Сандостатин® раствор для инъекций 0,05 мг ампула 1 мл №5

Октреотид - 0,05 мг

фармакодинамика. Сандостатин — синтетический октапептид, производное естественного гормона соматостатина, обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе.
У животных октреотид является более мощным ингибитором высвобождения гормона роста, глюкагона и инсулина, чем соматостатин, с большей селективностью ингибирует гормона роста и глюкагон.
У здоровых лиц Сандостатин, подобно соматостатину, подавляет:

• секрецию гормона роста, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией;
• секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, обусловленную приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином;
• секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина, октреотид подавляет гормон роста больше, чем инсулин, его введение не сопровождается рикошетной гиперсекрецией гормонов (то есть гормона роста у больных с акромегалией).
У больных, которым проводятся операции на поджелудочной железе, применение Сандостатина во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических фистул, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
У пациентов с акромегалией Сандостатин снижает концентрацию гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в плазме крови большинства пациентов. Угнетение гормона роста на 50% и более отмечают у 90% пациентов, снижение уровня гормона роста в плазме крови <5 нг/мл достигается примерно у 50% больных. У большинства пациентов с акромегалией Сандостатин заметно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, гипергидроз, утомляемость, боль в суставах, парестезии и синдром запястного канала. У пациентов с аденомой гипофиза, секретирующей гормон роста, лечение Сандостатином может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.
У больных с функциональными эндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы Сандостатин обеспечивает постоянный контроль симптомов, связанных с основным заболеванием. Ниже приведены эффекты октреотида при разных типах гастроэнтеропанкреатических опухолей. Клиническое и симптоматическое улучшение отмечают у пациентов с симптомами, связанными с опухолями, несмотря на предыдущее лечение, включая хирургическое, эмболизацию печеночных артерий и различную химиотерапию, например применение стрептозоцина и флуороурацила.
При карциноидных опухолях применение Сандостатина может уменьшать выраженность таких симптомов, как ощущение приливов и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и уменьшением выведения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП), применение Сандостатина у большинства больных приводит к уменьшению тяжести секреторной диареи, характерной для этого состояния, что, в свою очередь, улучшает качество жизни больного. Одновременно уменьшается количество сопутствующих нарушений электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых пациентов отмечают замедление или прекращение прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печени. Клиническое улучшение обычно сопровождается снижением (вплоть до нормальных значений) концентрации ВИП в плазме крови.
При глюкагономах применение Сандостатина в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению выраженности некротизирующей мигрирующей сыпи, характерной для данного состояния. Сандостатин не оказывает какого-либо существенного влияния на выраженность сахарного диабета легкой степени, который часто отмечают при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных с диареей Сандостатин вызывает уменьшение ее тяжести, что сопровождается увеличением массы тела. При применении Сандостатина часто отмечают быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным в течение длительного времени.
При гастриномах/синдроме Золлингера — Эллисона Сандостатин, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами протонного насоса или антагонистами H₂-рецепторов, может уменьшить продукцию соляной кислоты в желудке и вызвать клиническое улучшение, в том числе и в отношении диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно, обусловленных синтезом пептидов опухолью, в том числе приливов. В некоторых случаях отмечают снижение концентрации гастрина в плазме крови.
У больных с инсулиномами Сандостатин снижает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект, однако, может быть кратковременным — около 2 ч). У пациентов с операбельной опухолью Сандостатин может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационный период. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.
У пациентов с опухолью, гиперпродуцирующей рилизинг-фактор (РФ) гормона роста (соматолибериномы), Сандостатин уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции РФ гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
При рефрактерной диарее у больных СПИДом применение Сандостатина приводит к полной или частичной нормализации стула примерно у ¹/₃ больных с диареей, не контролируемой адекватной терапией противомикробными и/или противодиарейными средствами.
У пациентов, которым проводят операции на поджелудочной железе, применение Сандостатина во время операции и после нее снижает частоту развития типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических фистул, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение Сандостатина в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) обусловило более эффективную остановку кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и повышение уровня 5-дневной выживаемости. Хотя механизм действия Сандостатина точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток посредством подавления таких вазоактивных гормонов, как ВИП и глюкагон.
Фармакокинетика. Абсорбция. После п/к введения Сандостатин быстро и полностью всасывается. C_max препарата в плазме крови достигается через 30 мин.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 65%. Связывание Сандостатина с форменными элементами крови крайне незначительно. Объем распределения составляет 0,27 л/кг массы тела.
Выведение. Общий клиренс — 160 мл/мин. T_½ препарата после п/к инъекции — 100 мин. После в/в введения препарат выводится в две фазы с T_½ 10 и 90 мин соответственно. Большая часть введенной дозы пептида выводится с калом, около 32% — в неизмененном виде с мочой.
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (AUC) октреотида, введенного п/к.
Нарушение функции печени. Способность к элиминации может быть снижена на 30% у больных циррозом печени.

