Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует назначать только под медицинским наблюдением и только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного контроля за состоянием пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и пациентов, которым прерывали курсы терапии препаратами Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.
Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард проявляют легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.
Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а относительно пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.
Препарат обычно неэффективен при малых приступах (petit mal, абсанс) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.
Перед началом терапии следует проводить анализы крови и проверять функцию печени.
Во время лечения следует проверять следующие параметры:
— показатели крови — еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно;
— функцию печени — каждые 3–4 мес, если полученные значения находятся в норме, и через более короткие интервалы в случае отклонения показателей.
Если появляются признаки нарушения гематопоэза, прогрессирующей или симптоматической лейкопении, аллергические кожные реакции или если функция печени значительно ухудшается, применение препарата Карбалекс ретард следует прекратить.
Регулярный мониторинг и осторожность при дозировании необходимы для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями функции печени и/или почек, поражением печени и пациентов с глаукомой.
Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии, однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при применении препарата Карбалекс ретард. Общий риск для людей, которые не получали терапии, составляет 4,7 лиц/1 млн в год для развития агранулоцитоза и 2 лица/1 млн в год — для развития апластической анемии.
Периодически или часто отмечается временное или устойчивое уменьшение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно уменьшается во время терапии, состояние пациента подлежит пристальному мониторингу, также следует осуществлять постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратами Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.
Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.
Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения карбамазепином. Во многих случаях гипонатриемия, вероятно, обусловлена синдромом несоответствующей антидиуретической гормональной секреции (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion — SIADH). Риск возникновения SIADH связан с дозой препарата. У пациентов пожилого возраста и больных, получающих диуретики, отмечают более высокий риск развития гипонатриемии.
Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, появление новых приступов или повышение частоты имевшихся, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость походки, что может привести к падению.
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН или синдром Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона (ССД), при применении препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард возникают очень редко. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Карбалекс ретард. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с HLA-В* 1502. Ретроспективные исследования у пациентов — китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих больных человеческого лейкоцитарного антигена (Human Leukocyte Antigens — HLA), аллеля HLA-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерно для некоторых стран Азии (например Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель HLA-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет >15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, около 10% — в Тайване, почти 4% — в Северном Китае, примерно 2–4% — в Южной Азии (включая Индию) и <1% — в Японии и Корее. Распространение аллеля HLA-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латино-американского населения.
У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения препаратом Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует проводить тестирование на наличие аллеля HLA-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-В*1502 дает положительный результат, то применения препарата Карбалекс ретард следует избегать, если только преимущества от такого лечения значительно не превышают риски. Аллель HLA-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов с аллелем HLA-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов среди национальностей, у которых низкий коэффициент аллеля HLA-В*1502. Также не рекомендуют проводить скрининг у лиц, которые уже получают Карбалекс ретард, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия в генах пациента аллеля HLA-В*1502.
Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга ни в коем случае не должны заменять соответствующего клинического наблюдения и лечения пациента. Многие пациенты азиатского происхождения с геном аллеля HLA-В*1502 проходят курс лечения препаратом Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард без развития ССД/ТЭН, а пациенты любой национальности, не имеющие аллеля HLA-В*1502, могут заболеть ССД/ТЭН. Роль в развитии и заболеваемости ССД/ТЭН других возможных факторов, таких как доза противоэпилептического препарата, комплаенс, сопутствующие препараты, влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений, еще не исследовали.
Связь с HLA-A* 3101. Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, синдром Лайелла, DRESS, AGEP, макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A* 3101, то от применения препарата следует воздержаться.
Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующее лечение.
Другие дерматологические реакции. Возможно развитие преходящих и не угрожающих здоровью, легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они исчезают через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и при снижении дозы. Вместе с тем, поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций сложно отличить от умеренных быстротекущих реакций, пациенту следует находиться под наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля HLA-A* 3101 связана с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным препаратам или незначительная сыпь (макулопапулезная сыпь).
Однако установлено, что наличие HLA-В* 1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых реакций.
Гиперчувствительность. Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушения и исчезновения внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).
Карбамазепин может вызвать эозинофилию и системные симптомы, известные также как мультиорганная гиперчувствительность. Некоторые из этих явлений были летальными или опасными для жизни. DRESS, как правило, хотя и не исключительно, сопровождаются лихорадкой, сыпью и/или лимфаденопатией, связанной с поражениями других систем органов, такими как гепатит, нефрит, гематологические аномалии, миокардит или миозит, который иногда напоминает острую вирусную инфекцию. Часто возникает эозинофилия. Это расстройство может проявляться по-разному, также другие системы органов, не указанные здесь, могут быть поражены. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать, даже если сыпь не является очевидной. Если отмечают такие признаки и симптомы, состояние пациента должно быть немедленно оценено. Применение препарата Карбалекс ретард следует прекратить, если невозможно определить альтернативную этиологию этих признаков и симптомов.
Наличие у пациента аллеля HLA-A* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительная сыпь (макулопапулезная сыпь).
Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин следует проинформировать о том, что примерно у 25–30% таких больных также могут быть реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.
При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной гиперчувствительности.
В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, препарат Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует немедленно отменить.
Приступы. Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные/нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует немедленно прекратить.
Повышение частоты приступов может иметь место при переходе от пероральных форм препарата на ректальную.
Функция печени. Необходимо проводить оценку исходного уровня функции печени и периодически во время терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у больных пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или во время активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.
Следует избегать применения карбамазепина у пациентов с печеночной порфирией в анамнезе (например острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, гемохроматоз).
Острые приступы были зарегистрированы у пациентов, принимавших карбамазепин.
Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности уровень гамма-глутамилтрансферазы. Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня ЩФ. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции вследствие применения карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратами Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард приостановить до получения результатов обследования.
Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины в крови в начале и периодически в течение курса терапии.
Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сочетанным применением лекарственных средств, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией АДГ), перед лечением следует определить уровень натрия в крови. Далее следует измерять его каждые 2 нед, затем — с интервалом в 1 мес в течение первых 3 мес лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать количество употребляемой воды.
Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо повышение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы у пациентов с гипотиреоидизмом.
Антихолинергические эффекты. Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард оказывает умеренную антихолинергическую активность. Поэтому пациентам с повышенным внутриглазным давлением следует находиться под наблюдением во время терапии.
Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.
Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько сообщений о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидива симптомов или прорывных кровотечений либо кровянистых выделений. Пациентки, которые принимают карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то что корреляция между дозой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью, недостоверная, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке соблюдения пациентом режима назначенной терапии, в период беременности, при лечении детей и подростков, подозрении на нарушение абсорбции, подозреваемой токсичности и применении более одного препарата.
Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препаратов Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард может спровоцировать приступы. При необходимости внезапной отмены препарата у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат должен происходить на фоне терапии соответствующим лекарственным средством (например диазепам в/в, ректально или фенитоин в/в).
Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно, в течение 6 мес. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.
Перевод больного с приема таблеток на прием таблеток ретард. Клинический опыт показывает, что у некоторых больных при применении таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата.
Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы препаратов Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует подбирать с осторожностью.
Применение в период беременности и кормления грудью. Любые медикаментозные назначения в период беременности, особенно в I триместр, могут быть опасными. Но при необходимости противоэпилептической терапии ее не стоит прекращать в период беременности — отказ от препарата несет большую угрозу для матери и плода.
Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Чтобы вывести карбамазепин из организма младенца, нужно постепенно прекращать грудное вскармливание.
При грудном вскармливании карбамазепин седативно влияет на ЦНС младенца, что может вызвать трудности с сосанием.
У детей, матери которых больны эпилепсией, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе к возникновению врожденных пороков развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако достоверные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о расщеплении позвоночника и других врожденных аномалиях, например челюстно-лицевых дефектах, кардиоваскулярных пороках развития, гипоспадии и аномалиях развития различных систем организма.
Необходимо учитывать следующее:

