лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств.
Метотрексат следует принимать раз в неделю. В рецепте следует указать день приёма.
Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за состоянием пациента с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациента нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности. Однако прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга.
Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные нарушения. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.
Рекомендуемые исследования и меры предосторожности
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина в сыворотке крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.
Во время терапии (в течение первых 6 мес — по крайней мере 1 раз в месяц, в дальнейшем — по крайней мере 1 раз в 3 мес) проводить следующие исследования:
обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек;
анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно повлечь за собой угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При комбинированной терапии гематотоксическими препаратами (например лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
Исследование функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени.
Обычно показатели нормализуются в течение 2 нед, после чего лечение по решению врача может быть продолжено.
Функциональные печеночные пробы. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без каких-либо факторов риска и больных с факторами риска, в частности злоупотреблявших алкоголем до начала лечения; у которых отмечается устойчивое повышение уровня печеночных ферментов; имеющих заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; больных с сахарным диабетом, ожирением; ранее контактировавших с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами, проходившими длительное лечение метотрексатом или получившими его в суммарной дозе 1,5 г или более.
Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также следует избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих комбинированную терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).
Биопсия печени. Достаточных доказательств поддержки проведения биопсии печени с целью контроля гепатотоксичности у пациентов с ревматологическими заболеваниями нет. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Необходимо различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.
Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Если у пациентов наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, которые делают невозможной биопсию печени или у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника), таким пациентам прием метотрексата следует прекратить.
Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.
Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают злоупотребление алкоголем в анамнезе; устойчивое увеличение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатия, включающую хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе и, во вторую очередь (с возможной более низкой значимостью), — сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами. Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2–4 мес, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0–1,5 г.
В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.
Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза вводимых одновременно препаратов, таких как НПВП).
Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае комбинированной терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры по ощелачиванию мочи и увеличению диуреза.
Исследование дыхательной системы. Возможное развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. Типичные симптомы, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, включают одышку, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении у них устойчивого кашля или одышки. У пациентов с симптомами поражения легких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. При подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без восстановления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне приема любых доз.
Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis-carinii, могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis-carinii.
Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (например опоясывающим лишаем, туберкулезом, гепатитом В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами.
До начала лечения метотрексатом следует устранить плевральные выпоты и асциты.
Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных исходов вследствие перфорации кишечника.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.
Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных по эффективности и безопасности применения препарата у этой категории пациентов.
При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением, и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). При УФ-облучении с одновременным применением метотрексата могут обостряться проявления псориаза.
После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в том числе костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению гемопоэтической функции костного мозга. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.
При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может повышать риск некроза мягких тканей. В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области с левой стороны (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).
Метотрексат «Эбеве» содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и лиц пожилого возраста.
При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.
При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорации кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асциты и плевральный выпот, Т_½ метотрексата из плазмы крови более длинный.
С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.
Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышения активности трансаминаз.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро прогрессирующими опухолями. Для предотвращения или уменьшения выраженности этого состояния следует принять соответствующие поддерживающие и фармакологические меры.
Серьезные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в редких случаях отмечались даже после разового или длительного приема метотрексата.
Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м² площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.
Должную неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42–48 ч после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24; 48 и 72 ч и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.
А при лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата следует в течение двух первых недель — один раз в неделю, в течение следующего месяца — каждые 2 нед, затем — в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц.
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение метотрексата в период беременности противопоказано. Исследования выявили тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал гибель плода и/или врожденные пороки развития, особенно при применении в I триместр беременности), поэтому его не следует применять в период беременности. При применении препарата у ограниченной группы беременных (42) отмечено повышение частоты (1:14) пороков развития (краниальных, сердечно-сосудистых и дистальных). При отмене метотрексата до зачатия случаи отклонений от нормального течения беременности не зарегистрированы. До начала терапии препаратом следует определенно исключить возможность наличия беременности у женщин репродуктивного возраста с применением надлежащих мер (как тесты на беременность).
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 мес после окончания терапии препаратом Метотрексат «Эбеве». Если пациентка или партнерша лечащегося метотрексатом мужчины все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод. Учитывая возможное генотоксическое действие метотрексата всем женщинам, желающим забеременеть, рекомендуется обратиться за консультацией к специалистам по генетике при возможности перед лечением препаратом, а мужчинам — посоветоваться со специалистами относительно возможности консервации спермы до начала терапии.
Поскольку метотрексат проникает в материнское молоко и может оказывать токсическое действие на грудных детей, лечение препаратом противопоказано в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить до начала терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как утомляемость, спутанность сознания, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в редких случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Аналоги Метотрексат "Эбеве"