акромегалия: для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровня гормона роста и инсулиноподобного фактора роста (ИФР)-1 в плазме крови в тех случаях, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения и лучевой терапии. Сандостатин показан также для лечения пациентов с акромегалией, отказавшихся от операции или с противопоказаниями к ней, а также для краткосрочного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не проявится ее эффект.
Уменьшение выраженности симптомов эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы:

• карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома;
• ВИПомы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией ВИП);
• глюкагономы;
• гастриномы/синдром Золлингера — Эллисона — обычно в комбинации с антагонистами Н₂-рецепторов или ингибиторами протонного насоса;
• инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационный период, а также для поддерживающей терапии);
• соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией РФ гормона роста).

Сандостатин не является противоопухолевым препаратом, и его применение не может привести к излечению данной категории пациентов.
Профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе
Остановка кровотечения и профилактика рецидивов кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например с эндоскопической склерозирующей терапией).

при акромегалии первоначально препарат вводят по 0,05–0,1 мг п/к 3 раза в сутки. В дальнейшем дозу устанавливают на основании ежемесячных определений концентрации гормона роста и ИФР-1 в крови, анализа клинических симптомов и переносимости препарата (целевые концентрации гормонов в крови составляют: гормон роста <2,5 нг/мл, ИФР-1 — в пределах нормы). Для большинства больных оптимальная суточная доза составляет 0,2–0,3 мг. Не следует превышать максимальную суточную дозу, составляющую 1,5 мг. У пациентов, которые получают стабильную дозу Сандостатина, определение концентрации гормона роста следует проводить каждые 12 мес. У пациентов с адекватным контролем клинических и биохимических параметров может потребоваться 6-месячный мониторинг.
Если после 3 мес лечения Сандостатином не отмечают достаточного снижения уровня гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.
При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы препарат вводят п/к в начальной дозе 0,05 мг 1–2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого клинического эффекта, дозу препарата можно постепенно повысить до 0,2 мг 3 раза в сутки. В исключительных случаях может потребоваться применение препарата в более высоких дозах. Поддерживающие дозы препарата следует устанавливать индивидуально. Рекомендуется п/к способ введения, однако в случаях, когда требуется быстрый клинический эффект, таких как карциноидный криз, начальную рекомендованную дозу Сандостатина можно вводить с использованием болюсного введения после разведения дозы с мониторингом сердечного ритма.
Если на протяжении 1 нед лечения Сандостатином карциноидных опухолей улучшения не наступает, дальнейшая терапия не рекомендуется.
Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе препарат вводить п/к по 0,1 мг 3 раза в сутки в течение 7 последующих дней, начиная со дня операции (минимум за 1 ч до лапаротомии).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода вводить препарат в дозе 25 мкг/ч путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Сандостатин можно разводить 0,9% р-ром натрия хлорида.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (AUC) октреотида, который вводили путем п/к инъекции. Таким образом, коррекция дозы Сандостатина не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с циррозом печени T_½ может увеличиться, что требует коррекции поддерживающей дозы.
Применение у лиц пожилого возраста. Отсутствуют доказательства снижения переносимости или необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, получавших лечение Сандостатином.

повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

к наиболее частым побочным реакциям при лечении октреотидом относятся нарушения со стороны ЖКТ, нервной системы, печени и желчного пузыря, метаболизма и трофики.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщали во время проведения клинических испытаний октреотида, были диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм, головная боль, холелитиаз, гипергликемия и запор. Другие побочные реакции, о которых часто сообщали, — головокружение, локальная боль, желчные конкременты, дисфункция щитовидой железы (например сниженный уровень тиреостимулирующего гормона, сниженный уровень общего T4 и свободного T4), жидкий стул, нарушение толерантности к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.
В единичных случаях побочные реакции со стороны ЖКТ могут напоминать острую кишечную непроходимость — прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в области эпигастрия, болезненность живота и мышечное напряжение.
Ощущение острой боли, покалывание или жжение в месте п/к инъекции с покраснением и отеком редко длится >15 мин. Для уменьшения ощущения местного дискомфорта р-р для введения должен быть комнатной температуры.
Хотя выведение жира с калом может повышаться, нет указаний, что продолжительное лечение Сандостатином может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).
Побочные эффекты со стороны ЖКТ можно уменьшить, увеличивая интервал между приемами пищи и введением Сандостатина. Вводить препарат рекомендуется между приемами пищи или перед сном.
В редких случаях сообщали о развитии острого панкреатита. Это явление обычно отмечается в первые часы или дни лечения Сандостатином и исчезает после отмены препарата. Кроме того, у больных, длительное время получающих Сандостатин в виде п/к инъекций, возможно развитие панкреатита, обусловленного желчнокаменной болезнью.
Отмечены отдельные случаи желчной колики после резкой отмены препарата у пациентов с акромегалией, у которых образовались конкременты в желчном пузыре.
У пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом выявляли такие изменения на ЭКГ, как удлинение интервала Q–T, сдвиг оси, ранняя реполяризация, низкий вольтаж зубцов, R/S-переход, раннее увеличение зубца R, неспецифические изменения волны ST–T. Взаимосвязь между этими явлениями и приемом октреотида ацетата не установлена, поскольку у большинства таких пациентов в анамнезе отмечали заболевания сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные реакции, приведенные ниже в табл. 1, получены при проведении клинических испытаний октреотида.
Побочные реакции на препарат распределены по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В каждой частотной группе побочные реакции расположенные в порядке снижения серьезности.
Таблица 1 Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось в клинических исследованиях

Постмаркетинговые исследования. О побочных реакциях, указанных в табл. 2, сообщали добровольно в спонтанных сообщениях, при этом не всегда возможно достоверно установить частоту или причинно-следственную связь с приемом препарата.
Таблица 2 Побочные реакции на препарат, описанные в спонтанных сообщениях

