Метотрексат "Эбеве" (Methotrexat "Ebewe")

Метотрексат - 5 мг

фармакодинамика. Метотрексат — производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные новообразования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям.
Механизм действия метотрексата при заболевании ревматоидным артритом неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.
При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.
Фармакокинетика. При пероральном применении Метотрексат «Эбеве» быстро абсорбируется. После приема дозы 2×2,5 мг C_max метотрексата в сыворотке крови достигается через 0,83 ч и составляет в среднем 170 нг/мл.
Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут содержаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный Т_½ метотрексата варьирует в диапазоне 3–17 ч и в среднем составляет 6–7 ч. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) Т_½ метотрексата может быть до 4 раз больше.
Около 10% принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.
Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах).
Около 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Отмечается выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.
У пациентов с нарушением функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

противоревматическая терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП).
Лечение псориаза. Тяжелые и распространенные формы вульгарного псориаза, особенно бляшкового типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечения, PUVA-терапии и применения ретиноидов.
В качестве цитостатического препарата. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

лечение препаратом Метотрексат «Эбеве» должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Препарат принимать 1 раз в неделю.
Врач, выписывающий рецепт, может отметить на рецепте день приема препарата.
Таблетки проглатывать не разжевывая, за 1 ч до или через 1,5–2 ч после принятия пищи.
Дозы при ревматоидном артрите и псориазе
Псориаз. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг трижды в неделю с 12-часовыми интервалами или 7,5 мг 1 раз в неделю.
Ревматоидный артрит. Начальная доза для взрослых составляет 7,5 мг/нед однократно. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 нед с последующим улучшением состояния пациента в течение 12 нед или более. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6–8 нед лечения недельную дозу можно постепенно повышать на 2,5 мг.
Обычная оптимальная доза находится в диапазоне 7,5–15 мг и не должна превышать 20 мг/нед. При отсутствии терапевтического эффекта через 8 нед лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта поддерживающая доза препарата должна быть снижена до максимально возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом пока не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении исходного эффекта не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения лечения препаратом симптомы болезни могут проявиться снова через 3–6 нед.
В качестве цитостатического препарата. Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м², более высокие дозы необходимо вводить парентерально.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Метотрексат «Эбеве» необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе >50 мл/мин снижать дозу нет необходимости, при клиренсе 20–50 мл/мин дозу снижать на 50%, а при клиренсе <20 мл/мин метотрексат не назначать).
Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Метотрексат «Эбеве» назначать с большой осторожностью (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (в данный момент или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя использовать при уровне билирубина >85,5 мкмоль/л.
Лечение пациентов пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.
Дети. Препарат применять у детей, больных острым лимфоцитарным лейкозом (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

• гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина >85,5 мкмоль/л).
• Злоупотребление алкоголем.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин).
• Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в том числе гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Иммунодефицит.
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например туберкулез или ВИЧ).
• Язвы полости рта или ЖКТ.
• Период беременности или кормления грудью.
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

