Левомицетин (Laevomycetin)

Хлорамфеникол - 500 мг

противомикробный препарат широкого спектра действия. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, возбудителей гнойных инфекций, брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, гемофильных бактерий, бруцелл, риккетсий, хламидий, спирохет. Слабо активен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий и простейших. В обычных дозах действует бактериостатически.
Механизм действия Левомицетина обусловлен нарушением синтеза белка в клетках микроорганизмов. Лекарственная устойчивость к препарату развивается относительно медленно, и, как правило, перекрестная устойчивость к другим химиотерапевтическим средствам не возникает.
Левомицетин быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 ч, а терапевтическая концентрация сохраняется в течение 4–5 ч после однократного приема. Левомицетин хорошо проникает в органы, ткани и биологические жидкости организма, через ГЭБ и гематоплацентарный барьер; поступает в грудное молоко. Терапевтические концентрации препарата при назначении его внутрь создаются в стекловидном теле, роговице, радужке, водянистой влаге глаза (в хрусталик Левомицетин не проникает). Выводится препарат главным образом с мочой в основном в виде неактивных метаболитов, частично — с желчью и калом. В кишечнике под действием кишечных бактерий Левомицетин гидролизуется с образованием неактивных метаболитов.

брюшной тиф, паратифы, генерализованные формы сальмонеллезов, бруцеллез, туляремия, менингит, риккетсиозы, хламидиозы.
При инфекционных процессах другой этиологии, вызванных возбудителями, чувствительными к действию Левомицетина, препарат применяют в случае неэффективности или непереносимости других химиотерапевтических средств.

внутрь за 30 мин до еды (в случае тошноты и рвоты — через 1 ч после еды). Разовая доза для взрослых — 0,25–0,5 г, суточная — 2 г. Суточную дозу распределяют на 3–4 приема. В особо тяжелых случаях возможно назначение Левомицетина в дозе до 4 г/сут (в 3–4 приема) при строгом контроле состава периферической крови и функции почек.
Разовая доза препарата для детей в возрасте до 3 лет составляет 10–15 мг на 1 кг массы тела, от 3 до 8 лет — 0,15–0,2 г, старше 8 лет — 0,2–0,3 г. Кратность приема — 3–4 раза в сутки.
Длительность курса лечения Левомицитином — 7–10 дней. По показаниям при условии хорошей переносимости и отсутствии изменений в кроветворной системе возможно продление курса лечения по 2 мес.

угнетение кроветворения, повышенная чувствительность к препарату, заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые поражения), период беременности. Препарат не назначают новорожденным. Левомицетин не следует применять при острых респираторных заболеваниях, ангине и с профилактической целью.

возможны гранулоцитопения, ретикулоцитопения, уменьшение количества эритроцитов и уровня гемоглобина (эти явления, как правило, обратимы и проходят после отмены препарата), апластическая анемия (в отдельных случаях); психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения; диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея); аллергические реакции в виде кожной сыпи, дерматита, которые, как правило, исчезают после отмены препарата; подавление микрофлоры кишечника, дисбактериоз, вторичные грибковые инфекции; у детей в возрасте до 1 года в отдельных случаях возможно развитие кардиоваскулярного коллапса.

лечение Левомицетином следует проводить под контролем анализов крови и функционального состояния печени и почек.
Недопустимо необоснованное назначение Левомицетина и применение его при легких формах инфекционных процессов, особенно в педиатрической практике.

Левомицетин нельзя назначать совместно с препаратами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, производные пиразолона, цитостатики). Из-за возможного изменения метаболизма ряда лекарственных препаратов Левомицетин не рекомендуется применять совместно с фенитоином, толбутамидом, барбитуратами, антикоагулянтами непрямого действия.

в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре.

Левомицетин содержит в качестве действующего вещества бактериостатический антибиотик хлорамфеникол. Согласно АТС-классификации Левомицетин относится к антибактериальным лекарственным средствам, к группе амфениколов. Он обладает широким спектром действия и в высоких концентрациях может проявлять бактериостатический эффект. Молекула хлорамфеникола ― гидрофобна. Механизм действия препарата объясняется его способностью проникать через мембрану бактериальной клетки и образовывать в последней обратимую связь с 50S-субъединицей рибосом. Это приводит к нарушению биосинтеза белка в бактериальной клетке, нарушению процессов деления и, в дальнейшем, ее гибели.

Левомицетин: вторая жизнь?

