаратом Іларіс спостерігалось клінічно значуще покращення фізичної функції і якості життя пацієнтів. Під час дослідження G2305 за даними анкети оцінки стану здоров’я дітей за методом найменших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс порівняно з групою плацебо, що в 3,6 раза перевищує мінімальну клінічно значущу відмінність 0,19 (р = 0,0002). Середнє покращення в порівнянні з вихідним рівнем наприкінці другої частини дослідження G2301 становило 0,88 (79 %). Статистично значуще покращення за показниками анкети оцінки стану здоров’я дітей PF50 спостерігалося в групі препарату Іларіс в порівнянні з групою плацебо у дослідженні G2305 (фізичний стан р = 0,0012; психосоціальне благополуччя р = 0,0017).

Об’єднаний аналіз ефективності

Дані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані під час досліджень G2305, G2301, а також розширеного дослідження, були об’єднані для оцінки ефективності. Ці дані свідчать про однакові покращення в порівнянні з вихідним рівнем адаптованих педіатричних показників АКР та їхніх компонентів вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігалися в плацебо-контрольованому дослідженні (G2305). На 12-й тиждень адаптовані педіатричні показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 становили 70 %, 69 %, 61 %, 49 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацієнтів мали неактивне захворювання (N = 178).

Ефективність, що спостерігалась під час проведення досліджень G2305 і G2301, підтримувалась в довгостроковому відкритому розширеному дослідженні, яке наразі продовжується (наявні дані за період спостереження з медіаною 49 тижнів). У цьому дослідженні 25 пацієнтів, які мали сильну реакцію за даними АКР протягом щонайменше 5 місяців, знижували дозу препарату Іларіс до 2 мг/кг кожні 4 тижні і підтримували педіатричну ACR100 відповідь під час застосування зниженої дози (медіана 32 тижні, 8–124 тижні).

Хоча результати є обмеженими, дані клінічних досліджень свідчать про те, що пацієнти, які не реагують на лікування тоцилізумабом або анакінрою, можуть реагувати на лікування канакінумабом.

Дослідження G2306

Дослідження G2306 було відкритим дослідженням для оцінки підтримки відповіді на лікування при зменшенні дози канакінумабу (2 мг/кг кожні 4 тижні) або подовженні інтервалу (4 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували канакінумаб 4 мг/кг кожні 4 тижні. Сімдесят п’ять пацієнтів у віці від 2 до 22 років, які зберігали неактивний статус захворювання протягом принаймні 6 місяців поспіль (клінічна ремісія) на монотерапії канакінумабом, включаючи пацієнтів, які змогли зберегти неактивний статус захворювання з припиненням супутнього застосування кортикостероїдів та/або метотрексату принаймні 4 тижні, були рандомізовані для отримання канакінумабу 2 мг/кг кожні 4 тижні (N = 38) або канакінумабу 4 мг/кг кожні 8 тижнів (N = 37). Через 24 тижні 71 % (27/38) пацієнтів, які отримували знижену дозу (2 мг/кг кожні 4 тижні), і 84 % (31/37) пацієнтів, яким подовжили інтервал дозування (4 мг/кг кожні 8 тижнів), змогли зберегти неактивний статус захворювання протягом 6 місяців. Із пацієнтів, які перебували у клінічній ремісії та продовжували подальше зниження дози (1 мг/кг кожні 4 тижні) або подовження інтервалу дозування (4 мг/кг кожні 12 тижнів), 93 % (26/28) та 91 % (30/33) пацієнтів відповідно змогли зберегти неактивний статус захворювання протягом 6 місяців. Пацієнтам, які зберігали неактивний стан захворювання протягом 6 додаткових місяців при цій мінімальній дозі прийому, було дозволено припинити застосування канакінумабу. Загалом 33 % (25/75) пацієнтів, рандомізованих для зменшення дози або подовження інтервалу дозування, змогли припинити лікування канакінумабом та зберегти неактивний стан захворювання протягом 6 місяців. Швидкість побічних явищ в обох групах лікування була схожа на таку у пацієнтів, які отримували канакінумаб 4 мг/кг кожні 4 тижні.

Хвороба Стілла дорослого віку (AOSD)

Ефективність застосування канакінумабу у дозуванні 4 мг/кг (максимум до 300 мг), що застосовується кожні 4 тижні пацієнтам з AOSD, у рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 36 пацієнтів (від 22 до 70 років) була схожою з такою, що спостерігалась у пацієнтів із SJIA. У дослідженні GDE01T більша частка пацієнтів (12/18, 66,7 %) у групі застосування канакінумабу, ніж у групі плацебо (7/17, 41,2 %), продемонструвала покращення порівняно з вихідним Показником Активності Захворювання 28 Швидкості Осідання Еритроцитів (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 тижні, який не досяг статистичної значущості (співвідношення шансів 2,86, різниця в лікуванні [%] 25,49 [95 % ДІ: 9,43, 55,80]). До 4 тижня 7 із 18 пацієнтів (38,9 %), які застосовували канакінумаб, вже досягли ремісії DAS28-ESR проти 2 з 17 пацієнтів (11,8 %), які отримували плацебо.