наиболее серьезными побочными эффектами при лечении метотрексатом являются угнетение кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. В большинстве случаев побочные реакции носят обратимый характер в случае их раннего выявления. При их возникновении необходимо снизить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводить с осторожностью, после тщательной оценки необходимости такого лечения и с усиленным контролем из-за возможного восстановления токсичности.
Со стороны сердечной системы. Выпот в полость перикарда, тампонада перикарда, перикардит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Угнетение функции костного мозга (проявляется преимущественно в виде лейкопении, хотя возможны тромбоцитопения, анемия или их комбинации); панцитопения, мегалобластная анемия.
В редких случаях сообщали о тяжелом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть повышение температуры тела, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.
Со стороны нервной системы. Сонливость, головная боль, утомляемость. При терапии низкими дозами метотрексата возможны незначительные транзиторные нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа.
В некоторых случаях отмечены нарушения зрения, боль, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические приступы, острый асептический менингит, сопровождающийся параличом, рвотой.
Со стороны органа зрения. Затуманивание зрения, раздражение глаз, конъюнктивит, ретинопатия, потеря зрения, периорбитальный отек, блефарит, эпифора и фотофобия, преходящая слепота.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном поражении легких при интерстициальном пневмоните: сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела). Сообщалось об остром отеке легких после перорального и интратекального применения метотрексата.
Сообщали о носовых кровотечениях, альвеолите, плевральном выпоте. В некоторых случаях отмечались легочный фиброз, пневмоцистная пневмония, одышка, БА, фарингит, апноэ; реакции как при БА, сопровождающиеся кашлем.
Имелись отдельные сообщения о синдроме, проявляющемся плевральной болью и утолщением плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах).
Со стороны пищеварительного тракта. Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и образование язв в полости рта и горла (особенно в течение первых 24–48 ч после применения метотрексата). Стоматит, диспепсия. Выявлена диарея (особенно в течение первых 24–48 ч после применения метотрексата). Язвы пищеварительного тракта и кровотечения. В отдельных случаях отмечались энтерит, мелена, гингивит. Действие метотрексата на слизистую оболочку кишечника может вызвать развитие синдрома мальабсорбции или токсического мегаколона.
Панкреатит, неинфекционный перитонит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, олигурии, анурии, нарушениях электролитного баланса, азотемии. В редких случаях отмечалась протеинурия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Экзантема, эритема, зуд. Наблюдались светочувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформная сыпь на коже, крапивница, выпадение волос, нарушение заживления ран, увеличение ревматических узлов, синдром Стивенса — Джонсона и эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Зафиксированы случаи увеличения выраженности пигментации кожи и ногтей, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоза, мультиформной эритемы, эритематозной кожной сыпи. Были единичные сообщения об острой паронихии, фурункулезе, телеангиэктазии, гидрадените.
Сообщали об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможны усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и мягких тканей. Артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы.
Инфекции и инвазии. Снижение резистентности к инфекциям, фарингит; лихорадка. Отмечались сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть летальными), инфекции, вызванные цитомегаловирусом. Возможны случаи нокардиоза, гистоплазмы, криптококкового микоза и рассеянного простого герпеса.
Травмы и отравления. Имелись отдельные сообщения о повторном возникновении симптомов при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы). Сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали после отмены метотрексата. Согласно последним данным не установлено, повышается ли частота развития лимфом при лечении метотрексатом.
Со стороны сосудистой системы. Васкулит, кровотечения разной локализации, гипотензия, тромбоэмболические явления (в том числе тромбоз артерий и сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия).
Эффекты общего характера и местные реакции. Лихорадка, общее недомогание, некроз.
Со стороны иммунной системы. Гипогаммаглобулинемия, аллергические реакции. В редких случаях отмечены иммуносупрессия, анафилактические реакции (анафилактический шок), аллергический васкулит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Значительное повышение уровней печеночных трансаминаз. Сообщалось о жировом перерождении печени, фиброзе и циррозе печени (часто возникает, несмотря на то, что показатели печеночных ферментов в пределах нормы по данным регулярного контроля); диабетообразный метаболизм; снижение уровня сывороточного альбумина. Острый гепатит и гепатотоксичность, иногда реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, острый гепатический некроз, тяжелая форма нефропатии, почечная недостаточность, воспаление и образование язв мочевого пузыря; нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия, гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия, гематурия, протеинурия.
Кроме того, отмечались герпетический гепатит и печеночная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Язвы и воспаление влагалища. Зафиксированы частные случаи потери либидо, импотенции, олигоспермии, расстройств менструального цикла, выделения из влагалища, бесплодия, гинекомастии.
Со стороны психической сферы. Депрессия, спутанность сознания, смены настроения, иногда бессонница, преходящее нарушение восприятия.
Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать плохое самочувствие, затруднение дыхания, переходящее в одышку в состоянии покоя, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематамезис, повышение уровня билирубина, АсАТ, АлАТ, ЩФ, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.
Частота и степень тяжести побочных эффектов зависит от доз и частоты приема метотрексата. Однако серьезные побочные эффекты могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, поэтому важно регулярно через короткие интервалы времени контролировать состояние пациента.
Отмечались такие побочные реакции, как эксфолиативный дерматит, сыпь, цитомегаловирусная инфекция, снижение уровня альбуминов в сыворотке крови, дыхательная недостаточность, лимфопролиферативные заболевания, нарушения сперматогенеза, аменорея, аборт, внутриутробная гибель плода.
Также сообщали о таких побочных реакциях, которые ассоциировались с применением метотрексата, как остеопороз, развитие сахарного диабета, другие метаболические нарушения и внезапный летальный исход.

лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств.
Метотрексат следует принимать раз в неделю. В рецепте следует указать день приёма.
Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за состоянием пациента с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациента нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности. Однако прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга.
Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные нарушения. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.
Рекомендуемые исследования и меры предосторожности
Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина в сыворотке крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.
Во время терапии (в течение первых 6 мес — по крайней мере 1 раз в месяц, в дальнейшем — по крайней мере 1 раз в 3 мес) проводить следующие исследования:
обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек;
анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно повлечь за собой угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При комбинированной терапии гематотоксическими препаратами (например лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.
Исследование функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени.
Обычно показатели нормализуются в течение 2 нед, после чего лечение по решению врача может быть продолжено.
Функциональные печеночные пробы. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без каких-либо факторов риска и больных с факторами риска, в частности злоупотреблявших алкоголем до начала лечения; у которых отмечается устойчивое повышение уровня печеночных ферментов; имеющих заболевания печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; больных с сахарным диабетом, ожирением; ранее контактировавших с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами, проходившими длительное лечение метотрексатом или получившими его в суммарной дозе 1,5 г или более.
Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.
Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также следует избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих комбинированную терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).
Биопсия печени. Достаточных доказательств поддержки проведения биопсии печени с целью контроля гепатотоксичности у пациентов с ревматологическими заболеваниями нет. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Необходимо различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.
Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Если у пациентов наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, которые делают невозможной биопсию печени или у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника), таким пациентам прием метотрексата следует прекратить.
Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.
Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают злоупотребление алкоголем в анамнезе; устойчивое увеличение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатия, включающую хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе и, во вторую очередь (с возможной более низкой значимостью), — сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами. Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2–4 мес, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0–1,5 г.
В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.
Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза вводимых одновременно препаратов, таких как НПВП).
Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае комбинированной терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры по ощелачиванию мочи и увеличению диуреза.
Исследование дыхательной системы. Возможное развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. Типичные симптомы, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, включают одышку, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении у них устойчивого кашля или одышки. У пациентов с симптомами поражения легких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. При подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без восстановления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне приема любых доз.
Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis-carinii, могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis-carinii.
Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (например опоясывающим лишаем, туберкулезом, гепатитом В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами.
До начала лечения метотрексатом следует устранить плевральные выпоты и асциты.
Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных исходов вследствие перфорации кишечника.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.
Применение у детей в возрасте до 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных по эффективности и безопасности применения препарата у этой категории пациентов.
При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением, и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). При УФ-облучении с одновременным применением метотрексата могут обостряться проявления псориаза.
После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в том числе костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению гемопоэтической функции костного мозга. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.
При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может повышать риск некроза мягких тканей. В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области с левой стороны (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).
Метотрексат «Эбеве» содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и лиц пожилого возраста.
При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.
При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорации кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асциты и плевральный выпот, Т_½ метотрексата из плазмы крови более длинный.
С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.
Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышения активности трансаминаз.
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро прогрессирующими опухолями. Для предотвращения или уменьшения выраженности этого состояния следует принять соответствующие поддерживающие и фармакологические меры.
Серьезные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в редких случаях отмечались даже после разового или длительного приема метотрексата.
Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м² площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.
Должную неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42–48 ч после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24; 48 и 72 ч и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.
А при лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата следует в течение двух первых недель — один раз в неделю, в течение следующего месяца — каждые 2 нед, затем — в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере, один раз в месяц.