п/к введение. Пациенты, которые сами вводят препарат с помощью п/к инъекции, должны получить точные инструкции от врача или медсестры.
С целью уменьшения дискомфорта в месте введения рекомендуется перед инъекцией довести р-р до комнатной температуры. Следует избегать введения повторных инъекций в одно и то же место через короткий промежуток времени.
Ампулы необходимо открывать только перед введением, остатки препарата — утилизировать.
В/в инфузии. Разведенный р-р остается физически и химически стабильным на протяжении не менее 24 ч при температуре не выше 25 °С.
Общие положения. Поскольку иногда опухоль гипофиза, секретирующая гормон роста, может увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например сужение поля зрения), существенным является тщательный мониторинг состояния пациента. В случае появления признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Терапевтическая польза снижения уровня гормона роста и нормализация концентрации ИФР-1 у женщин с акромегалией может потенциально восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
У пациентов, получающих продолжительную терапию октреотидом, необходимо контролировать функцию щитовидной железы (ТТГ и гормоны щитовидной железы). Во время терапии октреотидом следует контролировать функцию печени.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой. Нечасто были сообщения о случаях брадикардии. Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости или электролитный баланс.
Опухоли гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы. Во время лечения опухолей гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы изредка возможна внезапная потеря симптоматического контроля со стороны Сандостатина, которая сопровождается быстрым возвращением тяжелых симптомов.
Метаболизм глюкозы. Учитывая угнетающее действие на гормон роста, глюкагон и инсулин, Сандостатин может нарушить регуляцию уровня глюкозы. Может нарушаться переносимость глюкозы после приема пищи, в некоторых случаях вследствие хронического введения препарата может возникнуть персистирующая гипергликемия. Также могут отмечать гипогликемию.
У пациентов с инсулиномами октреотид, вследствие его сильной по сравнению с инсулином относительной способности подавлять секрецию гормона роста и глюкагона, а также вследствие короткой продолжительности его ингибирующего действия на инсулин могут повыситься интенсивность и увеличиться продолжительность гипогликемии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время начала терапии Сандостатином и при каждом изменении дозы. Очевидные колебания концентрации глюкозы в крови могут быть снижены благодаря частому введению доз.
Зависимость пациентов с сахарным диабетом I типа от инсулина или пероральных гипогликемических средств может быть снижена путем введения Сандостатина. У пациентов без сахарного диабета и с сахарным диабетом II типа с частично интактным резервом инсулина введение Сандостатина может привести к повышению гликемии после еды. Рекомендуются тщательный контроль толерантности к глюкозе и антидиабетическое лечение.
Явления, связанные с желчным пузырем. Сандостатин проявляет угнетающее влияние на моторику желчного пузыря, секрецию желчных кислот и выделение желчи, отмечена установленная связь с развитием камней в желчном пузыре. У 15–30% пациентов, получающих Сандостатин, выявлено образование камней в желчном пузыре. В связи с этим рекомендуется проведение УЗИ желчного пузыря до начала терапии Сандостатином и каждые 3 мес в период лечения. Появление желчных камней у пациентов, получавших лечение Сандостатином, в большинстве случаев не сопровождалось появлением симптомов; при наличии клинических проявлений желчнокаменную болезнь необходимо лечить обычными методами с должным вниманием к резкой отмене препарата. Пациентам с циррозом печени может быть необходима коррекция дозы.
В 52-недельном исследовании токсичности на крысах, преимущественно самцах, саркомы отмечали в месте п/к инъекции только при высокой дозе (примерно в 40 раз выше максимальной дозы человека). В 52-недельном исследовании токсичности на собаках гиперпластических или неопластических поражений в месте п/к инъекции не выявлено. Отсутствуют сообщения о возникновении опухолей в месте инъекции у пациентов, получавших лечение Сандостатином в период до 15 лет. Вся имеющаяся в настоящее время информация свидетельствует, что результаты исследования на крысах являются видоспецифичными и не имеют значения для применения препарата у человека.
Трофика. Октреотид может у некоторых больных нарушать всасывание жиров пищи. У некоторых пациентов, получающих лечение октреотидом, отмечали снижение уровня витамина B₁₂ и аномальные результаты теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B₁₂ в анамнезе необходимо контролировать уровень этого витамина во время терапии Сандостатином.
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Сандостатин можно назначать беременным только по жизненным показаниям. Адекватных хорошо контролируемых исследований при участии беременных не проводили. Есть данные постмаркетингового наблюдения лечения небольшого количества женщин в период беременности с акромегалией, однако в половине случаев результаты беременности были неизвестны. Большинство женщин получали октреотид в I триместр беременности в дозе 100–300 мкг/сут в виде Сандостатина п/к или 20–30 мг/мес в виде препарата Сандостатин ЛАР. В примерно ²/₃ случаев с известными результатами женщины продолжали применение октреотида в период беременности.
Отсутствуют сообщения о случаях врожденных аномалий или мальформаций, по данным случаев с известными результатами беременности.
В исследованиях на животных отмечали переходную задержку роста потомства, что следует из конкретных эндокринных профилей исследуемых видов, но никаких проявлений фетотоксических, тератогенных или других репродуктивных эффектов не отмечено.
Лактация. Запрещается кормить грудью в период лечения Сандостатином. Неизвестно, проникает ли октреотид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных выявлена экскреция октреотида в грудное молоко.
Дети. Применение препарата Сандостатин у детей противопоказано из-за отсутствия клинического опыта.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работы с другими механизмами. Препарат может вызвать головокружение, поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

установлено, что октреотид снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина.
При одновременном введении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.
Есть ограниченные данные, что аналоги соматостатина могут снижать метаболический клиренс веществ, метаболизирующихся ферментами цитохрома P450, что может быть обусловлено супрессией гормона роста. Поскольку невозможно исключить подобные эффекты окреотида, препараты, метаболизирующиеся в основном при участии CYP 3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон доз (например карбамазепин, дигоксин, варфарин, хинидин, терфенадин), следует назначать с осторожностью.
Несовместимость. Нет данных.

известно ограниченное количество случайных передозировок Сандостатина у взрослых и детей. У взрослых дозы находились в диапазоне 2400–6000 мкг/сут при введении путем непрерывной инфузии (100–250 мкг/ч) или п/к (1500 мкг 3 раза в сутки). Сообщали о таких побочных явлениях: аритмия, артериальная гипотензия, остановка сердца, гипоксия мозга, панкреатит, стеатоз печени, диарея, слабость, сонливость, уменьшение массы тела, гепатомегалия и молочный ацидоз.
У детей дозы составляли 50–3000 мкг/сут и вводились путем непрерывной инфузии (2,1–500 мкг/ч) или п/к (50–100 мкг). Единственным побочным явлением была легкая гипергликемия.
У больных раком, получавших Сандостатин в дозах 3000–30 000 мкг/сут в виде отдельных доз п/к, непредвиденных побочных явлений не отмечали.
Лечение симптоматическое.

в защищенном от света месте, в холодильнике при температуре 2–8 °С. В процессе использования ампулы можно хранить при комнатной температуре до 2 нед. Разведенный р-р остается физически и химически стабильным на протяжении как минимум 24 ч при температуре не выше 25 °С.