применение препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард у беременных, больных эпилепсией, требует особого внимания;
если женщина, получающая Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость в применении препарата Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения препарата и возможный риск (особенно в I триместр беременности);
женщинам репродуктивного возраста по возможности Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард следует назначать в качестве монотерапии, поскольку частота случаев врожденных пороков у детей женщин, получавших комбинированную терапию противоэпилептическими средствами, выше, чем у женщин, применявших противоэпилептическую монотерапию;
рекомендуется назначать препарат в минимальных эффективных дозах и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови;
пациенток необходимо проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков у ребенка и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга;
в период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострения заболевания могут угрожать здоровью как матери, так и ребенка.

Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать недостаточность фолиевой кислоты. Данный вид недостаточности может приводить к повышению частоты случаев развития врожденных пороков у детей тех женщин, которые получают противоэпилептическую терапию. Таким образом, рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и во время беременности.
Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертываемости крови у новорожденных рекомендуется назначать витамин К₁ матери в последние недели беременности и новорожденному.
Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, которые связывают с применением препарата Карбалекс ретард и других противосудорожных препаратов матерью. Отмечалось несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, связанных с применением препарата Карбалекс ретард матерью.
Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у новорожденного следует тщательно взвесить. Женщины, получающие Карбалекс 300 мг ретард и Карбалекс 600 мг ретард, могут кормить грудью при условии, что ребенок наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).
Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Поскольку этот препарат снижает скорость реакции, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами в период применения препарата Карбалекс ретард.

Диагнозы, при которых применяют Карбалекс 600 мг ретард