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение метотрексата в период беременности противопоказано. Исследования выявили тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал гибель плода и/или врожденные пороки развития, особенно при применении в I триместр беременности), поэтому его не следует применять в период беременности. При применении препарата у ограниченной группы беременных (42) отмечено повышение частоты (1:14) пороков развития (краниальных, сердечно-сосудистых и дистальных). При отмене метотрексата до зачатия случаи отклонений от нормального течения беременности не зарегистрированы. До начала терапии препаратом следует определенно исключить возможность наличия беременности у женщин репродуктивного возраста с применением надлежащих мер (как тесты на беременность).
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 мес после окончания терапии препаратом Метотрексат «Эбеве». Если пациентка или партнерша лечащегося метотрексатом мужчины все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод. Учитывая возможное генотоксическое действие метотрексата всем женщинам, желающим забеременеть, рекомендуется обратиться за консультацией к специалистам по генетике при возможности перед лечением препаратом, а мужчинам — посоветоваться со специалистами относительно возможности консервации спермы до начала терапии.
Поскольку метотрексат проникает в материнское молоко и может оказывать токсическое действие на грудных детей, лечение препаратом противопоказано в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить до начала терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как утомляемость, спутанность сознания, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в редких случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты. Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или одновременном применении других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя при лечении метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксические препараты (например лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, повышает риск гепатотоксичности.
При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов возрастает.
Пероральные антибиотики. Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбирующиеся антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.
Антибиотики. Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата.
Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и НПВП. Пробенецид, слабые органические кислоты (например петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего могут повышаться его концентрация в сыворотке крови и гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к приему НПВП и метотрексата в течение 24 ч после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и привести к повышению токсичности препарата.
Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, приводят к снижению канальцевой секреции метотрексата и, соответственно, усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли в качестве препаратов комбинированной терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено повышения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.
Осторожность необходима при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении НПВП сообщали о серьезных побочных явлениях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность и даже отдельные летальные случаи.
Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг. При комбинированной терапии препаратами, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.
Препараты, вызывающие дефицит фолатов. При комбинированной терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, одновременный прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексата.
Другие противоревматические препараты. При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.
Сульфасалазин. Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако при нескольких клинических исследованиях такие эффекты наблюдались только в единичных случаях.
Ингибиторы протонной помпы. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.
Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5-флуороурацилом (увеличивается Т_½ 5-флуороурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию повышается. Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата может повысить биодоступность меркаптопурина, вероятно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина.
Сочетанное применение метотрексата и теофиллина может снизить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови.
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота замещают метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином.
Средства для анестезии на основе оксида азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего являются непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.
Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно повышение риска развития некроза мягких тканей и костей.
При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.
Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.
Учитывая возможное влияние на иммунную систему, метотрексат может изменять реакцию на вакцинацию и результаты исследований (иммунологические процедуры для определения иммунной реакции). Во время терапии метотрексатом не следует проводить одновременно вакцинацию живыми вакцинами.
Напитки, содержащие кофеин и теофиллин. Следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеинсодержащие напитки, черный чай), во время лечения метотрексатом, поскольку это может снизить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метилксантина аденозиновых рецепторов.
Цитарабин. Случаи тяжелых невротических расстройств от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.
При одновременном применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего.
В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сочетанном применении метотрексата.
Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина.
Таким образом, одновременное применение может потребовать коррекции дозы.
Пириметамин или ко-тримоксазол, применяемый в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного угнетения редуктазы дигидрофолиевой кислоты вследствие воздействия этих веществ и метотрексата (о взаимодействии между сульфонамидами и метотрексатом см. выше).
Пациенты, одновременно принимающие ретиноиды, например этретинат, и метотрексат, должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности.
Ципрофлоксацин. Снижает канальцевую секрецию; следует соблюдать осторожность при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Симптомы включают лейкоцитопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в ЖКТ. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.
Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщали о случаях передозировки, иногда имевших летальные последствия, при ошибочном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве случаев касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.
Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата.
В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить в/в или в/м в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 ч после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 7–10 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6–12 мг, в/в или в/м терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3–6 ч. При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.