Хлорамфеникол был впервые синтезирован в 1947 г. из культуры Streptomyces venezuelae (Marcus R. et al., 1951). Он был введен в медицинскую практику в 1948 г., однако уже в 1954 г. Американская медицинская ассоциация рекомендовала ограничить показания к его применению, заменив их только на лечение брюшного тифа, устойчивого к другим видам терапии. Данное решение было связано с сообщениями о случаях апластической анемии, вызванной приемом препарата. И хотя несколькими годами позже было установлено, что случаи апластической анемии вследствие приема хлорамфеникола достаточно редки, он на много лет утратил свою актуальность (Wallerstein R.O., 1962).
В настоящее время в связи с ростом устойчивости к противомикробным препаратам возобновился интерес к старым лекарственным средствам, которые были забыты из-за их токсических побочных эффектов. Одним из таких препаратов является хлорамфеникол.
Израильскими учеными была проведена оценка эффективности применения и проявления частоты побочных реакций хлорамфеникола в израильских больницах. Это исследование носило национальный характер, в нем приняли участие все больницы Израиля.
В результате было зафиксировано, что хлорамфеникол назначается в 83,3% больниц в основном для лечения аспирационной пневмонии. 88,9% принявших участие в анкетировании врачей считают, что для лечения пациентов в эпоху повышения резистентности к антибиотикам есть место для применения хлорамфеникола. Чувствительность бактерий к хлорамфениколу рутинно оценивалась в 44,4% больниц, при этом высокие показатели чувствительности были выявлены как среди грамположительных, так и среди грамотрицательных бактерий. Согласно полученным данным в условиях повышения устойчивости к антибиотикам многие израильские инфекционисты считают, что хлорамфеникол играет важную роль в лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта и других инфекций у госпитализированных пациентов (Nitzan O. еt al., 2015).
За последние несколько десятилетий частота возникновения устойчивой к метициллину инфекции Staphylococcus aureus (MRSA) резко возросла. Инфекции MRSA приводят к возникновению осложнений заболевания и увеличению количества летальных исходов.
Хлорамфеникол является широко известным бактериостатическим антибиотиком широкого спектра действия, но из-за своей гидрофобности, плохого проникновения в кожу, быстрой деградации и токсичности он редко применяется в последние годы. В то же время было продемонстрировано, что старые антибиотики, такие как хлорамфеникол, оставались активными против большого числа распространенных в настоящее время устойчивых бактериальных изолятов, в том числе MRSA в связи с ограниченным применением в прошлом (Kalita S. еt al., 2015).
Также было проведено исследование с целью оценки чувствительность изолятов Enterobacteriaceae и Streptococcus pneumoniae к хлорамфениколу и сравнения ее с чувствительностью к амоксициллин-клавуланату. В результате было установлено, что из 413 изолятов Enterobacteriaceae 182 (44,1%) были устойчивы к амоксициллин-клавуланату, но только 76 (18,4%) были устойчивы к хлорамфениколу. Из 189 изолятов S. pneumoniae 4 (2,1%) были высоко устойчивы к пенициллину, а 73 (38,8%) — частично устойчивы, в то время как только 2 (1,1%) обладали устойчивостью к хлорамфениколу. Таким образом пришли к выводам, что сегодня в период повышения резистентности ко многим широко применяемым современным антибиотикам хлорамфеникол может играть важную роль в лечении инфекций брюшной полости и инфекционных заболеваний дыхательных путей (Nitzan O. еt al., 2010).
Резистентность патогенных бактерий к хлорамфениколу развивается относительно медленно. В то же время высокие уровни резистентности к данному антибиотику могут наблюдаться в тех странах, где он широко назначался раньше, например во Вьетнаме. Были проведены исследования, в результате которых было установлено, что и в Африке к данному препарату наблюдается повышение уровня резистентности (Tondella M.-L.C. et al., 2001).