Ці дані узгоджуються з результатами об’єднаного аналізу ефективності 418 пацієнтів із SJIA, який показав, що ефективність канакінумабу у підгрупі пацієнтів із SJIA у віці від 16 до < 20 років (n = 34) відповідала ефективності, що спостерігається у пацієнтів менше ніж 16 років (n = 384).

Подагричний артрит

Ефективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричного артриту була продемонстрована у двох багатоцентрових, рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з частим проявом подагричного артриту (3 або більше нападів протягом попередніх 12 місяців) при неможливості застосування НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказаннями, непереносимістю або недостатньою ефективністю). Дослідження тривали 12 тижнів з подальшим 12-тижневим подвійно сліпим розширенням. Загалом 225 пацієнтам застосовували Іларіс підшкірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньом’язово триамцинолону ацетонід (ТА) у дозі 40 мг на момент початку дослідження і після повторення нападу. Середня кількість нападів подагричного артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % пацієнтів мали супутні захворювання, в тому числі артеріальну гіпертензію (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хронічні захворювання нирок стадії ≥ 3 (25 %). Приблизно одна третина пацієнтів, включених у дослідження (76 [33,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] в групу триамцинолону), не могли застосовувати НПЗП і колхіцин (непереносимість, протипоказання або відсутність реакції). Супутня терапія для зниження уратів (ULT) застосовувалася 42 % пацієнтів при включенні у дослідження.

Складовими первинними кінцевими точками були: (I) інтенсивність болю при подагричному артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS ) через 72 години після введення дози і (II) час першого нового нападу подагричного артриту.

У загальній популяції дослідження інтенсивність болю була статистично значно нижчою при застосуванні Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолону ацетонідом через 72 години. Іларіс також знижує ризик подальших нападів (див. таблицю 4).

Результати ефективності у підгрупі пацієнтів, які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, і тих, хто приймали ULT, не отримали результату від ULT або мали протипоказання до ULT (N = 101), узгоджувалися із дослідженням в загальній популяції зі статистично значущими відмінностями в порівнянні з триамцинолону ацетонідом щодо інтенсивності болю через 72 години (−10,2 мм, р = 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвідношення ризиків 0,39, р = 0,0047 на 24-му тижні).

Результати ефективності для скороченої підгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосовували ULT (N = 62), представлено в таблиці 3. Лікування Іларісом сприяло зменшенню болю і зниження ризику подальших нападів у пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, хоча різниця у лікуванні порівняно з триамцинолону ацетонідом була менш вираженою, ніж у загальній популяції дослідження.

Таблиця 4. Ефективність у загальній популяції дослідження та підгрупі пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП або колхіцин

Кінцева точка ефективності	Загальна популяція дослідження N=454	Пацієнти, які не можуть застосовувати НПЗП та колхіцин, яким застосовують ULT N=62
Лікування нападів подагричного артриту (інтенсивність болю (VAS) через 72 години)
Оцінка середньої різниці методом найменших квадратів для триамцинолону ацетоніду СІ p-рівень, 1-сторонній	−10,7 (−15,4, −6,0) p < 0,0001*	−3,8 (−16,7, 9,1) p = 0,2798
Ризик зниження наступних нападів подагричного артриту, що оцінюється за часом до першого загострення (24 тижні)
Співвідношення ризику для триамцинолону ацетоніду СI p-рівень, 1-сторонній	0,44 (0,32, 0,60) p < 0,0001*	0,71 (0,29, 1,77) р = 0,2337
*Позначає значущий p-рівень ≤0,025.

Результати дослідження безпеки показали збільшення кількості випадків несприятливих подій після застосування канакінумабу в порівнянні з триамцинолону ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виникали будь-які негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.

Пацієнти літнього віку

В цілому, ефективність, безпека та профіль переносимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянними з такими у пацієнтів віком до 65 років.

Пацієнти на терапії для зниження уратів (ULT)

У клінічних дослідженнях Іларіс безпечно застосовували разом із ULT. У загальній популяції дослідження пацієнти на терапії ULT мали менш виражене зменшення болю і зниження ризику подальших нападів подагричного артриту порівняно з пацієнтами, які не проходили ULT.

Імуногенність

Жодних анафілактичних реакцій не спостерігалося у пацієнтів, які отримували Іларіс.

