БЕЛИМУМАБ (BELIMUMABUM) Действующее вещество
механизм действия. Белимумаб — моноклональное антитело IgG1λ человека, специфичное к растворимому белку-стимулятору В-лимфоцитов человека (BLyS). Белимумаб, связываясь с BLyS — фактором выживаемости В-клеток, блокирует его связывание с рецепторами на В-клетках. Таким образом белимумаб ингибирует выживаемость В-клеток, включая аутореактивные В-клетки, и снижает дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулин. Уровень BLyS повышен у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и другими аутоиммунными заболеваниями. Существует связь между уровнем BLyS в плазме крови и активностью заболевания СКВ. Относительный вклад уровня BLyS в патофизиологические механизмы СКВ окончательно не изучен.
Фармакокинетические характеристики. Абсорбция. После п/к введения биодоступность белимумаба составляет около 74%. Равновесное состояние достигается примерно через 11 нед п/к введения. Cmax белимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 108 мкг/мл.
Распределение. Белимумаб распределяется по тканям со стационарным объемом распределения (Vss) около 5 л.
Биотрансформация. Белимумаб является белком, для которого ожидаемым путем метаболизма является деградация до небольших пептидов и отдельных аминокислот с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.
Выведение. После п/к введения белимумаб имеет конечный Т½ 18,3 сут. Системный клиренс составляет 204 мл/сут.
в качестве дополнительной терапии у взрослых больных СКВ с положительной реакцией на аутоантитела и высокой степенью активности заболевания, несмотря на стандартную терапию (например, наличие антител к двуцепочечной ДНК и низкий уровень комплемента).
В сочетании с фоновой иммуносупрессивной терапией для лечения взрослых пациентов с активным волчанковым нефритом.
терапию белимумабом должен начинать и контролировать квалифицированный врач, имеющий опыт диагностики и лечения СКВ. Рекомендуется, чтобы первая п/к инъекция белимумаба проводилась под наблюдением медицинского работника, имеющего достаточную квалификацию для управления реакциями гиперчувствительности при необходимости.
Терапия пациентов с СКВ. Рекомендуемая доза белимумаба составляет 200 мг раз в неделю п/к. Дозировка не зависит от массы тела. Следует проводить постоянную оценку состояния больного. Прекращение лечения следует рассмотреть в случае отсутствия улучшения контроля над заболеванием после 6 мес лечения.
Терапия пациентов с волчаночным нефритом. У пациентов, начинающих терапию белимумабом по поводу активного волчаночного нефрита, рекомендован такой режим дозировки: 400 мг (две инъекции по 200 мг) раз в неделю для первых 4 доз, затем 200 мг раз в неделю.
Пациентам, продолжающим терапию белимумабом по поводу активного волчаночного нефрита, рекомендованная доза составляет 200 мг в неделю. Белимумаб следует применять в сочетании с кортикостероидами и микофенолатом или циклофосфамидом для индукции или микофенолатом или азатиоприном для поддерживающей терапии. Следует проводить постоянную оценку состояния больного.
Способ введения
Предварительно заполненную ручку или предварительно заполненный шприц следует использовать только для инъекции. Рекомендуемые места инъекции — живот или бедро. При инъекции в один и тот же участок пациентам следует рекомендовать выбирать разные места инъекции для каждой инъекции; инъекции никогда не следует делать в участке, где кожа нежная, поврежденная, гиперемированная или уплотненная. При введении дозы 400 мг в одно и то же место рекомендуется делать 2 отдельные инъекции по 200 мг на расстоянии не менее 5 см друг от друга.
Особые группы населения
Пожилые пациенты. Данные о пациентах в возрасте ≥65 лет ограничены. Белимумаб следует применять с осторожностью у пожилых людей. Коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность. Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. На основе имеющейся информации у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности из-за отсутствия данных.
Печеночная недостаточность. Специальных исследований применения белимумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Коррекция дозы таким пациентам вряд ли требуется.
Детская популяция. Безопасность и эффективность введения белимумаба у детей и подростков (в возрасте младше 18 лет) не установлены. Данных нет.
повышенная чувствительность к белимумабу или к любому из вспомогательных веществ.
безопасность белимумаба у пациентов с СКВ оценивали в 3 дорегистрационных плацебо-контролируемых исследованиях в/в введения, 1 плацебо-контролируемом исследовании п/к введения и одном постмаркетинговом плацебо-контролируемом исследовании в/в введения; безопасность у пациентов с активным волчаночным нефритом оценивали в одном плацебо-контролируемом исследовании в/в введения.
Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, в частности бронхит, инфекции мочевыводящих путей; часто — вирусный гастроэнтерит, фарингит, назофарингит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; нечасто — анафилактические реакции; редко — реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Психические расстройства: часто — депрессия; нечасто — суицидальное поведение, суицидальные мысли.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — мигрень.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — диарея, тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции в месте инъекции; нечасто — ангионевротический отек, крапивница, сыпь.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в конечностях.
Общие нарушения и состояния в месте введения: часто — системные реакции, связанные с инфузией или инъекцией, лихорадка.
женщины детородного возраста/контрацепция. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения белимумабом и не менее 4 мес после последнего введения препарата.
Беременность. Данные о применении белимумаба беременным женщинам ограничены. Исследования не проводили. Кроме ожидаемого фармакологического эффекта, т.е. уменьшения количества В-клеток, исследования на обезьянах не указывают на прямое или опосредованное негативное влияние на репродуктивную токсичность.
Белимумаб не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза терапии оправдывает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли белимумаб с грудным молоком или всасывается системно после приема внутрь. Однако белимумаб был обнаружен в молоке самок обезьян, которым препарат вводили в дозе 150 мг/кг раз в 2 нед. Поскольку материнские антитела (IgG) выделяются с грудным молоком, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии белимумабом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом для женщины.
Фертильность. Нет данных о влиянии белимумаба на фертильность человека. Воздействие на мужскую и женскую фертильность не оценивалось в исследованиях на животных.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Исследований не проводилось. С учетом фармакологических свойств белимумаба предполагается отсутствие негативного влияния на такую активность. Клинический статус субъекта и профиль нежелательных реакций белимумаба следует учитывать при рассмотрении вопроса о способности пациента выполнять задачи, требующие суждения, двигательных или когнитивных навыков.
исследования взаимодействия in vivo не проводили. Образование некоторых ферментов CYP450 ингибируется благодаря повышению уровня определенных цитокинов при хроническом воспалении. Неизвестно, может ли белимумаб быть косвенным модулятором таких цитокинов. Риск косвенного снижения активности CYP белимумабом не может быть исключен. В начале или при прекращении применения белимумаба следует рассмотреть вопрос о терапевтическом мониторинге у пациентов, получающих лечение субстратами CYP с узким терапевтическим индексом, где доза индивидуально корректируется (например, варфарин).
данные о передозировке белимумаба ограничены.
Побочные реакции, о которых сообщалось в связи со случаями передозировки, соответствовали ожидаемым реакциям для белимумаба.
В случае непреднамеренной передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов и в случае необходимости назначить поддерживающую терапию.