Особенности применения Левомицетина

Препарат рекомендуется применять для лечения тяжелых инфекций, нечувствительных к другим антибактериальным лекарственным средствам или в случае противопоказаний к применению других препаратов. Левомицетин быстро всасывается в ЖКТ и характеризуется высокой биодоступнстью при пероральном приеме — 80%. При этом он хорошо проникает во все ткани и жидкости организма и через ГЭБ. Препарат рекомендуется принимать 3–4 р/сут, поскольку его Т_½ ― 1,5–3,5 ч. Терапевтическая концентрация препарата поддерживается на протяжении 4–5 ч после приема.
Хлорамфеникол в высоких концентрациях способен оказывать бактерицидное действие в отношении Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. Его действие является бактериостатическим в отношении грамотрицательных палочек семейства Enterobacteriaceae и Staphylococcus aureus. Он доказал свою эффективность в лечении бактериального менингита, вызванного теми патогенными бактериями, в отношении которых он действует бактерицидно в терапевтических концентрациях. Поскольку лейкоцитарный фагоцитоз неэффективен в субарахноидальном пространстве, считается, что для эффективного лечения бактериального менингита важна именно бактерицидная активность антибиотика в цереброспинальной жидкости. То есть, выбирая оптимальный препарат, следует помнить, что хлорамфеникол не оказывает бактерицидного действия в отношении грамотрицательных энтеробактерий (Rahal J.J.Jr., Simberkoff M.S., 1979).
Вызывающими наибольшее опасение потенциальными побочными эффектами препарата являются апластическая анемия, угнетение костного мозга и развитие «серого синдрома».
При этом, по мнению некоторых ученых, негативное влияние хлорамфеникола на эритропоэз нельзя считать побочным действием, это один из фармакологических эффектов препарата. Более высокому риску угнетения эритропоэза подвержены пациенты с хроническими заболеваниями печени и анемией. Кроме того, высокому риску подвержены младенцы, в связи с чем препарат не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет, кроме случаев отсутствия альтернативной терапии.
Если апластическая анемия является редкой побочной реакцией, то обратимое угнетение эритропоэза при приеме данного препарата отмечается достаточно часто. При этом лабораторно определяется повышение уровня сывороточного железа и снижение уровня ретикулоцитов (Wallerstein R.O., 1962).
Повторные же курсы лечения хлорамфениколом несут дополнительный риск развития побочных эффектов (Willcox P.H., 1967).
Для предупреждения угнетающего влияния на эритропоэз рекомендуется не применять препарат более 7 дней, не превышать дозу 30 мг/кг массы тела и проводить динамический контроль клинического анализа крови.
Распространено также топическое применение хлорамфеникола в форме глазных капель. Он обладает рядом преимуществ перед другими препаратами, среди которых доступная цена, широкий спектр чувствительных микроорганизмов и низкий процент их резистентности, хорошая поглощаемость препарата тканями глаза, также лекарственное средство редко вызывает повреждение роговицы или конъюнктивы. Риск же развития нарушений эритропоэза при топическом применении данного антибактериального средства является минимальным. В то же время даже при местном применении рекомендуется проводить терапию короткими курсами (Mulla R.J. еt al., 1995). Согласно мнению некоторых ученых следует избегать назначения хлорамфеникола больным с заболеваниями системы крови в анамнезе (Mulla R.J. еt al., 1995).
Согласно опубликованным данным риск развития апластической анемии при пероральном применении хлорамфеникола составляет 1:30 000–1:50 000 (Mulla R.J. еt al., 1995). При этом риск развития фатальной апластической анемии составляет менее чем 1:120 000 случаев приема препарата, а по некоторым подсчетам 1:225 000. Для сравнения частота возникновения побочных реакций, приводящих к летальному исходу при применении пенициллина, составляет 1:93 000 (Willcox P.H., 1967). Риск же серьезной гематологической токсичности при лечении хлорамфениколом в форме глазных капель согласно исследованиям составляет 3:442 543. Таким образом, риск угнетения гемопоэза при их применении невысок и, учитывая эффективность и доступную цену данного препарата, его можно рекомендовать к применению в офтальмологии (Lancaster T. et al., 1998).
При сочетанном приеме ацетаминофена и хлорамфеникола, нарушается выведение последнего, предположительно из-за конкурентного метаболизма данных препаратов. При сочетанном их применении Т_½ хлорамфеникола составляет 18–24 ч вместо 2–3 ч (Buchanan N., Moodley G.P., 1979).
В литературе описан случай развития неврита зрительного нерва вследствие самолечения простатита высокими дозами хлорамфеникола (Fung A.T. еt al., 2011).

Заключение

В связи с повышением устойчивости к противомикробным препаратам возобновился интерес к давно известным лекарственным средствам. Левомицетин применяется при многих тяжелых инфекциях, среди которых брюшной тиф и паратифы, сальмонелез и дизентерия. Благодаря его способности проникать через ГЭБ он успешно применяется при лечении бактериального менингита. Препарат может применяться для лечения таких инфекционно-воспалительных заболеваний, как туляремия, иерсиниоз, риккетсиозы, хламидиозы, холециститы и холангиты и др. Необходимо помнить, что применение высоких доз и длительные курсы лечения хлорамфениколом несут в себе потенциальный риск развития апластической анемии (Gardner F.H., 1991). Учитывая потенциальную токсичность препарата и его вероятные побочные реакции со стороны системы крови, препарат следует назначать в случае неэффективности других антибактериальных лекарственных средств. Пациентов, принимающих этот препарат, следует информировать о возможном развитии угнетения эритропоэза. Это прежде всего бледность кожи и видимых слизистых оболочек, боль в горле, повышение температуры тела, носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровоизлияния на коже, возникновение непривычной утомляемости и общей слабости. В случае развития подобных симптомов пациенту следует срочно обратиться к врачу для проведения анализа крови и коррекции лечения. Также немедленно следует обратиться к врачу и отменить прием препарата, если развились симптомы поражения нервной системы, такие как нарушения зрения, слуха и вкуса, появление зрительных или слуховых галлюцинаций, нарушение сознания, ходьбы.