Антитіла проти препарату Іларіс спостерігалися приблизно у 1,5 %, 3 % і 2 % пацієнтів, які отримували Іларіс для лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, системного ювенільного ідіопатичного артриту (SJIA) і подагричного артриту відповідно.

Антитіл проти канакінумабу не спостерігалося у пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF, які отримували дози 150 мг та 300 мг протягом 16 тижнів лікування.

Педіатрична популяція

Заявник завершив чотири педіатричних плани досліджень щодо канакінумабу (для CAP-синдрому, SJIA, FMF – HID-синдрому/MKD та TRAP-синдрому відповідно). Цю інформацію про препарат було оновлено, щоб включати результати досліджень застосування канакінумабу педіатричній популяції.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представляти результати досліджень Іларісу в усіх підкласах досліджень педіатричної популяції при подагричному артриті.

Фармакокінетика.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAPS)

Всмоктування

Пікова сироваткова концентрація канакінумабу (Cmax) спостерігалася приблизно через 7 днів після одноразового підшкірного введення 150 мг дорослим пацієнтам з CAPS. Середній період напіввиведення становив 26 днів. Середні значення Cmax та AUCinf після введення одноразової підшкірної дози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становили
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступність при підшкірному введенні канакінумабу за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і Cmax) збільшувалися пропорційно дозі в діапазоні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді внутрішньовенної інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозовані значення стаціонарної експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) після підшкірного введення 150 мг (або 2 мг/кг) кожні 8 тижнів були дещо вищі у пацієнтів з масою тіла 40–70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівняно з такими у пацієнтів з масою тіла < 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл) і > 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл). Очікуваний коефіцієнт накопичення становив 1,3 раза після 6 місяців підшкірного введення 150 мг канакінумабу кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакінумаб зв’язується з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумабу варіює залежно від маси тіла. За розрахунками, він становить 6,2 літра у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла яких 70 кг.

Виведення

Видимий кліренс (CL/F) канакінумабу збільшується з масою тіла. Він за оцінками становить 0,17 л/день у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла яких 70 кг, та 0,11 л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом, маса тіла яких 33 кг.

Не було жодних ознак прискореного кліренсу або залежних від часу змін фармакокінетичних властивостей канакінумабу після повторного введення. Після корекції маси тіла жодних фармакокінетичних відмінностей залежно від статі або віку пацієнта не спостерігалося.

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD і FMF

Біодоступність у хворих на TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF не визначалася самостійно. Очевидний кліренс (CL/F) у популяції з TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD та FMF при масі тіла 55 кг (0,14 л/д) був порівнянний з таким у популяції з CAP-синдромом при масі тіла 70 кг (0,17 л/день). Очевидний об’єм розподілу (V/F) становив 4,96 л при масі тіла 55 кг.

Після повторного підшкірного введення 150 мг кожні 4 тижні мінімальна концентрація канакінумабу на 16 тижні (Cmin) була оцінена як 15,4±6,6 мкг/мл. Орієнтовна стабільна AUCtau становила 636,7±260,2 мкг*д/мл.

Хвороба Стілла (системний ювенільний ідіопатичний артрит (SJIA) та хвороба Стілла дорослого віку (AOSD))

Біодоступність у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом окремо не визначалась. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівнювали у групах пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (0,004 л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу на кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.

Після введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумабу був у 1,6 раза вищим у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Стабільний стан досягався через 110 днів. Загальні прогнозовані середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss та AUC,ss4w становили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326,5 мкг*добу/мл відповідно.

За віковими групами AUCss4w становив 692, 615, 707 та 742 мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2–3, 4–5, 6–11 та 12–19 років відповідно. При стратифікації за масою тіла відмічалась нижня (30–40 %) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масою тіла (≤ 40 кг) порівняно з пацієнтами з високою масою тіла (> 40 кг).

На підставі аналізу фармакокінетичного моделювання популяції фармакокінетика канакінумабу у молодих дорослих пацієнтів з SJIA у віці від 16 до 20 років була схожа на таку у пацієнтів віком до 16 років. Прогнозована експозиція канакінумабу в стабільному стані при рівні дози 4 мг/кг (максимум 300 мг) у пацієнтів віком від 20 років була порівнянна з такою у пацієнтів з SJIA віком до 20 років.

Пацієнти із подагричним артритом

Біодоступність у пацієнтів із подагричним артритом не була визначена. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) порівнювали у групах пацієнтів з подагричним артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція у типового пацієнта із подагричним артритом (93 кг) після одноразової підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджується із спостережуваним збільшенням CL/F залежно від маси тіла.

Очікуваний коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.

Аналоги Іларіс